本发明涉及一种催化制备4-芳基-5-甲氧羰基-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮的方法，更具体地说，涉及一种利用深共融溶剂通过Bininelli反应催化制备4-芳基-5-甲氧羰基-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮类化合物的方法。
背景技术：
3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮(DHPM)类化合物是重要的医药中间体，可以作为钙通道剂、抗过敏剂、降压剂、拮抗剂等，还具有抗病毒、抗肿瘤、抗菌和消炎等生物活性[1]。
1893年，意大利化学家首次报道在浓盐酸催化下，利用芳香醛、乙酰乙酸乙酯和尿素三组分“一锅煮法”合成DHPM，这一合成法被称为Biginelli反应[2]。该方法虽然简单方便，但存在反应时间长、产率低等缺点。目前催化剂的选择是制约Biginelli反应的关键问题，传统的催化剂一般为质子酸或路易斯酸，例如HBF4、H3PW12O40、NH2SO3H、InBr3、ZrCl4、Cu(OTf)2、Fe(OTs)3·6H2O、Ce(NO3)3·6H2O等[3]。然而这类催化剂具有一些不可避免的缺点，如反应需要使用易挥发有机溶剂、后处理复杂、无法回收，对环境造成严重污染等。
近年来，人们开始利用高效清洁的多相催化剂如PS-PEG-SO3H[4]，胺功能化的纳米二氧化钛[5]，金属配合物[6]等。但上述催化剂面临反应时间长、催化剂制备工艺复杂、催化剂易失活等问题，很难实现工业化生产。磺酸类化合物也可作为催化剂催化Biginelli反应，如对甲基苯磺酸[7]，磺酸功能化的磁铁矿纳米粒子[8]等，但磺酸催化的反应需在有机溶剂中进行，磺酸不可回收，而复载磺酸的制备过程又较复杂，极大限制了磺酸催化Biginelli反应的应用。
随着社会的发展，人们更渴望追求绿色环保的生活品质，绿色化学受到了越来越多的重视，寻找一种绿色催化剂是至关重要的，一直倍受到世界科学家的广泛重视。
技术实现要素：
本发明的目的是发展一种新型环境友好的反应体系用于制备4-芳基-5-甲氧羰基-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮，该反应体系无需使用溶剂，以DES(ChCl/2PTSA)为催化剂，避免了使用易挥发性有机溶剂，对环境有害的传统催化剂，发明了一种安全、价廉、绿色的制备方法。该体系适用范围广、操作简单、廉价安全、产率较高、对环境友好。
本发明以芳香醛、乙酰乙酸甲酯和尿素为底物，DES(ChCl/2PTSA)为催化剂，在无溶剂条件下，于60-75℃搅拌反应30-45min，通过Biginelli反应来合成4-芳基-5-甲氧羰基-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮。反应通式如下：
其中，DES为对甲基苯磺酸(PTSA)与氯化胆碱(ChCl)制备的深共融溶剂，且该催化剂可重复使用，绿色环保，在回收四次后催化效果基本保持不变。DES的制备方法为：将摩尔比1：2的氯化胆碱和对甲基苯磺酸加入到圆底烧瓶中混合，将混合物在80℃条件下搅拌4h，得透明液体，即为DES催化剂。
所述的芳香醛优选为苯甲醛、4-甲氧基苯甲醛、4-溴苯甲醛或4-硝基苯甲醛。
更为具体地，3,4-二氢嘧啶-2(1H)-硫酮的合成方法为：
将0.3当量的DES加入到反应容器中，然后加入1当量的芳香醛，1当量的乙酰乙酸甲酯和1.5当量的尿素，在70℃下，搅拌反应40min后停止反应。
该合成方法，反应后处理简单方便，反应后处理时，直接加水产物析出，抽滤得粗产品，重结晶后可获得目标产物。
DES是由一定化学计量比的氢键接受体(如季铵盐，季磷盐等)和氢键给体(如酰胺，羧酸和多元醇等化合物)组合而成的低共熔混合物。DES具有价格低、制备简单、不易挥发、不易燃、易储存、可回收循环使用等诸多优点。
本发明与传统制备4-芳基-5-甲氧羰基-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮工艺相比，有如下优点：以价廉易得的DES做催化剂，反应过程中不需要加入其它溶剂，可以有效减少其他有机溶剂和腐蚀性催化剂的使用，反应条件温和，可重复利用，工艺简单，催化活性高，产率高；反应后处理简单方便，绿色环保，是一种价廉、安全、环保的合成方法。
具体实施方式
下面通过具体实施例详述本发明，但不限制本发明的保护范围。如无特殊说明，本发明所采用的实验方法均为常规方法，所用实验器材、材料、试剂等均可从商业途径获得。
下述实施例中，催化剂DES优选下述方法制备：
将50mmol(6.98g)氯化胆碱(ChCl)和100mmol(19.02g)对甲基苯磺酸(PTSA)加入到250ml的圆底烧瓶中，将混合物在80℃条件下搅拌4h，得一种透明液体，即DES催化剂。
实施例1
反应方程式：
实验方法：将0.6mmol的催化剂DES，2mmol的苯甲醛，2mmol的乙酰乙酸甲酯和3mmol的尿素加入到25mL的圆底烧瓶中，在70℃下，搅拌反应40min后停止反应。反应结束后，冷却至室温，加入冰水混合物使产物充分析出，抽滤，经蒸馏水洗涤3次即可得到粗产品。用乙醇-水溶液重结晶即可得到4-苯基-5-甲氧羰基-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮，产率90％。
实施例2
反应方程式：
实验方法：将0.6mmol的催化剂DES，2mmol的4-甲氧基苯甲醛，2mmol的乙酰乙酸甲酯和3mmol的尿素加入到25mL的圆底烧瓶中，在70℃下，搅拌反应40min后停止反应。反应结束后，冷却至室温，加入冰水混合物使产物充分析出，抽滤，经蒸馏水洗涤3次即可得到粗产品。用乙醇-水溶液重结晶即可得到4-(4-甲氧基苯基)-5-甲氧羰基-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮，产率88％。
实施例3
反应方程式：
实验方法：将0.6mmol的催化剂DES(ChCl/2PTS)，2mmol的4-溴苯甲醛，2mmol的乙酰乙酸甲酯和3mmol的尿素加入到25mL的圆底烧瓶中，在70℃下，搅拌反应40min后停止反应。反应结束后，冷却至室温，加入冰水混合物使产物充分析出，抽滤，经蒸馏水洗涤3次即可得到粗产品。用乙醇-水溶液重结晶即可得到4-(4-溴苯基)-5-甲氧羰基-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮，产率90％。
实施例4
反应方程式：
实验方法：将0.6mmol的催化剂DES(ChCl/2PTSA)，2mmol的4-硝基苯甲醛，2mmol的乙酰乙酸甲酯和3mmol的尿素加入到25mL的圆底烧瓶中，在70℃下，搅拌反应40min后停止反应。反应结束后，冷却至室温，加入冰水混合物使产物充分析出，抽滤，经蒸馏水洗涤3次即可得到粗产品。用乙醇-水溶液重结晶即可得到4-(4-硝基苯基)-5-甲氧羰基-6-甲基-3,4-二氢嘧啶-2(1H)-酮，产率88％。
参考文献：
[1]C.O.Kappe,W.M.F.Fabian,M.A.Semones,Conformational analysis of 4-aryl-dihydropyrimidine calcium channel modulators.A comparison of ab initio,semiempirical and X-ray crystallographic studies[J].Tetrahedron,1997,53,2803-2816.
[2]P.Biginelli,Synthesis of4-aryl-3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-ones[J].Gazz.Chim.Ital.,1893,23,360-416.
[3]S.S.Panda,P.Khanna,L.Khanna,Biginelli Reaction:A Green Perspective[J].Curr.Org.Chem.,2012,16,507-520.
[4]Z.J.Quan,Y.X.Da,Z.Zhang,X.C.Wang,PS-PEG-SO3H as an efficient catalyst for 3,4-dihydropyrimidones via Biginelli reaction[J].Catal.Comm.,2009,10,1146-1148.
[5]E.Tabrizian,A.Amoozadeh,T.Shamsi,A novel class ofheterogeneous catalysts based on toluene diisocyanate:the first amine-functionalized nano-titanium dioxide as a mild and highly recyclable solid nanocatalyst for the Biginelli reaction[J].Reac.Kinet.Mech.Cat.,2016,119,245-258.
[6]J.H.Wang,E.Zhang,G.M.Tang,et al.Novel bipyridinyl oxadiazole-based metal coordination complexes:High efficient and green synthesis of3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-ones through the Biginelli reactions[J].J.Solid State Chem.,2016,241,86-98.
[7]T.S.Jin,S.L.Zhang,T.S.Li,p-toluenesulfonic acid-catalyzed efficient synthesis of dihydropyrimidines:improved high yielding protocol for the Biginelli reaction[J],Synthetic Commun.,2002,32,1847-1851.
[8]D.Azarifar,Y.Abbasi,O.Badalkhani,Sulfonic acid-functionalized titanomagnetite nanoparticles as recyclable heterogeneous acid catalyst for one-pot solvent-free synthesis of 3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-ones/thiones[J].J.Iran.Chem.Soc.,2016,13,2029-2038.
以上所述，仅为本发明创造较佳的具体实施方式，但本发明创造的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明创造披露的技术范围内，根据本发明创造的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明创造的保护范围之内。