本发明涉及一种苯甲酸利扎曲普坦中间体的制备方法。
背景技术：
：：苯甲酸利扎曲普坦用于成人有或无先兆的偏头痛发作的急性治疗。对克隆人5—HT1B和5—HT1D具有高度亲和力，对其他5—HT1和5—HT7受体亲和力较低，对5—HT2、5—HT3、肾上腺素、DA、组胺、胆碱或BZ受体无明显活性。利扎曲普坦激动偏头痛发作时扩张的脑外、颅内血管以及三叉神经末梢上5—HT1B/1D，导致颅内血管收缩，抑制三叉神经疼痛通路中神经肽的释放和传递，而发挥其治疗偏头痛作用。已经有多种制备苯甲酸利扎曲普坦的方法。方法差异主要在于合成吲哚杂环中的吡咯环过程的不同，主要有：方法一，中间体1-（4-硝基苯基）甲基-1,2,4-三唑经过氢化再碘取代最后与1-(三乙基甲硅烷基)-4-(三乙基甲硅烷基氧基)-1-丁炔反应得到相应的吡咯环；方法二，中间体1-（4-硝基苯基）甲基-1,2,4-三唑经过氢化再用盐酸、硝酸钠重氮化再还原得到相应的肼盐，最后与4-（N，N-二甲氧基）-1,1-二甲氧基丁烷反应得到相应的吡咯环。上述路线均以使用了中间体1-（4-硝基苯基）甲基-1,2,4-三唑，所以制备中间体1-（4-硝基苯基）甲基-1,2,4-三唑也非常重要。目前制备1-（4-硝基苯基）甲基-1,2,4-三唑主要有专利EP0497512A2，EP0778275A1，US5298520，US5451588，US5451588，US5602162，US5602163中Raymondbaker等所述的将对硝基溴苄和（1H）-1,2,4-三唑以DMF为溶剂室温下反应得到，收率52%；还有J.org.chem,1989,54,731中描述的以对硝基溴苄和4-氨基-1,2,4-三唑反应，经过脱氨基化得到。上述方法收率均较低。技术实现要素：：本发明的目的在于提供一种苯甲酸利扎曲普坦中间体的制备方法，本发明具有收率高，成本低的特定。具体方案如下：一种苯甲酸利扎曲普坦中间体的制备方法，包括以下步骤：（1）在搅拌条件下，加入溶剂，碱性催化剂，聚乙二醇和（1H）-1,2,4-三唑，混合均匀，得到溶液；（2）在高速搅拌条件下，在步骤（1）所得的溶液中加入对硝基苄卤在一定温度下反应，反应结束，过滤除去固体，滤液减压，残余物加入水，加热，搅拌回流0.5-2小时，自然冷却，过滤，得到1-（4-硝基苯基）甲基-1,2,4-三唑。所述步骤（1）中的溶剂为C1-C6直链或支链的醇、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中的一种或多种混合物。所述步骤（2）中的一定温度为0-100℃。所述步骤（1）中的碱性催化剂为无水碳酸钠，无水碳酸钾或钠氢中的一种或多种混合物。所述步骤（1）中的聚乙二醇为平均分子量1000以下的聚乙二醇。所述步骤（2）中的对硝基苄卤为对硝基苄氯或对硝基苄溴一种或两种混合物。所述步骤（1）中的溶剂，碱性催化剂，（1H）-1,2,4-三唑和聚乙二醇的质量比为40-80:10-20:10-12：1-3。所述步骤（2）中的溶液和对硝基苄卤的质量比为61-115:9-12。所述步骤（2）中的高速搅拌转速约为500-800r/min。一种苯甲酸利扎曲普坦中间体的制备方法制备得到的1-（4-硝基苯基）甲基-1,2,4-三唑应用于成人有或无先兆的偏头痛发作的急性治疗。本发明提供的1-（4-硝基苯基）甲基-1,2,4-三唑的改良合成方法，反应式如下：其中式（Ⅰ）中的X为氟、氯、溴或碘，优选氯或溴。在目前所知方法中一般将反应式中对硝基苄卤（Ⅰ）与（1H）-1,2,4-三唑（Ⅱ）反应生成1-（4-硝基苯基）甲基-1,2,4-三唑（Ⅲ）。该反应在适当溶剂下并有催化剂存在下进行，适当的溶剂可以为C1-C6直链或支链的醇、乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、DMF等，优选乙酸乙酯、DMF；催化剂可以为无水碳酸钾、无水碳酸钠、钠氢等强碱，优选无水碳酸钾、无水碳酸钠；该反应可在室温及回流温度下反应，但优选的温度介于25-35℃之间。所有组合方法的反应时间在10小时以上，收率均低于52%。本发明在溶剂中加入一种一定量的聚乙二醇能促进反应进程，并大幅度提高产品收率，从而达到本发明较高收率，较高效率，低成本的目的。具体实施方式下面通过实施例1到5对聚乙二醇的分子量进行优选，实施例1到6中加入的乙酸乙酯的质量为60g，无水碳酸钾的质量为14g，聚乙二醇的质量为1.5g，（1H）-1,2,4-三唑的质量为10.8g，硝基苄溴的质量为10g。实施例1（1）在搅拌条件下，在反应瓶中加入乙酸乙酯,粉末无水碳酸钾，聚乙二醇PEG-200，（1H）-1,2,4-三唑，混合均匀；（2）在高速搅拌条件下，加入对硝基苄溴,控制温度在30℃反应，反应结束后（TLC控制终点），过滤除去固体，滤液减压蒸除溶剂，残余物加入水，加热，搅拌回流1小时，自然冷却，过滤，得到1-（4-硝基苯基）甲基-1,2,4-三唑。实施例2（1）在搅拌条件下，在反应瓶中加入乙酸乙酯,粉末无水碳酸钾，聚乙二醇PEG-400，（1H）-1,2,4-三唑，混合均匀；（2）在高速搅拌条件下，加入对硝基苄溴,控制温度在30℃反应，反应结束后（TLC控制终点），过滤除去固体，滤液减压蒸除溶剂，残余物加入水，加热，搅拌回流1小时，自然冷却，过滤，得到1-（4-硝基苯基）甲基-1,2,4-三唑。实施例3（1）在搅拌条件下，在反应瓶中加入乙酸乙酯,粉末无水碳酸钾，聚乙二醇PEG-600，（1H）-1,2,4-三唑，混合均匀；（2）在高速搅拌条件下，加入对硝基苄溴,控制温度在30℃反应，反应结束后（TLC控制终点），过滤除去固体，滤液减压蒸除溶剂，残余物加入水，加热，搅拌回流1小时，自然冷却，过滤，得到1-（4-硝基苯基）甲基-1,2,4-三唑。实施例4（1）在搅拌条件下，在反应瓶中加入乙酸乙酯,粉末无水碳酸钾，聚乙二醇PEG-800，（1H）-1,2,4-三唑，混合均匀；（2）在高速搅拌条件下，加入对硝基苄溴,控制温度在30℃反应，反应结束后（TLC控制终点），过滤除去固体，滤液减压蒸除溶剂，残余物加入水，加热，搅拌回流1小时，自然冷却，过滤，得到1-（4-硝基苯基）甲基-1,2,4-三唑。实施例5（1）在搅拌条件下，在反应瓶中加入乙酸乙酯,粉末无水碳酸钾，聚乙二醇PEG-1000，（1H）-1,2,4-三唑，混合均匀；（2）在高速搅拌条件下，加入对硝基苄溴,控制温度在30℃反应，反应结束后（TLC控制终点），过滤除去固体，滤液减压蒸除溶剂，残余物加入水，加热，搅拌回流1小时，自然冷却，过滤，得到1-（4-硝基苯基）甲基-1,2,4-三唑。表1：上述5个实施例最后得到的产品质量数据表。实施例聚乙二醇收率（%）1PEG-20066.52PEG-400653PEG-600824PEG-800705PEG-100072由表可知，本发明应该选用实施例3，即所用的聚乙二醇优选分子量为600的聚乙二醇。下面通过实施例6到8对加入不同量溶剂、碱性催化剂、（1H）-1,2,4-三唑和对硝基苄卤以及不同的条件进行的反应做了详细的比较对比。实施例6（1）在搅拌条件下，在反应瓶中加入乙酸乙酯40g,粉末无水碳酸钾10g，聚乙二醇PEG-6001g，（1H）-1,2,4-三唑10g，混合均匀；（2）在高速搅拌条件下（500r/min），加入对硝基苄溴9g,控制温度在0℃反应，反应结束后（TLC控制终点），过滤除去固体，滤液减压蒸除溶剂，残余物加入水80ml，加热，搅拌回流0.5小时，自然冷却，过滤，得到1-（4-硝基苯基）甲基-1,2,4-三唑。实施例7（1）在搅拌条件下，在反应瓶中加入乙酸乙酯60g,粉末无水碳酸钾14g，聚乙二醇PEG-6001.5g，（1H）-1,2,4-三唑11g，混合均匀；（2）在高速搅拌条件下（600r/min），加入对硝基苄溴11.3g,控制温度在30℃反应，反应结束后（TLC控制终点），过滤除去固体，滤液减压蒸除溶剂，残余物加入水80ml，加热，搅拌回流1小时，自然冷却，过滤，得到1-（4-硝基苯基）甲基-1,2,4-三唑。实施例8（1）在搅拌条件下，在反应瓶中加入乙酸乙酯80g,粉末无水碳酸钾20g，聚乙二醇PEG-6003g，（1H）-1,2,4-三唑12g，混合均匀；（2）在高速搅拌条件下（800r/min），加入对硝基苄溴12g,控制温度在100℃反应，反应结束后（TLC控制终点），过滤除去固体，滤液减压蒸除溶剂，残余物加入水80ml，加热，搅拌回流2小时，自然冷却，过滤，得到1-（4-硝基苯基）甲基-1,2,4-三唑。表2：实施例6-8最后得到的产品质量数据对比表。实施例聚乙二醇收率（%）6PEG-60082.17PEG-60081.98PEG-60081.8本发明采用的技术方案如下：（1）在机械搅拌下，在反应瓶中加入乙酸乙酯,粉末无水碳酸钾，聚乙二醇PEG-600，（1H）-1,2,4-三唑，混合均匀；（2）在高速搅拌条件下（500-800r/min，优选600r/min），加入对硝基苄卤,控制温度在0-100℃(优选30℃)反应，反应结束后（TLC控制终点），过滤除去固体，滤液减压蒸除溶剂，残余物加入水，加热，搅拌回流1小时，自然冷却，过滤，得到1-（4-硝基苯基）甲基-1,2,4-三唑。本实施例的方法简单快速，制备的1-（4-硝基苯基）甲基-1,2,4-三唑收率高。制备的苯甲酸利扎曲普坦中间体可以用于成人有或无先兆的偏头痛发作的急性治疗。上述实施例并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些均属于本发明保护范围。当前第1页1 2 3