本发明属于手性化合物技术领域，涉及一种含有联苯骨架的手性化合物及其制备方法与应用。
背景技术：
经过多年的发展，不对称催化已成为合成手性物质最经济有效的一种方法。其中，轴手性化合物在不对称催化合成中具有非常重要的地位，新型轴手性催化剂的设计及其催化性能一直是研究的热点。最具有代表性的是手性联萘化合物，主要包括以下几种：
这些化合物以及其衍生物已经被广泛用于不对称催化，且其中一部分取得了较好的催化效果。然而，由于手性联萘化合物的结构较为复杂，且合成步骤较多，制备过程繁琐，因而在实际应用中具有较大的局限性。
技术实现要素：
本发明的目的就是为了克服上述现有技术存在的缺陷而提供一种含有联苯骨架的手性化合物及其制备方法与应用。
本发明的目的可以通过以下技术方案来实现：
一种含有联苯骨架的手性化合物，该手性化合物的化学结构式为
其中，r1、r2分别独立地选自氢、甲基、叔丁基、卤素、苯基、取代苯基、萘基或取代萘基，r3选自乙烯基、羧基或二苯基膦，r4选自硫、氧或硒，r5选自羟基或三氟甲磺酰胺基，r6选自硫或氧。
作为优选的技术方案，所述的手性化合物为对映异构体。
进一步地，所述的卤素为溴或碘。
进一步地，所述的取代苯基为酯基取代苯基，所述的取代萘基为酯基取代萘基。
进一步地，该手性化合物的化学结构式为
其中，tf为三氟甲磺酰基，ph为苯基，me为甲基。
作为优选的技术方案，所述的手性化合物的取代基团为磷酸基团、硫代磷酸基团或亚氨二磷酸基团。其中，联苯磷酸类手性化合物可以作为手性联萘磷酸、手性螺环磷酸以及手性氢化联萘磷酸类催化剂的替代物；硫代磷酸类手性化合物作为一种酸性强于磷酸的布朗斯特酸，可以用于活化一些活性较低的底物；亚氨二磷酸类手性化合物由两个相同的联苯二酚单元构成，与磷酸类化合物相比可以更好地调节催化位点的活性，它可以通过两个骨架3,3’-位置上的基团相互限制为反应提供更大的位阻。
一种含有联苯骨架的手性化合物的制备方法，所述的手性化合物由(r)-3,3’-二叔丁基-5,5’-二溴-6,6’-二甲基-1,1’-联苯-2,2’-二酚制备而成。(r)-3,3’-二叔丁基-5,5’-二溴-6,6’-二甲基-1,1’-联苯-2,2’-二酚是一种具有c2对称性的轴手性化合物，易于大量制备，通过简单的共结晶拆分便可以得到大量具有高手性纯度的单体，且其骨架易于后修饰。
一种含有联苯骨架的手性化合物的制备方法，所述的
一种含有联苯骨架的手性化合物的制备方法，所述的
一种含有联苯骨架的手性化合物的制备方法，所述的
一种含有联苯骨架的手性化合物的制备方法，所述的
一种含有联苯骨架的手性化合物的应用，所述的手性化合物作为催化剂，用于催化不对称反应。
进一步地，所述的不对称反应包括氢化反应、氢甲酰化反应、胺甲基化反应、加成反应或傅克烷基化反应。
本发明，首先参照已知方法制备手性中间体(r)-3,3’-二叔丁基-5,5’-二溴-6,6’-二甲基-1,1’-联苯-2,2’-二酚[参考文献elisag.gutierrez,ericj.moorhead,evah.smith,vivianlin,laurak.g.ackerman,clairee.knezevic,victoriasun,shardaygrant,annag.wenzel.electron-withdrawing,biphenyl-2,2’-diol-basedcompoundsforasymmetriccatalysis[j].eur.j.org.chem,2010:3027-3031.]，然后在此基础上分别制备上述手性化合物，各手性化合物的制备流程如下(以r构型化合物为例)：
化合物a的合成方法包括如下步骤：式1化合物(r)-3,3’-二叔丁基-5,5’-二溴-6,6’-二甲基-1,1’-联苯-2,2’-二酚与含有r1基团的硼酯或硼酸通过suzuki偶联得到式2化合物；式2化合物在硝基甲烷中与无水三氯化铝作用脱去叔丁基得式3化合物；式3化合物在吗啡啉的作用下与碘反应得式4化合物；式4化合物与含有r2基团的硼酯或硼酸通过suzuki偶联得到式5化合物；式5化合物在干燥的二氯甲烷中与三乙胺和三氯硫磷作用生成式6化合物；式6化合物与水和吡啶作用生成式a化合物。
化合物b的合成方法包括如下步骤：式5化合物在二甲苯溶液中与五硫化二磷作用生成式b化合物。
化合物c的合成方法包括如下步骤：式5化合物在干燥的二氯甲烷中与三乙胺和三氯氧磷作用生成式7化合物；式7化合物与三氟甲磺酰胺作用生成式c化合物。
化合物d的合成方法包括如下步骤：式6化合物三氟甲磺酰胺作用生成式d化合物。
化合物e的合成方法包括如下步骤：式5化合物在干燥的甲苯中与三乙胺、三氯化磷和硒粉作用生成式8化合物；式8化合物与三氟甲磺酰胺作用生成式e化合物。
化合物f的合成方法包括如下步骤：式5化合物在干燥的二氯甲烷中与三氟甲磺酸酐作用生成式9化合物；式9化合物与二苯基氯化磷作用生成式f化合物。
化合物g的合成方法包括如下步骤：式9化合物经钯催化的插羰反应生成式10化合物；式10化合物经氢化铝锂还原生成式11化合物；式11化合物经氯铬酸吡啶(pcc)氧化生成式12化合物；式12化合物与wittig试剂作用生成式g化合物。
化合物h的合成方法包括如下步骤：式5化合物在干燥的二氯甲烷中与甲氧基二氯化磷作用式h化合物。
化合物i的合成方法包括如下步骤：式10化合物水解生成式i化合物。
化合物j的合成方法包括如下步骤：式5化合物在甲苯溶液中与三(二甲胺基)膦作用生成式j化合物。
化合物k的合成方法包括如下步骤：式7化合物与水和吡啶作用生成式k化合物。
化合物l的合成方法包括如下步骤：式7化合物在干燥的条件下与氨气作用生成式13化合物；式13化合物与式7化合物作用生成式l化合物。
化合物m的合成方法包括如下步骤：式6化合物在干燥的条件下与氨气作用生成式14化合物；式14化合物与式6化合物作用生成式m化合物。
与现有技术相比，本发明具有以下特点：
1)本发明提供了一系列基于联苯骨架的手性化合物，其取代基团包括手性磷酸、双膦、磷酰胺、硫代磷酸、硫代磷酰胺酯、双烯、二羧酸等基团，这些手性化合物具有优异的催化性能，可用作不对称反应中的催化剂，且结构较为简单，易于合成制备，应用前景广阔；
2)与手性联萘化合物相比，本发明中含有联苯骨架的手性化合物由于甲基的存在使其骨架拥有更好的柔性，其立体选择性更加灵活，易于合成和后修饰，可以作为现有的轴手性类催化剂(联萘、螺环以及氢化联萘)的替代物。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。本实施例以本发明技术方案为前提进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
各实施例中，所用到的试剂除特殊说明外，均为市场可购买的常用试剂。其中，实施例1-13中的r1和r2均为苯基。
实施例1：
a类化合物的制备方法如下：
(1)在氮气保护条件下，分别称取12g化合物1、12.50g苯硼酸、25g碳酸钾、600mg[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(100mg，0.12mmol)于500ml两颈反应瓶中，抽空补氮三次后，加入300ml乙二醇二甲醚和水(v/v，2:1)的混合溶剂，加热至95℃并在氮气保护下反应10小时后冷却至室温，脱除溶剂后加入二氯甲烷溶解，抽滤除去不溶物后有机相用饱和氯化钠洗涤后，旋干，粗产物经柱分离(石油醚：二氯甲烷＝5:1)，得9.88g化合物2，产率83％。
(2)在250ml的两口圆底烧瓶中加入4.78g化合物2，再注入70ml二氯甲烷使其溶解。另外称取8g无水三氯化铝溶于70ml硝基甲烷中，在冰水浴中将溶有无水三氯化铝的硝基甲烷溶液缓慢地加入上述反应瓶中。待恢复至室温继续搅拌10h，加入70ml6mhcl淬灭反应，反应液用二氯甲烷和水萃取。干燥，旋干得粗产物，所得的产物再用正己烷洗两次得2.93g化合物3，产率：80％。
(3)称取2.93g化合物3溶于60ml二氯甲烷，室温条件下，向该反应液依次加入4.18ml吗啉和5.08g碘。反应10h后，加入2mhcl(70ml)继续搅拌10min，用二氯甲烷萃取水相两次，将所得的有机相合并，用na2s2o3溶液洗涤至黄色，最后用饱和的氯化钠溶液洗涤。干燥，旋干，所得的粗产物经硅胶柱分离(二氯甲烷：石油醚＝1:1，v/v)得到3.85g化合物4，产率：78％。
(4)在氮气保护条件下，分别称取3.08g化合物4、2.42g苯硼酸、4.13g碳酸钾、100mg[1,1'-双(二苯基磷)二茂铁]二氯化钯(100mg，0.12mmol)于150ml两颈反应瓶中，抽空补氮三次后，加入60ml乙二醇二甲醚和水(v/v，2:1)的混合溶剂，加热至95℃并在氮气保护下反应10小时后冷却至室温，脱除溶剂后加入二氯甲烷溶解，抽滤除去不溶物后有机相用饱和氯化钠洗涤后，旋干，粗产物经柱分离，得1.89g化合物5，产率73％。
(5)称取1.04g化合物5溶于20ml干燥的二氯甲烷中，一次性加入500μl新蒸的三氯硫磷，然后缓慢地加入1ml无水三乙胺。室温下搅拌16h后，减压除去溶剂，粗产物经柱分离，得950mg化合物6，产率77％。
(6)称取950mg化合物6于20ml吡啶和水(v/v，2:1)的混合溶剂中，加热回流3h，反应结束后加稀盐酸和二氯甲烷萃取反应液，有机相合并旋干得775mg化合物a，产率84％。
化合物a的分析结果为：1hnmr(cdcl3，400mhz)：δ8.14-8.10(m,12h)，7.78-7.61(d,4h)，7.45-7.40(d,4h)，7.39(s,2h)，1.59(s,6h)。
实施例2：
b类化合物的制备方法如下：
称取1.5g化合物5和643mg五硫化二磷于20ml干燥的二氯甲烷中，150℃下回流5h，反应结束后减压除去溶剂，用二氯甲烷和水萃取反应液，将有机相合并，旋干，粗产物经柱分离，得1.38g化合物b，产率78％。
化合物b的分析结果为：1hnmr(cdcl3，400mhz)：δ8.14-8.09(m,12h)，7.84-7.55(d,4h)，7.47-7.40(d,4h)，7.38(s,2h)，1.62(s,6h)。
实施例3：
c类化合物的制备方法如下：
(1)称取2g化合物5溶于30ml干燥的二氯甲烷中，一次性加入1ml新蒸的三氯硫磷，然后缓慢地加入2ml无水三乙胺。室温下搅拌20h后，减压除去溶剂，粗产物经柱分离，得1.89g化合物7，产率82％。
(2)称取1.89g化合物7溶于30ml干燥的二氯甲烷与乙腈(v/v，1:2)的混合溶液中，依次加入771mg4-二甲氨基吡啶、2ml三乙胺和1.18g三氟甲磺酰胺，回流10h。反应结束后加水淬灭，用二氯甲烷和水萃取反应液，有机相合并，干燥，减压除去溶剂，粗产物经柱分离，得1.73g化合物c，产率77％。
化合物c的分析结果为：1hnmr(cdcl3,400mhz)：δ8.20-8.12(m,12h)，7.84-7.75(d,4h)，7.47-7.38(m,6h)，1.72(s,6h)。
实施例4：
d类化合物的制备方法如下：
称取1.20g化合物6溶于25ml干燥的二氯甲烷与乙腈(v/v，1:2)的混合溶液中，依次加入476mg4-二甲氨基吡啶、1.5ml三乙胺和7280mg三氟甲磺酰胺，回流10h。反应结束后加水淬灭，用二氯甲烷和水萃取反应液，有机相合并，干燥，减压除去溶剂，粗产物经柱分离，得1.07g化合物d，产率75％。
化合物d的分析结果为：1hnmr(cdcl3,400mhz)：δ8.18-8.08(m,12h)，7.80-7.71(d,4h)，7.41-7.34(m,6h)，1.70(s,6h)。
实施例5：
e类化合物的制备方法如下：
(1)0℃下，称取2g化合物5溶于20ml干燥的甲苯中，依次加入1ml三氯化磷，然后缓慢地加入2ml无水三乙胺。该温度下继续搅拌30min，加入1g硒，升温至120℃回流15h。减压除去溶剂，粗产物经柱分离，得1.79g化合物8，产率70％。
(2)称取1.7g化合物8溶于30ml干燥的二氯甲烷与乙腈(v/v，1:2)的混合溶液中，依次加入627mg4-二甲氨基吡啶、1.5ml三乙胺和957mg三氟甲磺酰胺、回流10h。反应结束后加水淬灭，用二氯甲烷和水萃取反应液，有机相合并，干燥，减压除去溶剂，粗产物经柱分离，得1.15g化合物e，产率58％。
化合物e的分析结果为：1hnmr(cdcl3,400mhz)：δ8.09-7.95(m,12h)，7.74-7.62(d,4h)，7.38-7.28(m,6h)，1.65(s,6h)。
实施例6：
f类化合物的制备方法如下：
(1)0℃下，称取2g化合物5溶于50ml干燥的二氯甲烷中，然后缓慢地加入1ml无水三乙胺。该温度下继续搅拌30min后，缓慢的加入1.1ml三氟甲磺酸酐，回流20h。减压除去溶剂，粗产物经柱分离，得2.72g化合物9，产率90％。
(2)称取2.70g化合物9、200mg1.2-双(二苯基膦乙烷)二氯化镍、600mg锌粉于150ml干燥的两口瓶中、抽空补氮3次。在0-5℃下加入1.83g二苯基氯化磷，搅拌10min。加入60ml二甲基甲酰胺，升温至120℃反应20h。粗产物经柱分离，得2.40g化合物f，产率52％。
化合物f的分析结果为：1hnmr(cdcl3,400mhz)：δ8.02(s,2h)，7.75-7.32(m,40h)，1.83(s,6h)。
实施例7：
g类化合物的制备方法如下：
(1)向干燥的250ml高压釜中依次加入15ml干燥的二甲亚砜、5ml甲醇、1.80ml二异丙基乙胺、1,3-双(二苯膦)丙烷、100mg醋酸钯和1.81g化合物9，鼓泡10min。冲入一氧化碳至130psi，120℃反应3天，用二氯甲烷和水萃取反应液，有机相合并，干燥，减压除去溶剂，粗产物经柱分离，得752mg化合物10，产率54％。
(2)称取752mg化合物10溶于20ml四氢呋喃，降温至0℃，加入110mg氢化铝锂，恢复至室温搅拌1h，加入水和稀盐酸淬灭反应液，用二氯甲烷萃取，有机相合并旋干得621mg化合物11，产率91％。
(3)称取620mg化合物11溶于20ml二氯甲烷，室温下加入600mg氯铬酸吡啶(pcc)，搅拌4h，加水和二氯甲烷萃取，有机相合并，干燥，减压除去溶剂，粗产物经柱分离，得523mg化合物12，产率85％。
(4)称取1.50g现制碘化甲基三苯基磷于50ml两口瓶中，抽空补氮3次，加入5ml干燥的四氢呋喃，冷却至0℃，然后依次加入400mg叔丁醇钾和4ml的化合物12的四氢呋喃溶液，继续搅拌1h。加水淬灭反应，二氯甲烷萃取，有机相合并，干燥，减压除去溶剂，粗产物经柱分离，得322mg化合物g，产率62％。
化合物g的分析结果为：1hnmr(cdcl3,400mhz)：δ8.01-7.83(m,12h)，7.72-7.55(d,4h)，7.40-7.35(d,4h)，7.21(s,2h)，4.74(d,2h)，6.15(dd,2h)，4.25(d,2h)，1.62(s,6h)。
实施例8：
h类化合物的制备方法如下：
氮气保护下，称取1.95g化合物5溶于10ml干燥的二氯甲烷，室温下缓慢的加入1.30ml三乙胺，然后冷却至0℃，用注射器缓慢的加入450μl甲氧基二氯化膦，恢复至室温继续搅拌1h。减压除去溶剂，粗产物经柱分离，得1.76g化合物h，产率81％。
化合物h的分析结果为：1hnmr(cdcl3,400mhz)：δ8.15-8.12(d,12)7.84-7.75(d,4h)，7.51-7.45(d,4h)，7.41(s,2h)，3.68(s,6h)，1.66(s,6h)。
实施例9：
i类化合物的制备方法如下：
向150ml反应瓶中依次加入1.20g化合物10、1.59g一水合氢氧化锂、15ml四氢呋喃、45ml甲醇和45ml水，回流反应20h，反应结束后，减压除去溶剂，调酸至ph＝3～4，抽滤得1g化合物i，产率87％。
化合物i的分析结果为：1hnmr(cdcl3,400mhz)：δ8.19-8.14(m,12h)，7.83-7.78(d,4h)，7.55-7.48(d,4h)，7.44(s,2h)，1.71(s,6h)。
实施例10：
j类化合物的制备方法如下：
氮气保护下，称取2g化合物5于50ml干燥的两口瓶中，加入15ml干燥甲苯，后缓慢的加入0.7ml三(二甲胺基)膦，回流4h。减压除去溶剂，粗产物经柱分离，得1.96g化合物j，产率86％。
化合物j的分析结果为：1hnmr(cdcl3,400mhz)：δ8.19-8.16(d,12)，7.89-7.80(d,4h)，7.55-7.49(d,4h)，7.46(s,2h)，2.80(s,6h)，1.69(s,6h)。
实施例11：
k类化合物的制备方法如下：
称取1.20g化合物7于30ml吡啶和水(v/v，2:1)的混合溶剂中，加热回流4h，反应结束后加稀盐酸和二氯甲烷萃取反应液，有机相合并旋干得1.02g化合物k，产率88％。
化合物k的分析结果为：1hnmr(cdcl3,400mhz)：δ8.10-8.08(m,12h)，7.74-7.58(d,4h)，7.41-7.38(d,4h)，7.35(s,2h)，1.55(s,6h)。
实施例12：
l类化合物的制备方法如下：
(1)-78℃下，称取1.20g化合物7于20ml干燥的吡啶中，通入干燥的氨气，缓慢恢复至室温继续搅拌。减压除去溶剂，粗产物经硅胶柱纯化得1g化合物13，产率86％。
(2)室温下，称取1g化合物13和253mg4-二甲氨基吡啶与10ml干燥四氢呋喃中，室温搅拌30min，后一次性加入加入930mg化合物7。室温下继续搅拌20h，反应结束后减压除去溶剂，粗产物经硅胶柱纯化得847mg化合物l，产率43％。
化合物l的分析结果为：1hnmr(cdcl3,400mhz)：δ7.60(s,4h)，7.54-7.52(m,2h)，7.51-7.48(m,9h)，7.47-7.45(m,7h)，7.45-7.41(m,11h)，7.41-7.38(m,8h)，7.37-7.33(m,3h)。
实施例13：
m类化合物的制备方法如下：
(1)-78℃下，称取1g化合物6于20ml干燥的吡啶中，通入干燥的氨气，缓慢恢复至室温继续搅拌。减压除去溶剂，粗产物经硅胶柱纯化得794mg化合物14，产率82％。
(3)室温下，称取794mg化合物14和212mg4-二甲氨基吡啶与10ml干燥四氢呋喃中，室温搅拌30min，后一次性加入加入737mg化合物6。室温下继续搅拌20h，反应结束后减压除去溶剂，粗产物经硅胶柱纯化得798mg化合物m，产率51％。
化合物m的分析结果为：1hnmr(cdcl3,400mhz)：δ7.77(s,4h)，7.55-7.51(m,2h)，7.51-7.48(m,9h)，7.47-7.45(m,7h)，7.45-7.41(m,11h)，7.40-7.39(m,8h)，7.38-7.34(m,3h)。
实施例14：
一种含有联苯骨架的手性化合物，该手性化合物的化学结构式为
其中，r1为氢，r2为甲基，r3为乙烯基。
该手性化合物作为催化剂，用于傅克烷基化不对称反应。
实施例15：
一种含有联苯骨架的手性化合物，该手性化合物的化学结构式为
其中，r1为氢，r2为甲基，r4为硫，r5为羟基。
该手性化合物作为催化剂，用于傅克烷基化不对称反应。
实施例16：
一种含有联苯骨架的手性化合物，该手性化合物的化学结构式为
其中，r1为氢，r2为甲基，r6为硫。
该手性化合物作为催化剂，用于傅克烷基化不对称反应。
实施例17：
一种含有联苯骨架的手性化合物，该手性化合物的化学结构式为
其中，r1为叔丁基，r2为溴，r3为羧基。
该手性化合物作为催化剂，用于催化加成不对称反应。
实施例18：
一种含有联苯骨架的手性化合物，该手性化合物的化学结构式为
其中，r1为叔丁基，r2为溴，r4为氧，r5为三氟甲磺酰胺基。
该手性化合物作为催化剂，用于催化加成不对称反应。
实施例19：
一种含有联苯骨架的手性化合物，该手性化合物的化学结构式为
其中，r1为叔丁基，r2为溴，r6为氧。
该手性化合物作为催化剂，用于催化加成不对称反应。
实施例20：
一种含有联苯骨架的手性化合物，该手性化合物的化学结构式为
其中，r1为苯基，r2为酯基取代苯基，r3为二苯基膦。
该手性化合物作为催化剂，用于催化胺甲基化不对称反应。
实施例21：
一种含有联苯骨架的手性化合物，该手性化合物的化学结构式为
其中，r1为苯基，r2为酯基取代苯基，r4为硒，r5为羟基。
该手性化合物作为催化剂，用于催化胺甲基化不对称反应。
实施例22：
一种含有联苯骨架的手性化合物，该手性化合物的化学结构式为
其中，r1为萘基、r2为酯基取代萘基，r3为羧基。
该手性化合物作为催化剂，用于催化氢甲酰化不对称反应。
实施例23：
一种含有联苯骨架的手性化合物，该手性化合物的化学结构式为
其中，r1为碘，r2为叔丁基，r4为硒，r5为羟基。
该手性化合物作为催化剂，用于催化氢化不对称反应。
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。