本发明涉及医药技术领域，特别涉及有机药物合成技术领域，尤其涉及一种氘代甲基替米沙坦及其制备方法、组合物和用途。
背景技术：
替米沙坦作为一种血管紧张素(at1)ii受体拮抗剂，是一新型的降血压药物。该化合物为德国boehringeringethiem公司研制开发，于1999年3月在美国首先上市，同年在德国上市。非肽类血管紧张素ⅱ受体拮抗剂，可选择性的、难以逆转的阻滞ati受体，而对其他受体系统无影响。用于轻至中度高血压。替米沙坦是一种新型的降血压药物，是一种特异性血管紧张素ⅱ受体(ati型)拮抗剂，用于治疗原发性高血压。替代血管紧张素ⅱ受体与ati受体亚型(已知的血管紧张素ⅱ作用位点)高亲和性结合。替米沙坦在ati受体位点无任何部位激动剂效应，选择性与ati受体结合，该结合作用持久。对其他受体(包括at2和其它特征更少的at受体)无亲和力。上述其它受体的功能尚未可知，由于替米沙坦导致血管紧张素ⅱ水平增高，从而可能引起的受体过度刺激效应亦不可知。替米沙坦不抑制人体血浆肾素，亦不阻断离子通道。不抑制血管紧张素转换酶ⅱ，该酶亦可降解缓激肽作用增强导致的不良反应。在人体给予80mg替米沙坦几乎可完全抑制血管紧张素ⅱ引起的血压升高。抑制效应持续24小时，在48小时仍可测到。首剂后3小时内降压效应逐渐明显。在治疗开始后4周可获得最大降压效果，并可在长期治疗中维持。治疗如突然中断，数天后血压逐渐恢复到治疗前水平，而不出现反弹性高血压。在直接比较两种高血压药物的临床试验研究中，治疗组的患者干咳发生率显著低于血管紧张素转换酶抑制剂治疗组。
氘是自然界存在的氢的同位素，也就是说普通药物中都含有痕量的氘代同位素。氘的丰度为0.015％，所以如果化合物中含有超过0.015％氘的话，它们就不会是自然存在的，也就是说它们是全新的。氘无毒、无放射性，对人体是安全的，当然这只是一个前提，关键点在于c-d键比c-h键稳定(6-9倍)，换句话说将氢替换为氘后，可能封闭代谢位点，延长药物半衰期，同时不影响药理活性(h和d的形状差异小)。平均成人体内有2g氘左右。
电子决定原子的化学特性，不同原子的电子发生相互作用。原子拥有的电子和原子核内的质子数量相同(电子为负，质子为正，所以总电荷为零)，电子数量决定着原子的基本性质。大部分原子核也含有中子，它不带有电荷。同元素的原子可能含有不同数量的中子，这使原子质量略有差异，总体化学行为不变。氢元素是个例外，氢原子的原子核仅包含质子，如果增添一个中子使氢变成氘，质量增加一倍，巨大的变化足以产生显着的化学影响。例如：氘与碳构成的键比普通氢与碳构成的键更坚固。许多情况下，人体的代谢清除依靠的是分解碳氢键。假如用氘代替药物中的少数氢原子，就能减缓碳氘键的分解。因此，在药物中增添氘能延长药效的作用时间。这样可以使用较低的剂量而达到更大的效果。氘代也是药物化学家开发新药的一种策略和工具，拥有多个优势。另外，氘代物还是最佳内标物，长期以来，我国所用氘代内标物均是依赖进口，由于其价格极其昂贵，严重限制了该类标准品的在国内的广泛使用。本发明的氘代替米沙坦：4-{[2-正丙基-4-甲基-6-(1-氘代甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}联苯基-2-羧酸，结构式如下：
另外，也亟需开发一种操作简单和或原料成本相对低廉的制备氘代甲基替米沙坦的方法。
技术实现要素：
本发明的目的在于克服以上不足，并且填补研究的空白，公开一种氘代替米沙坦：4-{[2-正丙基-4-甲基-6-(1-氘代甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}联苯基-2-羧酸，及其制备方法。提供一种工艺合理，反应成本低廉，可操作性强，产物易提纯，纯度高，得率高，可实现工业化生产的氘代替米沙坦的制备方法
本发明本发明的化合物可用于制得药物组合物，即用于血管紧张素ii受体拮抗剂降低血压，能为高心血管风险患者和糖尿病患者降血压，也能提供额外的心血管保护，降低因心血管病而死亡、心肌梗死或中风的机会，例如用于高血压、糖尿病肾病和充血性心力衰竭及/或其他疾病的治疗。
本发明提供的技术方案为：
一种氘代甲基替米沙坦，其化学式为4-{[2-正丙基-4-甲基-6-(1-氘代甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}联苯基-2-羧酸，具有(i)结构式：
本发明还提供一种所述的氘代甲基替米沙坦的制备方法，
所述氘代甲基替米沙坦的制备方法包括以下步骤：
步骤一、化合物(6)7-甲基-2-丙基-3h-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯在碱性条件下与对溴苄基发生取代反应制得化合物(7)3-(4-溴苄基)-7-甲基-2-丙基-3h-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯；
步骤二、化合物(7)3-(4-溴苄基)-7-甲基-2-丙基-3h-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯碱性条件下酯水解制得化合物(8)3-(4-溴苄基)-7-甲基-2-丙基-3h-苯并[d]咪唑-5-甲酸；
步骤三、化合物(8)3-(4-溴苄基)-7-甲基-2-丙基-3h-苯并[d]咪唑-5-甲酸与多聚磷酸关环制得化合物(9)1-(4-溴苄基)-6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)-4-甲基-2-丙基-1h-苯并[d]咪唑；
步骤四、化合物(9)1-(4-溴苄基)-6-(1h-苯并[d]咪唑-2-基)-4-甲基-2-丙基-1h-苯并[d]咪唑碱性条件下与氘代碘甲烷反应制得化合物(10)1-(4-溴苄基)-6-(1-氘代甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-4-甲基-2-丙基-1h-苯并[d]咪唑；
步骤五、化合物(10)1-(4-溴苄基)-6-(1-氘代甲基-1h-苯并[d]咪唑-2-基)-4-甲基-2-丙基-1h-苯并[d]咪唑与2-硼酸苯甲酸甲酯经suzuki偶联反应制得化合物(11)4-{[2-正丙基-4-甲基-6-(1-氘代甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}联苯基-2-羧酸甲酯；
步骤六、化合物(11)4-{[2-正丙基-4-甲基-6-(1-氘代甲基苯并咪唑-2-基)苯并咪唑-1-基]甲基}联苯基-2-羧酸甲酯在碱性条件下酯水解得到目标产物氘代替米沙坦。
优选的是，所述的氘代甲基替米沙坦的制备方法，
步骤s1、3-甲基-4-硝基苯甲酸与二氯亚砜在乙醇中反应制得化合物(2)3-甲基-4-硝基苯甲酸乙酯；
步骤s2、化合物(2)3-甲基-4-硝基苯甲酸乙酯加氢还原制得化合物(3)3-甲基-4-氨基苯甲酸乙酯；
步骤s3、化合物(3)3-甲基-4-氨基苯甲酸乙酯与丁酰氯反应制得化合物(4)3-甲基-4-正丁酰氨基苯甲酸乙酯；
步骤s4、化合物(4)3-甲基-4-正丁酰氨基苯甲酸乙酯与浓硝酸硝化制得化合物(5)3-甲基-4-正丁酰氨基-5-硝基苯甲酸乙酯；
步骤s5、化合物(5)3-甲基-4-正丁酰氨基-5-硝基苯甲酸乙酯在酸性条件下与还原剂还原反应关环制得化合物(6)7-甲基-2-丙基-3h-苯并[d]咪唑-5-甲酸乙酯。
优选的是，所述的氘代替米沙坦的制备方法，
步骤一中：反应溶剂为乙腈、四氢呋喃、或1,4-二氧六环，反应碱为碳酸钾、叔丁醇钾或醋酸钾，反应温度为30～80℃；
步骤二中：反应溶剂为乙醇或甲醇，反应碱为氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾；
步骤三中：反应温度为120～180℃，反应2～6小时；
步骤四中：反应溶剂为乙腈、四氢呋喃或dmf，化合物(9)与氘代碘甲烷的反应摩尔比为1：1～3.5，反应碱为叔丁醇钾、氢氧化钾或nah，反应时间为1～4小时；
步骤五中：反应溶剂为乙腈、乙醇、乙二醇单乙醚或二甲基亚砜；反应碱为碳酸钠、叔丁醇钠、碳酸铯或醋酸钾，反应催化剂为pd(pph3)4或pd(dppf)cl2，反应1～4小时，反应温度为80～110℃；
步骤六中：反应溶剂为乙醇或甲醇，反应碱为氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾，反应时间为1～4小时。
优选的是，所述的氘代替米沙坦的制备方法，
步骤s1中：回流加热反应1～5小时；
步骤s2中：反应溶剂为甲醇或乙醇，反应温度25℃至50℃；
步骤s3中：反应溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃，反应用碱为tea或dipea；
步骤s4中：反应硝化试剂为浓硫酸和浓硝酸或浓硫酸和发烟硝酸；
步骤s5中：反应溶剂为醋酸或甲醇与nh4cl水溶液的混合溶剂，还原剂为铁粉、锌粉或氯化亚锡，反应4～7小时。
本发明还提供一种药物组合物，包含所述的氘代甲基替米沙坦及其药学上可接受的盐以及在药学上可接受的载体。
本发明还提供一种所述的药物组合物制得血管紧张素ii受体拮抗剂的用途。
优选的是，所述的用途，其中所述血管紧张素ii受体拮抗剂可选择性的、难以逆转的阻滞ati受体，用于治疗高血压。
有益效果：
本发明提供的替米沙坦的制备方法和现有技术相比具有以下优点：
本发明提供的一种氘代替米沙坦未见文献报道，合成中间体化合物7，8，9，10，11也未见文献报道；公开的氘代替米沙坦的制备方法，是通过大量的实验进行优化筛选出反应步骤的最优合成工艺条件，整个工艺设计合理，可操作性强，节省氘代试剂，采用本发明提供的方法制得得到的氘代替米沙坦，纯度高，收率高。本发明制备方法可用于生产分析检测氘代替米沙坦时使用的氘代内标物；可以制得药物组合物，即用于血管紧张素ii受体拮抗剂降低血压，能为高心血管风险患者和糖尿病患者降血压，也能提供额外的心血管保护，降低因心血管病而死亡、心肌梗死或中风的机会，例如用于高血压、糖尿病肾病和充血性心力衰竭及/或其他疾病的治疗。
本发明的药物组合物可以通过口服给药，可以注射给药，可以制成不同剂型，如片剂、硬胶囊，混悬剂，散剂，颗粒剂，针剂。
附图说明
图1为氘代甲基替米沙坦的hnmr谱图。
具体实施方式
结合下面实施例对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。
本发明的结构式如下：
本发明还提供式(i)的化合物或其药学上可接受的盐在制得血管紧张素ii受体拮抗剂中的用途
技术方案，为了实现以上目的，本发明采取的技术方案为：
一种氘代替米沙坦的制备方法，其包括以下步骤：
1)：将3-甲基-4-硝基苯甲酸溶解在乙醇中，滴加二氯亚砜，回流加热反应制得化合物(2)；
2)：将化合物(2)溶解在溶剂中，钯碳加氢还原制得化合物(3)；
3)：将化合物(3)溶解在二氯甲烷中，加入碱性敷酸剂，0℃下滴加正丁酰氯酰化反应制得化合物(4)；
4)：0℃下，往化合物(4)中加入浓硫酸，滴加发烟硝酸或浓硝酸，反应制得化合物(5)；
5)：将化合物(5)溶在酸性溶剂中，加入还原剂，还原关环制得化合物(6)；
6)：将化合物(6)溶解在溶剂中，加入碱，然后再加入4-溴苄溴氮气保护下加热反应制得化合物(7)；
7)：将化合物(7)溶解在溶剂中，加入碱，水解反应制得化合物(8)；
8)：将化合物(8)溶解在ppa中，加入邻苯二胺，加热反应制得化合物(9)；
9)：将化合物(9)溶解在溶剂中，加入碱，滴加氘代碘甲烷反应制得化合物(10)；
10)：将化合物(10)溶解在溶剂中，加入反应碱，催化剂，经suzuki偶联反应制得化合物(11)；
11)：将化合物(11)溶解在溶剂中，加入反应碱，经水解反应制得氘代替米沙坦-d3(12)；
作为优选方案，以上所述的氘代替米沙坦-d3的制备方法，步骤(1)中所述的回流加热反应1～5小时，作为更优选方案，反应2小时；
作为优选方案，以上所述的氘代替米沙坦-d3的制备方法，步骤(2)中所述的反应溶剂为甲醇或乙醇，反应温度室温至50℃；作为更优选方案，反应溶剂为乙醇，反应温度为室温。
作为优选方案，以上所述的氘代替米沙坦-d3的制备方法，步骤(3)中所述的反应溶剂为二氯甲烷或四氢呋喃，反应用碱为tea或dipea；作为更优选方案，反应溶剂为二氯甲烷，反应碱为tea；
作为优选方案，以上所述的氘代替米沙坦-d3的制备方法，步骤(4)中所述的反应溶剂为反应硝化试剂为浓硫酸和浓硝酸或浓硫酸和发烟硝酸；作为更优选方案，反应溶剂为浓硫酸和发烟硝酸；
作为优选方案，以上所述的氘代替米沙坦-d3的制备方法，步骤(5)中所述的反应溶剂为醋酸或甲醇与nh4cl水溶液的混合溶剂；还原剂为铁粉、锌粉、氯化亚锡；反应4～7小时；作为更优选方案，反应溶剂为醋酸，还原剂为锌粉，反应6小时；
作为优选方案，以上所述的氘代替米沙坦-d3的制备方法，步骤(6)中所述的反应溶剂为乙腈、四氢呋喃、或1,4-二氧六环；反应碱为碳酸钾、叔丁醇钾或醋酸钾；反应温度为30～80℃；作为更优选方案，反应溶剂为乙腈，反应碱为碳酸钾，反应温度为60℃；
作为优选方案，以上所述的氘代替米沙坦-d3的制备方法，步骤(7)中所述的反应溶剂为乙醇或甲醇；反应碱为氢氧化锂，氢氧化钠或氢氧化钾；作为更优选方案，反应溶剂为乙醇，反应碱为氢氧化钠；
作为优选方案，以上所述的氘代替米沙坦-d3的制备方法，步骤(8)中所述的反应温度为120～180℃；反应2～6小时；作为更优选方案，反应温度为160℃；反应4小时；
作为优选方案，以上所述的氘代替米沙坦-d3的制备方法，步骤(9)中所述的反应溶剂为乙腈，四氢呋喃或dmf；化合物(9)与氘代碘甲烷的反应摩尔比为1：1.0～3.5，反应碱为叔丁醇钾，氢氧化钾或nah；反应时间为1～4小时；作为更优选方案，反应试剂为乙腈，化合物(10)与氘代碘甲烷的反应摩尔比为1：1.5，反应碱为叔丁醇钾，反应2小时；
作为优选方案，以上所述的氘代替米沙坦-d3的制备方法，步骤(10)中所述的反应溶剂为乙腈，乙醇，乙二醇单乙醚或二甲基亚砜；反应碱为碳酸钠，叔丁醇钠，碳酸铯或醋酸钾；反应催化剂为pd(pph3)4或pd(dppf)cl2，反应1～4小时；反应温度为80～110℃；作为更优选方案，反应试剂为乙腈，反应碱为碳酸钠，反应催化剂为pd(pph3)4，反应1.5小时；反应温度为100℃；
作为优选方案，以上所述的氘代替米沙坦-d3的制备方法，步骤(11)中所述的反应溶剂为乙醇或甲醇，反应碱为氢氧化钠，氢氧化锂或氢氧化钾；反应1～4小时；作为更优选方案，反应试剂为甲醇，反应碱为氢氧化钠，反应2小时；
本发明提供的氘代替米沙坦的制备方法的工艺流程，
实施例1
化合物(2)的制备：
将3-甲基-4-硝基苯甲酸(18.1g,100mmol)加入到500ml干燥的三颈烧瓶中,加入200ml无水乙醇，然后冰浴至0℃，10ml二氯亚砜缓慢滴加加入到三口瓶中，保持三口瓶内温度不超过10℃，滴加完毕，反应温度慢慢由0℃逐渐升至80℃，尾气用氢氧化钠水溶液吸收，反应2h完毕，反应完毕，减压蒸除甲醇和剩余二氯亚砜，得到白色固体20.1g化合物(2)，
yield：96.1％,lcms[m+h]＝210.
化合物(3)的制备：
将化合物(2)(10.45g,50mmol)加入到盛有60mletoh的150ml单口瓶中，加入1.0g10％的无水pd/c,氢气氛围下室温反应过夜,tlc监测反应基本完成，将反应溶液过滤，甲醇洗涤三次，旋转蒸发浓缩滤液，得到化合物(3)8.2g，yield:92.0％,lcms[m+h]＝180.
化合物(4)的制备：
将化合物(3)(7.16g，40mmol)，(10.1g,100mmol)三乙胺加入到盛有100ml二氯甲烷的250ml单颈烧瓶中，然后冰浴至0℃，逐滴滴加(5.03g，50mmol)正丁酰氯，滴加速度控制三口瓶内温度不超过10℃，磁力搅拌下反应过夜，tlc监测显示反应基本完成，加入25ml水淬灭反应，乙酸乙酯萃取(30ml×3)，合并有机相，旋转蒸发除去乙酸乙酯得粗产物，粗产物经柱层析[硅胶(200～300目)，洗脱剂：v(乙酸乙酯):v(石油醚)＝10∶1]得灰白色固体8.8g，yield：88.4％。
化合物(5)的制备：
将(10.0g，40.1mmol)化合物(4)溶解在0℃的15ml浓硫酸中,逐滴滴加20ml发烟硝酸，滴加完毕，逐渐升温至室温反应过夜，反应完毕将反应液倒入冰水中，大量的黄色沉淀析出，抽滤，冰水洗涤三次，然后40℃下恒温干燥4h,得到黄色化合物(5)10.3g,yield:87％.
化合物(6)的合成：
将(10.0g，34mmol)化合物(5)加入到250ml三口瓶中，加入6.5g锌粉，30ml冰醋酸，室温下反应2h,然后升温至80℃反应4h,tlc检测反应完毕，冷却至室温，抽滤，甲醇洗涤3次，减压蒸除甲醇和乙酸，粗产物经柱层析[硅胶(200～300目)，洗脱剂：v(乙酸乙酯):v(石油醚)＝8∶1]得淡黄色固体化合物(6)7.5g，yield：89.6％，lcms[m+h]＝247.2.
化合物(7)的合成：
将(6.0g，24.4mmol)化合物(6)加入到150ml单口瓶中，加入k2co3(7.9g,50.0mmol)，30ml乙腈，氮气保护下加热至80℃反应6h,tlc监测反应完成，冷至室温，加10ml水，乙酸乙酯萃取(30ml×3),减压蒸除有机相，粗产物经柱层析[硅胶(200～300目)，洗脱剂：v(乙酸酯):v(石油醚)＝8∶1]得黄色固体化合物(7)8.3g，yield：82.2％。
化合物(8)的合成：
将(8.3g，20mmol)化合物(7)加入到150ml单口瓶中，加入30ml乙醇，5mol/l的naoh水溶液20ml，室温下反应6h,减压蒸除乙醇和部分水，用5mol/l的hcl溶液调节ph到6～7，大量黄色沉淀析出，抽滤，水洗3次，正己烷洗涤3次，50℃恒温干燥5h，得到黄色的固体化合物(8)7.1g，yield：92.0％，lcms[m+h]＝387.2，389.2。
化合物(9)的合成：
将(7.0g，18.1mmol)化合物(8)加入到250ml单口瓶中，加入50ml三聚磷酸，60℃下加入邻苯二胺(1.95g,18.1mmol)，升温至150℃反应4h,反应完毕降温至0℃,5mol/l的na2co3水溶液调节ph至中性，二氯甲烷萃取(50ml×3)，合并有机相，浓缩，粗产物经柱层析[硅胶(200～300目)，洗脱剂：v(乙酸酯):v(石油醚)＝5∶1]得淡黄色固体化合物(9)6.2g，yield：75.0％，lcms[m+h]＝459.3，461.3。
化合物(10)的合成：
将(7.0g，18.1mmol)化合物(9)加入到250ml单口瓶中，冰盐浴降温至-10℃,加入叔丁醇钾(3.0g,27.1mmol)，然后缓慢加入氘代碘甲烷(4.0g,27.2mmol)，反应2h,lcms监测反应，0℃下计入25％的氨水10ml淬灭反应，加水10ml,二氯甲烷萃取(50ml×3)，合并有机相，浓缩，粗产物经柱层析[硅胶(200～300目)，洗脱剂：v(乙酸酯):v(石油醚)＝6∶1]得淡黄色固体化合物(10)7.1g，yield：83.0％，lcms[m+h]＝476.3，478.3。
化合物(11)的合成：
将(4.8g，10.1mmol)化合物(10)加入到150ml单口瓶中，加入碳酸钠(4.28g,40.4mmol)，pd(pph3)4(422mg,0.4mmol),50ml乙腈,10ml水，氮气置换三次，氮气保护下，100℃下反应1.5h,tlc监测反应完成，二氯甲烷萃取(30ml×3)，合并有机相，浓缩，粗产物经柱层析[硅胶(200～300目)，洗脱剂：v(乙酸酯):v(石油醚)＝4∶1]得淡黄色固体化合物(10)5.0g，yield：93.2％，lcms[m+h]＝532.3。
化合物(12)的合成：
将(2.1g，4mmol)化合物(11)加入到100ml单口瓶中，加入30ml甲醇，5mol/l的naoh水溶液10ml，室温下反应2h,减压蒸除甲醇和部分水，用5mol/l的hcl溶液调节ph到6～7，大量类白色沉淀析出，抽滤，水洗2次，粗品经快速制得色谱柱纯化，得到白色的固体化合物(12)1.5g，yield：73.0％，lcms[m+h]＝518.3,hnmrδ:7.67-7.72(m,3h),7.58(d,j＝8.0hz,1h),7.31-7.48(m,3h),7.23-7.29(m,5h),7.17(d,j＝8.0hz,2h),5.62(s,2h),2.93(t,j＝7.5hz,2h),2.63(s,3h),1.81-1.83(m,2h),1.01(t,j＝7.5hz,3h)。
尽管发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节和这里示出与描述的配比示例。