本发明涉及一种n-甲基胺类化合物的合成方法。
背景技术：
n-甲基取代的胺广泛存在于染料、天然产物、药物、精细化学品中，有的直接用作溶剂和配方剂。其中n-甲基氨基酸是一类重要的修饰的氨基酸，已被广泛用于药物化学和生物化学中，来改变构象，限制分子的灵活性和增强药效。制备甲基化胺的常用方法有直接甲基化法、还原胺化法、通过中间体还原、其他方法。
文献报道的合成n-甲基胺类化合物主要有以下几种方法：文献1(edwinvedejs,chutimakongkittingam.atotalsynthesisof(-)-hemiasterlinusingn-btsmethodology[j].j.org.chem.,2001,66,7355-7364)报道了bts保护的氨基酸与碘甲烷在碱性催化剂k2co3催化下进行直接进行甲基化反应。在这项工作中，该甲基化试剂具有较强亲核进攻能力，胺类化合物可以在短时间内被甲基化得到n-甲基化产物。但是该方法所采用的甲基化试剂碘甲烷毒性较大且反应无法停留在单n-甲基化阶段而得到单甲基化和二甲基化的混合产物。
反应路径如下：
文献2(caroleguyon,marie-christineduclos,estellemétay,etal.reductiven-methylationofamineswithcalciumhydrideandpd/ccatalyst[j].tetrahedronlett,2016,57,3002–3005)报道了一种脂肪族或芳香族胺与甲醛在钯碳催化下用cah2还原得到甲基化产物的方法，该方法采用了常用的反应试剂，反应条件也较容易控制。
反应路径如下：
文献3(yuehuili,xianjiefang,matthiasbeller,etal.ageneralcatalyticmethylationofaminesusingcarbondioxide[j].angew.chem.int.ed.,2013,52,1–5)报道了一种利用co2做碳源来催化甲基化的方法，该方法需要bupad2做为市售催化剂前体[rucl2(dmso)4]的配体，在硅烷存在下进行催化，无论是伯胺还是仲胺在此条件下得到的都是叔胺产物而不是单甲基化产物。
反应路径如下：
在上述方法中，文献1所用的甲基化试剂mei有致癌的毒性，且反应需要在碱性条件下进行；文献2中采用的甲醛来提供碳源，但是甲醛对身体也有毒害作用，另一个反应试剂cah2则对水分特别敏感，遇水剧烈反应并放热，可能会有潜在危险；文献3中所采用的催化剂前体市售价格较昂贵且需要与配体配合才能起到催化作用。因为在单次甲基化后所得到的仲胺比原来的伯胺活性更强，反应无法停止在单甲基化阶段。上述三种方法得到的产物都不是单一的n-单甲基化产物，因此，寻找一条成本较低、操作简单和适合工业化生产的路线尤其重要。
技术实现要素：
为解决上述技术问题，本发明提供一种选择性高且成本低、工艺简单的n-甲基化胺类化合物的合成方法。
本发明的具体方案如下。
一种n-甲基胺类化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将氨基甲酰咪唑类化合物溶于四氢呋喃中，加入还原体系，回流至反应完全得反应液；
(2)将反应液进行多次洗涤后进行萃取，合并有机层后洗涤、干燥得到溶液a；
(3)将溶液a分离、提纯即得到n-甲基胺类化合物。
上述氨基甲酰咪唑类化合物为式(i)所示：
其中，r1、r2为相同或不相同的原子或基团，各自独立选自氢原子、c1～c20的直链或支链烷烃基、c5～c10的环烷基、苯基和取代苯基中的任意一种。取代苯基的苯环上被单取代或多取代。
上述还原体系为硼氢化物/i2。
上述硼氢化物选自硼氢化钠和硼氢化钾中的一种。
上述还原体系中硼氢化物和i2的摩尔比为5:1，还原体系与氨基甲酰咪唑的摩尔比为6:1。
上述合成方法步骤(2)中反应液洗涤方法是将反应液在冰浴中依次用5％的盐酸、水、5％的碳酸钠洗涤和水洗涤。
上述合成方法步骤(2)中萃取方法是使用二氯甲烷作为萃取剂多次萃取，合并有机层，再用卤盐水洗涤多次，最后用无水硫酸钠干燥过夜。
上述合成方法步骤(3)中分离提纯的方法是首先真空旋蒸除去溶剂，再将得到的粗产物用柱层层析法来分离纯化。
上述合成方法步骤(1)中反应时间为1～10小时，反应温度为66℃。
本发明的主要合成路线如下：
该路线所用原料为n-取代的羰基咪唑化合物，可由胺与cdi反应得到，且性质稳定；所采用的还原体系为常见的nabh4/i2，还原活性中等，较lialh4等弱，在还原过程中原料先被还原为甲酰胺，再进一步被还原为甲基胺。由于制备原料时胺与cdi反应中只有一个h被取代，还原过程主要发生在被取代部分，故只得到单甲基取代的胺，且还原体系的活性使得一些敏感官能团(如酰胺基)可以保留不被还原，这也扩展了底物的适用范围。
本发明的反应路线选择性强，表现在反应路线所得产物单一，即无论伯胺或仲胺经本方法得到的产物都是单甲基化的产物，另外对于结构中含有乙酰胺基的化合物能很好的耐受而得到乙酰胺未被还原的甲基化的胺，具体选择性在实施例中体现。对比于本方案的合成方法，其他方法需要昂贵的反应试剂，或者所得产物为单甲基化和二甲基化的混合产物，具体情况在对比例中体现。
本发明的有益效果：
(1)合成方法适用性广，既可以以胺类为原料，也可以以羧酸为原料；
(2)产物的产率高，最高可达82％；
(3)合成试剂简单易得、成本低，工艺简单，反应条件温和，适合工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进一步说明，本发明的内容完全不限于此。
实施例1
n-甲基苯胺的合成
在50ml圆底烧瓶中加入374mg(2.0mmol)n-苯基-1h-咪唑-1-甲酰胺，加入20mlthf使之溶解，室温搅拌下依次加入378mg(10.0mmol)硼氢化钠和508mg(2.0mmol)碘，移入油浴锅中66℃回流，tlc检测其反应进程，反应2h反应完全得到反应液。然后将得到的反应液于冰浴中，依次用5％的盐酸、水、5％氢氧化钠、水洗涤，洗涤完毕后，使用50ml二氯甲烷萃取两次，合并有机层并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。再将干燥后的溶液旋蒸除去溶剂，粗产物用柱色谱分析法分离纯化，得到目标产物n-甲基苯胺167mg，产率78％。展开剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/4，rf＝0.6，显色：紫外。
n-甲基苯胺的核磁表征数据为：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.29(t,j＝7.9hz,2h，-cnhchch-),6.81(t,j＝7.3hz,1h,-chchch-),6.70(d,j＝7.7hz,2h,-cnch-),3.59(s,1h,nh),2.90(s,3h,nhch3).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ149.38(-cnhchch-),129.29(-chchch-),117.33(-cnch-),112.52(-chcnh-),30.81(nhch3).
实施例2
n-甲基苄胺的合成
在50ml圆底烧瓶中加入402mg(2.0mmol)n-苄基-1h-咪唑-1-甲酰胺，加入20mlthf使之溶解，室温搅拌下依次加入539mg(10.0mmol)硼氢化钾和508mg(2.0mmol)碘，移入油浴锅中66℃回流，tlc检测其反应进程，反应1.5h反应完全得到反应液。然后将得到的反应液于冰浴中，依次用5％的盐酸、水、5％氢氧化钠、水洗涤，洗涤完毕后，使用50ml二氯甲烷萃取两次，合并有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。再将干燥后的溶液旋蒸除去溶剂，粗产物用柱色谱分析法分离纯化，得到目标产物n-甲基苄胺174mg，产率72％。展开剂：二氯甲烷/甲醇＝9/1，rf＝0.5，显色：紫外。
n-甲基苄胺的核磁表征数据为：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.43(s,2h，-cch2ch2-),7.36(s,3h,-ch2ch2ch2-),3.91(s,2h,-ch2nhch3),2.47(s,3h，-ch2nhch3).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ134.15(-ch2cch2-),129.50(-ch2ch2ch2-),129.12(-cch2ch2-),128.88(-ch2ch2ch2-),60.92(-ch2nhch3),40.20(-ch2nhch3).
实施例3
n-甲基壬胺的合成
在50ml圆底烧瓶中加入521mg(2.2mmol)n-壬基-1h-咪唑-1-甲酰胺，加入20mlthf使之溶解，室温搅拌下依次加入416mg(11.0mmol)硼氢化钠和559mg(2.2mmol)碘，移入油浴锅中66℃回流，tlc检测其反应进程，反应1h反应完全得到反应液。然后将得到的反应液于冰浴中，依次用5％的盐酸、水、5％氢氧化钠、水洗涤，洗涤完毕后，使用50ml二氯甲烷萃取两次，合并有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。再将干燥后的溶液旋蒸除去溶剂，粗产物用柱色谱分析法分离纯化，得到目标产物n-甲基壬胺276mg，产率80％。展开剂：二氯甲烷/甲醇＝9/1，rf＝0.4，显色：茚三酮。
n-甲基壬胺的核磁表征数据为：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ2.71–2.52(m,2h,-ch2ch2nh-),2.45(s,3h，-nhch3),1.58–1.42(m,2h,-ch2ch2nh-),1.28(d,j＝8.4hz,12h，-ch2ch2ch2-),0.88(t,j＝6.8hz,3h，-ch2ch3).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ51.91(-ch2ch2nh-),36.12(-nhch3),31.88(-ch2ch2ch2-),29.55(d,-ch2ch2ch2-),29.52(-ch2ch2ch2-),29.28(-ch2ch2ch2-),27.30(-ch2ch2ch2-),22.67(-ch2ch2ch3),14.11(-ch2ch3).
实施例4
n-甲基-4-三氟甲氧基苯胺的合成
在50ml圆底烧瓶中加入542mg(2.0mmol)n-对三氟甲氧基苯基-1-咪唑甲酰胺，加入20mlthf使之溶解，室温搅拌下依次加入378mg(10.0mmol)硼氢化钠和508mg(2.0mmol)碘，移入油浴锅中66℃回流，tlc检测其反应进程，反应4.5h反应完全得到反应液。然后将得到的反应液于冰浴中，依次用5％的盐酸、水、5％氢氧化钠、水洗涤，洗涤完毕后，使用50ml二氯甲烷萃取两次，合并有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。再将干燥后的溶液旋蒸除去溶剂，粗产物用柱色谱分析法分离纯化，得到目标产物n-(4-(三氟甲氧基)苯基)甲胺313mg，产率82％。展开剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/4，rf＝0.5，显色：紫外。
n-甲基-4-三氟甲氧基苯胺的核磁表征数据为：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.09(d,j＝8.4hz,2h,-chchcnh-),6.59(d,j＝9.0hz,2h,cclchch-),3.71(s,1h,-nh-),2.85(s,3h,-nhch3).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ148.11(-cnh-),140.34(-cocf3),122.40(-chchcocf3),120.78(q,cf3),112.54(-chchcnh-),30.79(-nhch3).
实施例5
n-甲基二苯胺的合成
在50ml圆底烧瓶中加入500mg(1.9mmol)n,n-二苯基-1-咪唑甲酰胺，加入20mlthf使之溶解，室温搅拌下依次加入溶有359mg(9.5mmol)硼氢化钠和482mg(1.9mmol)碘，移入油浴锅66℃回流，tlc检测其反应进程，反应6h反应完全得到反应液。然后将得到的反应液于冰浴中，依次用5％的盐酸、水、5％氢氧化钠、水洗涤，洗涤完毕后，使用50ml二氯甲烷萃取两次，合并有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。再将干燥后的溶液旋蒸除去溶剂，粗产物用柱色谱分析法分离纯化，得到目标产物n-甲基二苯胺271mg，产率78％。展开剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/4，rf＝0.6，显色：紫外。
n-甲基二苯胺的核磁表征数据为：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.30(dd,j＝13.0,4.7hz,4h,-chchch-),7.07(d,j＝7.8hz,4h,-chchcn-),7.00(t,j＝7.3hz,2h,-chchch-),3.35(s,3h,-nch3).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ148.92(-chcn-),129.23(-chchch-),121.41(-chchch-),120.48(-chchcn-),40.36(-nhch3).
实施例6
n-甲基-4-硝基苯胺的合成
在50ml圆底烧瓶中加入500mg(2.2mmol)n-(4-硝基苯基)-1h-咪唑-1-甲酰胺，加入20mlthf使之溶解，室温搅拌下依次加入溶有416mg(11.0mmol)硼氢化钠和559mg(2.2mmol)碘，移入油浴锅66℃回流，tlc检测其反应进程，反应6h反应完全得到反应液。然后将得到的反应液于冰浴中，依次用5％的盐酸、水、5％氢氧化钠、水洗涤，用50ml二氯甲烷萃取两次，合并有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。再将干燥后的溶液旋蒸除去溶剂，粗产物用柱色谱分析法分离纯化，得到目标产物n-甲基对硝基苯胺262mg，产率80％。展开剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/6，rf＝0.5，显色：紫外。
n-甲基-4-硝基苯胺的核磁表征数据为：1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ8.08(d,j＝9.1hz,2h，-chchcnh-),6.52(d,j＝9.0hz,2h,-chchcno2),4.67(s,1h,-nh-),2.93(d,j＝4.7hz,3h,-nhch3).13cnmr(100mhz,dmso-d6)δ154.25(-chcnh-),137.90(-chcno2),126.42(-chchcno2),110.71(-chchcnh-),30.15(-nhch3).
实施例7
n-甲基-2-呋喃甲胺的合成
在50ml圆底烧瓶中加入459mg(2.4mmol)n-(2-呋喃基甲基)-1h-咪唑-1-甲酰胺，加入20mlthf使之溶解，室温搅拌下依次加入454mg(12mmol)硼氢化钠和621mg(2.4mmol)，移入油浴锅66℃回流，tlc检测其反应进程，反应2h反应完全得到反应液。在冰浴中，依次用5％的盐酸、水、5％氢氧化钠、水洗涤，用50ml二氯甲烷萃取两次，合并有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。再将干燥后的溶液旋蒸除去溶剂，粗产物用柱色谱分析法分离纯化，得到目标产物n-甲基-2-呋喃甲胺187mg，产率70％。展开剂：二氯甲烷/甲醇＝9/1，rf＝0.4，显色：茚三酮。
n-甲基-2-呋喃甲胺的核磁表征数据为：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.36(d,j＝1.1hz,1h,-ochch-),6.31(dd,j＝3.0,1.9hz,1h,-ochch-),6.19(d,j＝3.0hz,1h,-chchch-),3.74(s,2h,ch3nhch2-),2.42(s,3h,-nhch3).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ153.50(-nhch2cch-),141.86(-ochch-),110.10(-ochch-),107.12(chchch-),47.87(ch3nhch2-),35.51(-nhch3).
实施例8
n-[4-(甲基氨基)苯基]-乙酰胺的合成
在50ml圆底烧瓶中加入537mg(2.2mmol)n-[4-(乙酰氨基)苯基]-1h-咪唑-1-甲酰胺，加入20mlthf使之溶解，室温搅拌下依次加入溶有416mg(11.0mmol)硼氢化钠和559mg(2.2mmol)碘，移入油浴锅66℃回流，tlc检测其反应进程，反应10h反应完全得到反应液。然后将得到的反应液于冰浴中，依次用5％的盐酸、水、5％氢氧化钠、水洗涤，用50ml二氯甲烷萃取两次，合并有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。再将干燥后的溶液旋蒸除去溶剂，粗产物用柱色谱分析法分离纯化，得到目标产物n-[4-(甲基氨基)苯基]-乙酰胺252mg，产率70％。展开剂：乙酸乙酯/石油醚＝2.5/1，rf＝0.5，显色：紫外。
n-[4-(甲基氨基)苯基]-乙酰胺的表征数据为：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.80(s,1h,-conh-),7.25(d,j＝8.8hz,2h，-cch2ch2c-),6.52(d,j＝8.8hz,2h，-cch2ch2c-),3.44(s,1h,-nhch3),2.77(s,3h,-nhch3),2.07(s,3h，ch3co-).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ168.66(-co-),146.50(-cch2ch2c-),128.26(-cch2ch2c-),122.49(-cch2ch2c-),112.58(-cch2ch2c-),31.04(-nhch3),24.13(ch3co-).
实施例9
n，n'-二甲基-1,4-苯二胺的合成
在50ml圆底烧瓶中加入652mg(2.2mmol)n，n'-1，4-亚苯基-1h-咪唑-1-甲酰胺，加入20mlthf使之溶解，室温搅拌下依次加入溶有832mg(22.0mmol)硼氢化钠和1.12g(4.4mmol)碘，移入油浴锅66℃回流，tlc检测其反应进程，反应10h反应完全得到反应液。然后将得到的反应液于冰浴中，依次用5％的盐酸、水、5％氢氧化钠、水洗涤，用50ml二氯甲烷萃取两次，合并有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。再将干燥后的溶液旋蒸除去溶剂，粗产物用柱色谱分析法分离纯化，得到目标产物n，n'-二甲基-1,4-苯二胺225mg，产率75％。展开剂：乙酸乙酯/石油醚＝2.5/1，rf＝0.5，显色：紫外。
n，n'-二甲基-1,4-苯二胺的表征数据为：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.60(s,4h,-cchchc-),3.36(brs,2h,-cnhch3),2.80(s,6h,-nhch3).13cnmr(100mhz,cdcl3)δ141.89(-cchchc-),114.31(-cchchc-),31.95(-nhch3).
对比例1
文献[c.guyon,m.c.duclos,e.métay,m.lemaire.tetrahedronlett.2016,57,3002]所采用的胺甲基化的方法如下：
在密封管中引入胺(1当量)，多聚甲醛(1当量)的甲苯溶液(0.5m)，接着在室温下在氩气下加入5％钯碳(2mol％)，然后加入氢化钙(60mol％)。关闭压力管并将其引入30℃预热的油浴中，在700℃下搅拌16小时。将反应液粗品悬浮于乙酸乙酯中，通过硅藻土垫过滤，将滤液用乙酸乙酯稀释至250ml，通过gc分析加入3-溴代甲苯作为内标，计算nmr收率为64％，其中b:c＝79:21。
对比例2
文献[s.savourey,g.lefe`vre,j.-c.berthet,t.cantat,chem.commun.,2014,50,14033]所采用的胺甲基化方法如下：
取原料苯胺、甲酸(6当量)于反应瓶中，再加入催化剂ru(cod)(methylallyl)2(1.0mol％)和添加剂三磷酸酯(1.0mol％)、msa(1.5mol％)，在150℃下搅拌24h。反应液处理后通过使用六甲基苯作为内标的gc/ms色谱法测定产率，转化率为100％，其中2的产率为71％(分离产率为58％)，3的产率为17％(分离产率为12％)。由于2和3的收率不等于1的转化率，观察到唯一的副产物为甲酰胺衍生物。
综上，本发明的合成方法原料适用范围广，既可以使用胺类作原料(实施例1，2，4，5，6，7，9)，也可以用羧酸作为原料(实施例3，8)；分离产率大部分高于70％，最大可达82％，大于对比例的产率；同时反应选择性强，产物单一，对比例中所得产物是单甲基化与二甲基化的混合产物，而本发明采用的反应路线无二甲基化及其它过度甲基化产物，产生副产物少。本发明的合成方法所用试剂都是常规试剂且简单易得、成本低，反应条件温和，工艺简单便于操作，适合工业化生产。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明保护的范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内所做的任何修改，等同替换和改进等，均应包含在发明的保护范围之内。