本发明提供了一种乙酰水杨酸胆碱酯，本发明还提供了乙酰水杨酸胆碱酯的制备方法。
背景技术：
胆碱(choline)即β-羟乙基三甲基胺的羟化物，是一种含氮的有机碱性化合物，在水溶液中可以完全电离，碱性强度与naoh相似。胆碱的发现已有150年，据ensminger的著述，1844年gobley从蛋黄中分离出一种卵磷脂(1ecithin);1849年，streker从猪胆汁中分离出一种化合物，1862年命名为胆碱，baeyer和wurtz确定了胆碱的化学结构并首次合成了胆碱。
胆碱在代谢中的作用是多方面的，包括乙酰化、磷酰化、氧化及水解等作用。它加速合成及释放乙酰胆碱这一重要的神经传导递质，从而影响机体的记忆、肌肉运动等多种功能;胆碱是磷脂酰胆碱和神经鞘磷脂的前体，两者是构成细胞膜的必要物质，同时又是细胞间多种信号的前体物质;胆碱也是血小板的强力激活因子;胆碱可以转化为甜菜碱的，肾小球细胞需要甜菜碱来调节渗透压。
胆碱是不稳定甲基的一个主要来源。在机体内，能从一种化合物转移到另一种化合物上的甲基称为不稳定甲基，该过程称为酯转化过程。体内酯转化过程有重要的作用，诸如参与肌酸的合成对肌肉代谢很重要、肾上腺素之类激素的合成并可甲酯化某些物质使之从尿中排出。胆碱缺乏和甲基缺乏常被看作一回事，因为胆碱缺乏减少了甲基的供应。但是以甜菜碱、蛋氨酸、叶酸或维生素b12提供甲基并不能避免肝细胞由胆碱缺乏所诱导的凋亡，因此，可以看出胆碱对调控细胞凋亡具有其他甲基供体所不能替代的重要的特异性功能。
胆碱对脂肪有亲合力，可促进脂肪以磷脂形式由肝脏通过血液输送出去或改善脂肪酸本身在肝中的利用，并防止脂肪在肝脏里的异常积聚。如果没有胆碱，脂肪聚积在肝中出现脂肪肝，处于病态。临床上，应用胆碱治疗肝硬化、肝炎和其他肝疾病，效果良好。另一方面，胆碱和磷脂具有良好的乳化特性，能阻止胆固醇在血管内壁的沉积并清除部分沉积物，同时改善脂肪的吸收与利用，具有预防由于胆固醇在血管内沉积引起动脉硬化，最终诱发的心血管疾病。
乙酰水杨酸，又名阿司匹林(aspirin)。为水杨酸的衍生物。到今为止，阿司匹林已应用百年，成为医药史上三大经典药物之一，至今它仍是世界上应用最广泛的解热、镇痛和抗炎药，对缓解轻度或中度疼痛，如牙痛、头痛、神经痛、肌肉酸痛及痛经效果较好，亦用于感冒、流感等发热疾病的退热，治疗风湿痛等。也是作为比较和评价其他药物的标准制剂。在体内具有抗血栓的作用，它能抑制血小板的释放反应，抑制血小板的聚集，这与txa2生成的减少有关。临床上用于预防心脑血管疾病的发作,、短暂脑缺血发作、心肌梗死、人工心脏瓣膜和静脉瘘或其他手术后血栓的形成。
2014年8月6日，英国科学家对所有可用的证据进行评估分析后得出结论说，每天服用阿斯匹林能减少患上或死于胃癌、肠癌等的几率。
荷兰一项新研究显示，服用小剂量阿司匹林可能有助部分结肠癌患者改善生存预期。进一步的分析表明，如果结肠癌患者癌组织中存在一种叫做hla－i的特殊抗原，那么阿司匹林的辅助治疗“最有效”。反之，则可能没有效果。因此，对诊断为结肠癌且肿瘤表达hla－i抗原的患者而言，使用阿司匹林可改善他们的预期寿命。
但阿司匹林的副作用同样不可忽视，胃肠道症状是阿司匹林最常见的不良反应，较常见的症状有恶心、呕吐、上腹部不适或疼痛等。肝损伤也是阿司匹林副反应之一，通常发生于大剂量应用时。这种损害不是急性的作用。
技术实现要素：
本发明提供了一种如式1所示乙酰水杨酸胆碱酯：
ⅰ
其中x包括cl、br、i。
胆碱作为一种含季铵化合物，碱性强，水溶性好，在与含羧酸基团接触后，易发生酸碱反应形成复式盐。其与卤素成盐后，在有机溶剂中溶解度差，难以与羧酸基团形成酯键。在对其研究中，意外发现，可以通过特定的方法获得胆碱酯。
本发明所提及的化合物制备方法，其特征主要体现在通过至少以下两步反应制得:
a.将乙酰水杨酸制成乙酰水杨酰氯；
b．乙酰水杨酰氯与2-卤代乙醇反应制得2-卤代水杨酸乙酯中间体（ⅱ）；
c.2-卤代水杨酸乙酯中间体（ⅱ）.与三甲胺反应得到式i所示化合物。
其中2-卤代水杨酸乙酯中间体如式ⅱ所示：
ⅱ
其中x包括cl、br、i。
本发明所提及的乙酰水杨酸胆碱酯制备方法特征中第一步是通过将羧酸基团制成酰卤基团。通常来说，将羧酸制成酰氯或是酰溴是很好的选择。在酰氯.酰溴制备完成后，第二步通过与卤代乙醇反应形成卤代羧酸乙酯。该步中，2-溴乙醇、2-氯乙醇均是很好的选择。最后通过与三甲胺反应形成卤代羧酸胆碱酯。
本发明所述的化合物制备方法中，在第一步乙酰水杨酸制备乙酰水杨酰卤过程中，可采用包括氯化亚砜、草酰氯、三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷、三溴氧磷及其它可用于制备酰卤的的试剂作为卤化试剂。
在第二步的2-卤代水杨酸乙酯的反应中，特别是乙酰水杨酰氯与卤代乙醇反应制备2-卤代水杨酸乙酯过程中，将酰氯与卤代乙醇反应是必要的。在通常情况下，含羧酸化合物与含羟基化合物成酯是很容易理解的一个反应进程，而在我们研究中，令人惊奇的发现，所提及的含羧酸基团化合物在与卤代乙醇直接反应过程中（即不做酰氯化处理），卤代基团的稳定性令人困扰。反应过程中，存在多种副反应。尝试以加入缩合试剂（诸如dcc、edci、dmap、hatu等）催化缩合成酯过程中，因副反应过多，条件苛刻，结果均不理想。而通过酰卤与卤代乙醇反应，很好的解决了这一问题。
获得2-卤代水杨酸乙酯之后，后续的反应可选用与三甲胺（2m三甲胺四氢呋喃溶液或甲醇溶液）反应，该步反应可以通过适当增加温度加速反应速度，但在有机溶剂中，过高的温度容易导致三甲胺的逸出，这对于反应的是不利的。我们选择的反应温度为0℃~50℃，在此范围内，反应可以很好的进行。另外一种方法是通过卤代羧酸乙酯与三甲胺的水溶液反应，采用该系统反应，可以将反应温度升高至70℃，并可以加入催化量的氢氧化钠、氢氧化钾以促进反应。
本发明所涉及的化合物通常情况下以卤化物形式存在，这是因为结构中的季铵基团具有较强碱性所致。而所提及的化合物卤化物可以通过简单酸碱处理脱去卤素基团，从而获得氢氧化物，故而其氢氧化物也属于因本发明而公开的一种化合物。
本发明所提及的化合物作为胆碱酯化物，在保留化合物原有特征的基础上，因胆碱的引入，在作为药物使用的特征上，可以使其性质更为温和，可以有效的降低不良反应。乙酰水杨酸胆碱酯在用于在试验中发现可以减少胃肠副反应的发生。
附图说明
附图1：实施例4试验结果表格。
具体实施方式
实施例1
溴化乙酰水杨酸胆碱酯的制备
取乙酰水杨酸10g置250ml三口烧瓶中，加入thf50ml溶解，n2保护，搅拌。4℃下滴加三溴氧磷35g，滴毕，搅拌30分钟，缓缓升温至回流，反应4小时。减压蒸干。残留物加丙酮40ml溶解，加入2-溴乙醇20g，60℃搅拌反应6小时，减压蒸干。加水20ml溶解，二氯甲烷100ml分三次萃取（40ml、30ml、30ml），合并二氯甲烷层，蒸干。残留物装柱，乙酸乙酯-石油醚（1：15）洗脱，收集洗脱液，减压除去溶剂，残留物加thf40ml溶解，加入2m三甲胺thf溶液20ml,室温搅拌，析出白色固体，即得。
实施例2
氯化乙酰水杨酸胆碱酯的制备
取.乙酰水杨酸10g置250ml三口烧瓶中，加入二氯甲烷50ml溶解，n2保护，搅拌。4℃下滴加氯化亚砜15g，滴毕，搅拌20分钟，缓缓升温至回流，反应4小时。减压蒸干。残留物加二氯甲烷40ml溶解，加入2-氯乙醇23g，60℃搅拌反应6小时，减压蒸干。加水20ml溶解，二氯甲烷100ml分三次萃取（40ml、30ml、30ml），合并二氯甲烷层，干燥、蒸干。.残留物加thf40ml溶解，加入2m三甲胺thf溶液20ml,室温搅拌，析出白色固体，即得。
实施例3
碘化乙酰水杨酸胆碱酯的制备
.取.乙酰水杨酸15g置250ml三口烧瓶中，加入二氯甲烷50ml溶解，n2保护，搅拌。4℃下滴加三氯化磷30g，滴毕，搅拌20分钟，缓缓升温至65℃，反应4小时。减压蒸干。残留物加二氯甲烷40ml溶解，加入2-氯乙醇22.5g，60℃搅拌反应6小时，减压蒸干。残留物加丙酮150ml溶解，n2保护，加入nai28g，避光回流反应10~18小时，过滤，滤液蒸干。加thf60ml溶解，加入2m三甲胺thf溶液30ml,室温搅拌，析出白色固体，即得。
实施例4
将60只体重为200的雄性sd大鼠随机分成4组，分别为阴性对照组、乙酰水杨酸组、乙酰水杨酸胆碱酯组，每组20只，普通进食水，保持动物清洁。
分别于每日对各组大鼠进行灌胃：
a阴性对照组：吸取lml0．9％氯化钠液，经灌胃针灌入大鼠胃中，每日一次，予以普通进食水；
b乙酰水杨酸组：将大鼠称重，按乙酰水杨酸12mg/lkg／d吸取阿司匹林液经灌胃针灌入大鼠胃中，每日一次，予以普通进食水;
c乙酰水杨酸胆碱酯组：将大鼠称重，按乙酰水杨酸胆碱酯12mg／kg／d(以乙酰水杨酸计)吸取乙酰水杨酸胆碱酯液经灌胃针灌入大鼠胃中，每日一次，予以普通进食水。
于14天最后一次给大鼠喂药后，予以禁食不禁水处理24h。
于试验操作当天取实验组和阴性对照组大鼠，分别称重，按10％水合氯醛液o．3ml／100mg麻醉大鼠。待大鼠麻醉状态良好后，将大鼠固定于解剖台上，用75％酒精消毒大鼠腹部，备好手术相关器械。洗手、消毒、带无菌手套，于剑突下正中切开腹壁，打开腹腔，游离出胃和小肠组织，用剪刀小心剪开大鼠胃、空肠和回肠，用pbs缓冲液清洗肠腔内容物3遍。
胃黏膜损伤程度按guth等标准详细记分：测定溃疡指数，斑点糜烂记1分；糜烂长度<lmm计2分；1--一2mm计3分；2--一3mm计4分：>3mm计5分，宽度>lmm时分值×2。
试验中所有大鼠全部存活。阴性对照组未见胃及小肠黏膜损伤，黏膜完整，无红肿、糜烂、出血等。乙酰水杨酸灌胃后大鼠胃黏膜表面呈点状糜烂，局部小片状糜烂。乙酰水杨酸胆碱酯灌胃后大鼠出现少量点状糜烂。各实验组均强于对照组，乙酰水杨酸组损伤强于乙酰水杨酸胆碱酯组。