本发明涉及化合物合成技术领域，具体涉及一种含氟烷基吡啶衍生物的合成方法。
背景技术：
吡啶类化合物是普遍存在于天然产物、生物活性分子以及农药化学品中的重要结构单元，是众多药物和材料等化学品的合成原料和中间体，也是有机合成中催化剂配体的重要组成单元。
大量研究和事实表明，当分子中引入氟原子会对化合物的一系列生物活性、理化性质产生重要影响，例如：代谢稳定性、溶解性、亲脂性等，目前，市面上许多上市药物、农药、特殊材料都是含氟化合物，其中不乏大量含氟的吡啶类结构的化合物，例如，mefloquine用于防止和治疗疟疾，而fluazinam是农药中一种广谱真菌抑制剂，而氟硫草啶则被广泛用作除草剂。许多含氟烷基吡啶类化合物已经被验证具有多样的生物活性，在现有药物和在研的药物开发中占据举足轻重的地位，特别是cf2h基团，可以成为羟基和巯基的电子等排体，并且是很好的氢键供体，同时能有效地改善药物的膜渗透性，因而选择性地将cf2h基团引入吡啶或吡啶酮类化合物中可以调节分子的理化性质和生物活性。与此同时，通过在吡啶杂环上引入含氟烷基用于调节分子的碱性和亲和性，是催化剂领域配体优化设计的重要思路。
目前，合成含氟烷基吡啶类化合物的方法已经取得了较大发展，但是对于cf2h甲基化的研究十分有限，目前在吡啶4位引入二氟甲基的相关报道较少，主要有：直接氟化法，通过氟化试剂对4位具体特定官能团的吡啶化合物进行选择性氟化；或二氟甲基化法，利用二氟甲基化试剂与特定吡啶结构化合物或4位具体特定官能团的吡啶化合物反应，或者通过进一步官能团转化，从而得到4-二氟甲基吡啶化物；此外，还包括。二氟甲基砌块法，主要使用带二氟甲基的合成砌块在构建吡啶环的同时引入二氟甲基。
以上4位引入二氟甲基的方法中，无论是直接氟化法或二氟甲基化法，它们对底物结构往往有特殊的要求，普适性较差，也不具有好的官能团选择性，往往生成复杂而较高比例的副产物，分离纯化困难，原子经济性较低，在有机合成中的广泛应用受到较大限制；二氟甲基砌块法能在构建吡啶环的同时定点的引入二氟甲基，高效便捷，但是由于二氟甲基合成砌块不容易制备得到，合成繁琐、试剂成本高，因而大大限制了它在合成中的应用，虽然也有极少数使用三氟甲基合成砌块构建得到4-二氟甲基吡啶化合物的例子，但是往往建立在特殊底物结构的基础上，并且需要通过设计引入辅助的官能团得以实现，路线迂回，步骤繁琐，因而仅用于少量全合成应用中。
因而寻找既可以定点高效、一步到位地在4位引入二氟甲基，且反应条件温和、成本低廉、原料广泛易得的新型的二氟甲基吡啶衍生物合成方法具有重要的研究和应用价值。
技术实现要素：
：
本发明的目的是提供一种简洁高效、条件温和、成本低廉、一步到位、定点合成、适用性广的二氟甲基吡啶衍生物的合成方法和由该方法制备得到的新型的二氟甲基吡啶衍生物。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
一方面，本发明提供一种式iii所示二氟甲基吡啶衍生物的合成方法，包括：
在有机溶剂中，惰性气体保护下，以一价铜作催化剂，在碱以及添加剂的存在下，式i所示的肟酯化合物与式ii所示的烯酮化合物在室温下反应得到式iii化合物；
所述强碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠或叔丁醇锂；
所述添加剂选自异丙醇、异丁醇、2-丁醇。
其中，
r1为烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；r2为h、烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基；
ar为芳基、杂芳基或二茂金属复合物；
所述烷基、芳基、杂芳基、二茂金属复合物可进一步被氢、氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、亚硝基、氰基、酯基、三氟甲基、烷基、烷氧基、卤代烷基、氨基单取代或相同或不同的多取代。所述二茂金属复合物中的金属为镁、锰、铅、铁、钛、锆、镍或锡。
进一步地，所述合成方法包括：
步骤1)室温下，在惰性气体保护下，将一价铜催化剂、碱以及添加剂混合，并加入有机溶剂，得到混合溶液；
步骤2)向步骤1)得到的混合溶液中加入式i化合物和式ii化合物反应，得到式iii化合物。
进一步地，所述步骤1)还包括加入配体，所述配体为磷配体或氮配体。
更进一步地，所述磷配体选自三苯基膦、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁dppf、1,4-双(二苯膦)丁烷dppb、.(±)-2,2'-双二苯基膦-1,1'-联萘binap、三叔丁基膦、三-4-三氟甲基苯基膦(4-cf3ph)3p、三环己基膦pcy3；所述氮配体选自2,2-联吡啶bpy、2,2'-二氨基-1,1'-联萘。
进一步地，所述碱是分批加入的，所述步骤2)还包括加入所述碱。
进一步地，所述r1为c6-12芳基或c1-9杂芳基；所述芳基、杂芳基可进一步被氢、氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、亚硝基、氰基、酯基、三氟甲基、c1-8烷基、c1-8烷氧基、c1-8卤代烷基、氨基单取代或相同或不同的多取代。
更进一步地，所述r1为苯基、萘基、呋喃基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基或吲哚基；
所述苯基、萘基、呋喃基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基和吲哚基可进一步被氢、氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、亚硝基、氰基、三氟甲基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷基、氨基单取代或相同或不同的多取代。
进一步优选地，所述r1为苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对三氟甲基苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基或萘基。
进一步地，所述r2为h、c1-8烷基、c6-12芳基或c1-9杂芳基；
所述烷基、芳基可进一步被氢、氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、亚硝基、氰基、酯基、三氟甲基、c1-8烷基、c1-8烷氧基、c1-8卤代烷基、氨基单取代或相同或不同的多取代。
更进一步地，所述r2为h、c1-4烷基或苯基；
所述c1-4烷基、苯基可进一步被氢、氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、亚硝基、氰基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷基、氨基单取代或相同或不同的多取代。
进一步优选地，所述r2为氢、甲基、苯基。
进一步地，所述ar为c6-12芳基、c1-10杂芳基或二茂铁复合物；
所述芳基、杂芳基和二茂铁复合物可进一步被氢、氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、亚硝基、氰基、酯基、三氟甲基、c1-8烷基、c1-8烷氧基、c1-8卤代烷基、氨基单取代或相同或不同的多取代。
更进一步地，所述ar为苯基、萘基、呋喃基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、吲哚基或二茂铁；
所述苯基、萘基、呋喃基、吡啶基、哒嗪基、吡嗪基、噻吩基、吲哚基和二茂铁可进一步被氢、氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、亚硝基、氰基、酯基、三氟甲基、c1-4烷基、c1-4烷氧基、c1-4卤代烷基、氨基单取代或相同或不同的多取代。
进一步优选地，所述ar为对甲基苯基、苯基、对氯苯基、对溴苯基、对氟苯基、对甲氧基苯基、对三氟甲基苯基、3-甲基苯基、2-甲基苯基、3,4-二甲氧基苯基、萘基、呋喃基或二茂铁。
进一步地，所述有机溶剂为醇类溶剂、醚类溶剂或二者的混合溶剂。
更进一步地，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇等；所述醚类溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙醚、甲基乙基醚、甲基叔丁基醚等。
进一步优选地，所述有机溶剂为异丙醇、四氢呋喃或其混合溶剂。
一步地，所述卤化亚铜选自cucl、cubr、cui、cuoac、cu(ch3cn)4pf6、硝酸亚铜、三氟甲磺酸亚铜、氟化亚铜、硫酸亚铜等、碳酸亚铜等。
进一步地，所述卤化亚铜为cubr。
进一步地，所述式i化合物与式ii化合物反应的摩尔比是0.5:1～1:2，优选1:1.0～1:1.4；
进一步地，相对于式i化合物，所述一价铜催化剂的用量为5mol％-50mol％，优选15-30mol％，更优选地，所述催化剂的用量是20mol％.
进一步地，相对于式i化合物，所述配体的用量为：10mol％-60mol％，优选20-50mol％，更优选地，所述催化剂的用量是25mol％.
进一步地，所述碱的用量相对于式i化合物的摩尔比为1.0～3.0，优选2.2；
进一步地，所述添加剂相对于式i化合物的用量为1.0～3.0，优选2.0；
进一步地，所述步骤1)中室温温度通常为10-40℃，优选20-35℃，更优选地，为25℃。
进一步地，所述惰性气体是指氮气或氩气。
进一步地，所述步骤2)中反应是指混合物在10～40℃下反应14～36小时。
进一步地，所述步骤2)中反应完全后，经硅藻土过滤和柱层析分离得到式iii化合物。
本发明的制备方法是指，在惰性气体保护下，往真空管中加入一价铜催化剂、磷配体、添加剂、碱和醚类溶剂，室温下搅拌一段时间后加入i所示的肟酯化合物、式ii所示的烯酮化合物，密封真空管，搅拌至反应完毕，得到式iii所示化合物。
在氬气氛下，往真空管中加入cubr(0.04mmol)、pph3(0.05mmol)、iproh(25.0mg)、tbuok(10mg)、和thf(2.0ml)，室温下搅拌10～20分钟后加入式i所示的肟酯化合物(0.200mmol,1当量)、式ii所示的烯酮化合物(0.300mmol,1.5当量)和tbuok(90mg，0.8mmol)。密封真空管，将真空管置于10～40℃油浴中，搅拌14～36小时后反应完毕，用硅藻土过滤反应混合物得粗产物，用硅胶柱层析(pe:ea＝10～20:1)纯化粗产物，得到式iii所示化合物。
本发明另一方面提供一种二氟甲基吡啶衍生物，所述二氟甲基吡啶衍生物是由前面所述的合成方法制备得到的式iii所示的化合物。
本发明的有益效果：
本发明提供一种式iii所示二氟甲基吡啶衍生物的合成方法，利用cu(i)催化活泼的
β-cf3-取代的烯酮的含氟砌块与肟酯经[3+3]环加成反应制备二氟甲基取代的含氮杂环化合物。可以定点的在4-位引入二氟甲基，操作较直接氟化法更为安全简便，产物单一，不用担心官能团选择性和副产物的问题，分离纯化简单，在合成吡啶环的同时引入二氟甲基基团，一步到位，高效便捷，同时原料简单易得，反应条件也相对温和，官能团兼容性较好，底物适用范围广泛。
本发明提供的二氟甲基吡啶衍生物是一类新型的含氟烷基吡啶合成砌块，可以广泛应用于医药、农药以及材料等化学合成和研究开发领域，为新的药用化合物或材料的开发提供了新的思路。
前面所述内容只概述了本发明的某些方面，但并不限于这些方面。这些方面及其他的方面的内容将在下面作更加具体完整的描述。
详细说明
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步地说明，但实施例并不对本发明作任何形式的限定。
为了更好地理解本发明，以下介绍式iii化合物的通用合成方法
在氬气氛下，往真空管中加入cubr(5.6mg,0.04mmol)、pph3(13.0mg,0.05mmol)、iproh(25.0mg，0.4mmol)、thf(2.0ml)和叔丁醇钾(10mg，0.08mmol)，室温下搅拌一段时间后加入式i所示的肟酯化合物(0.2mmol，1.0当量)、式ii所示的烯酮化合物(0.3mmol，1.5当量)和叔丁醇钾(90mg，0.8mmol)。密封真空管，将真空管置于25℃油浴中，搅拌至反应完毕，反应混合物经硅藻土过滤得粗产物，用硅胶柱层析纯化粗产物，得到式iii所示化合物。
实施例1～2
在氬气氛下，往真空管中加入cuibr(5.6mg，0.04mmol)、pph3(13.0mg，0.05mmol)、iproh(25.0mg，0.4mmol)、tbuok(10mg，0.08mmol)，和溶剂(2.0ml)，室温下搅拌10分钟后加入化合物1a(0.20mmol,1.0当量)、化合物2a(0.30mmol,1.5当量)、tbuok(90mg，0.8mmol)。密封真空管，将真空管置于一定温度的油浴中，搅拌24小时后反应完毕，用硅藻土过滤反应混合物得粗产物，用硅胶柱层析(pe:ea＝10:1)纯化粗产物，得到化合物4aa。
黄色固体，(mp＝73-75℃)，1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.21–8.12(d,j＝8.0hz,2h),8.06(d,j＝8.0hz,2h),7.73(s,2h),7.55–7.41(m,3h),7.30(d,j＝8.0hz,2h),6.71(t,j＝56.0hz,1h),2.41(s,3h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ157.8,157.7,143.73(t,j＝22.9hz),139.7,138.7,135.8,129.6,129.5,128.8,127.1,127.0,114.36(t,j＝5.7hz),113.5(t,j＝240.9hz),21.3.19fnmr(565mhz,cdcl3)δ-115.25(d,j＝56.0hz).hrms(esi):[m+h]+calcdforc19h16f2n+:296.1245,found:296.1245.
实施例3～6
在氬气氛下，往真空管中加入cui(5.6mg，0.04mmol)、pph3(13.0mg，0.05mmol)、iproh(25.0mg，0.4mmol)、tbuok(10％),和thf(2.0ml)，室温下搅拌10分钟后加入化合物1a(0.20mmol,1.0当量)、化合物2a(0.30mmol,1.5当量)、tbuok(90％)。密封真空管，将真空管置于25℃油浴中，搅拌24小时后反应完毕，用硅藻土过滤反应混合物得粗产物，用硅胶柱层析(pe:ea＝10:1)纯化粗产物，得到化合物4aa。
实施例7～11
在氬气氛下，往真空管中加入cubr(5.6mg,0.04mmol)、配体(0.05mmol)、iproh(13.0mg，0.4mmol)、thf(2.0ml)和叔丁醇钾(5mg，0.04mmol)，室温下搅拌一段时间后加入式i所示的肟酯化合物(0.2mmol，1.0当量)、式ii所示的烯酮化合物(0.3mmol，1.5当量)和叔丁醇钾(45mg，0.4mmol)。密封真空管，将真空管置于25℃油浴中，搅拌至反应完毕，反应混合物经硅藻土过滤得粗产物，用硅胶柱层析纯化粗产物，得到化合物4aa。
实施例12
在氬气氛下，往真空管中加入cuibr(5.6mg，0.04mmol)、pph3(13.0mg，0.05mmol)、iproh(25.0mg，0.4mmol)、tbuok(10mg，0.08mmol)，和thf(2.0ml)，室温下搅拌10分钟后加入化合物1a(0.20mmol,1.0当量)、化合物2b(0.30mmol,1.5当量)和tbuok(90mg，0.8mmol)。密封真空管，将真空管置于一定温度的油浴中，搅拌24小时后反应完毕，用硅藻土过滤反应混合物得粗产物，用硅胶柱层析(pe:ea＝10:1)纯化粗产物，得到化合物4ab。
3ab，黄色固体(mp＝63-64℃)；(38mg,产率68％)；1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.17(m,4h),7.79(s,2h),7.52(m,4h),7.47(m,2h),6.75(t,j＝55.9hz,1h).13cnmr(151mhz,cdcl3)δ157.9,143.9(t,j＝22.9hz),138.7,129.6,128.9,127.1,114.8(t,j＝5.9hz),113.5(t,j＝241.0hz).19fnmr(565mhz,cdcl3)δ-115.34(d,j＝55.9hz).hrms(esi):[m+h]+calcdforc18h14f2n+:282.1089,found:282.1089.
实施例13
在氬气氛下，往真空管中加入cuibr(5.6mg，0.04mmol)、pph3(13.0mg，0.05mmol)、iproh(25.0mg，0.4mmol)、tbuok(10mg，0.08mmol)，和thf(2.0ml)，室温下搅拌10分钟后加入化合物1a(0.20mmol,1.0当量)、化合物2c(0.30mmol,1.5当量)和tbuok(90mg，0.8mmol)。密封真空管，将真空管置于一定温度的油浴中，搅拌24小时后反应完毕，用硅藻土过滤反应混合物得粗产物，用硅胶柱层析(pe:ea＝10:1)纯化粗产物，得到化合物4ac。
3ac，黄色固体(mp＝97-98℃)；(37mg,产率58％)；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.12(m,4h),7.78(s,1h),7.74(s,1h),7.55–7.43(m,5h),6.73(t,j＝55.8hz,1h).13cnmr(151mhz,cdcl3)δ158.0,156.6,144.1(t,j＝23.1hz),,138.4,137.0,135.8,129.8,129.1,128.9,128.4,127.1,115.1(t,j＝6.0hz),,114.5(t,j＝5.9hz),113.3(t,j＝241.2hz).19fnmr(565mhz,cdcl3)δ-115.41(d,j＝55.9hz).hrms(esi):[m+h]+calcdforc18h13clf2n+:316.0699,found:316.0698.
实施例14
在氬气氛下，往真空管中加入cubr(5.6mg),pph3(12.0mg),iproh(25.0mg),tbuok(10mg),和thf(2.0ml)，室温下搅拌10分钟后加入化合物1a(0.200mmol,1当量)、化合物2d(0.300mmol,1.5当量)、tbuok(90mg，0.8mmol)。密封真空管，将真空管置于40℃油浴中，搅拌24小时后反应完毕，用硅藻土过滤反应混合物得粗产物，用硅胶柱层析(pe:ea＝20:1)纯化粗产物，得到化合物3ad。
3ad，黄色固体(mp＝92-93℃)；(39mg,产率54％)；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.14(d,j＝8.0hz,1h),8.04(d,j＝8.0hz,1h),7.79(s,1h),7.75(s,1h),7.64(d,j＝8.6hz,2h),7.58–7.43(m,3h),6.74(t,j＝55.8hz,1h).13cnmr(151mhz,cdcl3)δ158.1,156.7,144.1(t,j＝23.1hz),138.4,137.5,132.0,129.8,128.9,128.7,127.1,124.2,115.1(t,j＝5.9hz),,114.5(t,j＝5.9hz),112.51(d,j＝241.1hz).19fnmr(565mhz,cdcl3)δ-115.42(d,j＝55.9hz).hrms(esi):[m+h]+calcdforc18h13brf2n+:360.0194,found:360.0187.
实施例15
在氬气氛下，往真空管中加入cubr(5.6mg),pph3(12.0mg),iproh(25.0mg),tbuok(10mg),和thf(2.0ml)，室温下搅拌10分钟后加入化合物1a(0.200mmol,1当量)、化合物2e(0.300mmol,1.5当量)、tbuok(90mg，0.8mmol)。密封真空管，将真空管置于25℃油浴中，搅拌24小时后反应完毕，用硅藻土过滤反应混合物得粗产物，用硅胶柱层析(pe:ea＝10:1)纯化粗产物，得到化合物3ae。
3ae，黄色固体(mp＝72-74℃)；(31mg,产率51％)；1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.20–8.11(m,4h),7.76(s,1h),7.72(s,1h),7.51(m,2h),7.47(d,j＝7.3hz,1h),7.19(m,2h),6.73(t,j＝55.9hz,1h).13cnmr(151mhz,cdcl3)δ163.93(d,j＝249.4hz),157.9,156.8,144.01(t,j＝23.0hz),138.5,134.80(d,j＝3.1hz),129.7,128.99(d,j＝8.4hz),128.9,127.1,115.8(d,j＝21.6hz),114.7(t,j＝5.9hz),114.4(t,j＝5.8hz),113.4(t,j＝241.1hz).19fnmr(565mhz,cdcl3)δ-111.93–-112.18(m,1f),-115.40(d,j＝55.9hz,2f).
hrms(esi):[m+h]+calcdforc18h13f3n+:300.0995,found:300.0997.
实施例16
在氬气氛下，往真空管中加入cubr(5.6mg),pph3(12.0mg),iproh(25.0mg),tbuok(10mg),和thf(2.0ml)，室温下搅拌10分钟后加入化合物1a(0.200mmol,1当量)、化合物2f(0.300mmol,1.5当量)、tbuok(90mg，0.8mmol)。密封真空管，将真空管置于25℃油浴中，搅拌24小时后反应完毕，用硅藻土过滤反应混合物得粗产物，用硅胶柱层析(pe:ea＝10:1)纯化粗产物，得到化合物3af。
3af，黄色油(34mg,产率54％)；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.15(m,4h),7.71(s,2h),7.61–7.45(m,3h),7.02(d,j＝8.0hz,2h),6.72(t,j＝55.9hz,1h),3.88(s,3h).13cnmr(151mhz,cdcl3)δ161.0,157.7,157.5,143.8(t,j＝22.9hz,1h),138.8,131.3,129.5,128.8,128.5,127.1,114.2,114.0(t,j＝6.0hz),113.9(t,j＝6.0hz),113.5(t,j＝240.9hz,3h).55.43.19fnmr(565mhz,cdcl3)δ-115.30(d,j＝55.9hz).hrms(esi):[m+h]+calcdforc19h16f2no+:312.1194,found:312.1194.
实施例17
在氬气氛下，往真空管中加入cubr(5.6mg),pph3(12.0mg),iproh(25.0mg),tbuok(10mg),和thf(2.0ml)，室温下搅拌15分钟后加入化合物1a(0.200mmol,1当量)、化合物2g(0.300mmol,1.5当量)、tbuok(90mg，0.8mmol)。密封真空管，将真空管置于15℃油浴中，搅拌28小时后反应完毕，用硅藻土过滤反应混合物得粗产物，用硅胶柱层析(pe:ea＝12:1)纯化粗产物，得到化合物3ag。
3ag，黄色固体(mp＝102-103℃)；(23mg,产率32％)；1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.28(d,j＝8.2hz,2h),8.16(d,j＝7.2hz,2h),7.85(s,1h),7.82(s,1h),7.77(d,j＝8.2hz,1h),7.56–7.46(m,3h),6.77(t,j＝55.8hz,1h).13cnmr(151mhz,cdcl3)δ158.3,156.4,144.2(t,j＝23.2hz),141.9,138.3,131.4(q,j＝40.9hz),129.9,129.0,127.5,127.1,125.8(q,j＝3.7hz),124.18(q,j＝273.8hz),115.7(t,j＝5.9hz),115.1(t,j＝5.9hz),113.23(t,j＝241.2hz).19fnmr(565mhz,cdcl3)δ-62.64(s,3f),-115.49(d,j＝55.9hz,2f).hrms(esi):[m+h]+calcdforc19h13f5n+:350.0963,found:350.0962.
实施例18
在氬气氛下，往真空管中加入cubr(5.6mg),pph3(12.0mg),iproh(25.0mg),tbuok(10mg),和thf(2.0ml)，室温下搅拌15分钟后加入化合物1a(0.200mmol,1当量)、化合物2h(0.300mmol,1.5当量)、tbuok(90mg，0.8mmol)。密封真空管，将真空管置于25℃油浴中，搅拌20小时后反应完毕，用硅藻土过滤反应混合物得粗产物，用硅胶柱层析(pe:ea＝10:1)纯化粗产物，得到化合物3ah。
3ah，黄色油；(44mg,产率74％)；1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.18–8.15(m,2h),7.98(s,1h),7.94(d,j＝7.8hz,1h),7.77(s,2h),7.52(m,2h),7.46(m,1h),7.40(t,j＝7.6hz,1h),7.28(d,j＝7.5hz,1h),6.74(t,j＝55.9hz,1h),2.47(s,3h).13cnmr(151mhz,cdcl3)δ158.1,157.9,143.8(t,j＝22.9hz),138.7,138.6,138.5,130.4,129.6,128.9,128.8,127.8,127.2,124.3,114.9(t,j＝5.8hz),114.7(t,j＝5.8hz),113.5(t,j＝240.9hz),21.64.19fnmr(565mhz,cdcl3)δ-115.30(d,j＝55.9hz).hrms(esi):[m+h]+calcdforc19h16f2n+:296.1245,found:296.1245.
实施例19
在氬气氛下，往真空管中加入cubr(5.6mg),pph3(12.0mg),iproh(25.0mg),tbuok(10mg),和thf(2.0ml)，室温下搅拌15分钟后加入化合物1a(0.200mmol,1当量)、化合物2i(0.300mmol,1.5当量)、tbuok(90mg，0.8mmol)。密封真空管，将真空管置于25℃油浴中，搅拌20小时后反应完毕，用硅藻土过滤反应混合物得粗产物，用硅胶柱层析(pe:ea＝10:1)纯化粗产物，得到化合物3ai。
3ai，黄色油；(33mg,产率56％)；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.10(d,j＝6.9hz,2h),7.81(s,1h),7.52–7.43(m,5h),7.38–7.29(m,3h),6.74(t,j＝55.8hz,1h),2.49(s,3h).13cnmr(151mhz,cdcl3)δ160.9,157.6,143.41(t,j＝23.0hz),139.7,138.7,136.3,131.1,129.8,129.6,128.9,128.8,127.2,126.1,118.55(t,j＝5.8hz),114.3(t,j＝5.9hz),113.4(t,j＝240.8hz),20.7.19fnmr(565mhz,cdcl3)δ-115.26(d,j＝55.8hz).hrms(esi):[m+h]+calcdforc19h16f2n+:296.1245,found:296.1245.
实施例20
在氬气氛下，往真空管中加入cubr(5.6mg),pph3(12.0mg),iproh(25.0mg),tbuok(10mg),和thf(2.0ml)，室温下搅拌15分钟后加入化合物1a(0.200mmol,1当量)、化合物2j(0.300mmol,1.5当量)、tbuok(90mg，0.8mmol)。密封真空管，将真空管置于20℃油浴中，搅拌24小时后反应完毕，用硅藻土过滤反应混合物得粗产物，用硅胶柱层析(pe:ea＝14:1)纯化粗产物，得到化合物3aj。
3ai，黄色油；(33mg,产率48％)；1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.15(d,j＝7.5hz,2h),7.81(d,j＝1.6hz,1h),7.72(s,2h),7.69(dd,j＝8.4,1.8hz,1h),7.52(m,2h),7.46(m,1h),6.98(d,j＝8.4hz,1h),6.73(t,j＝55.9hz,1h).4.02(s,3h),3.95(s,3h).13cnmr(151mhz,cdcl3)δ157.7,157.5,150.5,149.4,143.76(t,j＝22.9hz),138.7,131.6,129.5,128.9,127.1,119.8,114.2(t,j＝5.8hz),114.1(t,j＝5.8hz),113.5(t,j＝240.9hz),111.1,110.1,56.1,56.0.19fnmr(565mhz,cdcl3)δ-115.28(d,j＝55.9hz).hrms(esi):[m+h]+calcdforc20h18f2no2+:342.1300,found:342.1300.
实施例21
在氬气氛下，往真空管中加入cubr(5.6mg),pph3(12.0mg),iproh(25.0mg),tbuok(10mg),和thf(2.0ml)，室温下搅拌15分钟后加入化合物1a(0.200mmol,1当量)、化合物2k(0.300mmol,1.5当量)、tbuok(90mg，0.8mmol)。密封真空管，将真空管置于20℃油浴中，搅拌24小时后反应完毕，用硅藻土过滤反应混合物得粗产物，用硅胶柱层析(pe:ea＝14:1)纯化粗产物，得到化合物3ak。
3ak，黄色油；(32mg,产率48％)；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.63(s,1h),8.33(dd,j＝8.6,1.7hz,1h),8.27–8.18(m,2h),8.03–7.95(m,2h),7.93(s,1h),7.89(m,1h),7.80(s,1h),7.60–7.46(m,5h),6.77(t,j＝55.9hz,1h).13cnmr(151mhz,cdcl3)δ158.0,157.8,143.9(d,j＝23.0hz),138.7,136.0,134.0,133.5,129.7,128.9,128.9,128.6,127.8,127.2,126.9,126.7,126.5,124.6,115.00(t,j＝5.9hz),114.84(t,j＝5.9hz),113.5(t,j＝241.0hz).19fnmr(565mhz,cdcl3)δ-115.27(d,j＝55.9hz).hrms(esi):[m+h]+calcdforc22h16f2n+:332.1245,found:332.1245.
实施例22
在氬气氛下，往真空管中加入cubr(5.6mg),pph3(12.0mg),iproh(25.0mg),tbuok(10mg),和thf(2.0ml)，室温下搅拌15分钟后加入化合物1a(0.200mmol,1当量)、化合物2l(0.300mmol,1.5当量)、tbuok(90mg，0.8mmol)。密封真空管，将真空管置于20℃油浴中，搅拌24小时后反应完毕，用硅藻土过滤反应混合物得粗产物，用硅胶柱层析(pe:ea＝14:1)纯化粗产物，得到化合物3al。
3al，黄色油；(28mg,产率51％)；1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.13–8.07(m,2h),7.73(s,1h),7.69(s,1h),7.57(dd,j＝1.7,0.8hz,1h),7.53–7.49(m,2h),7.48–7.44(m,1h),7.28–7.23(m,1h),6.71(t,j＝55.8hz,1h),6.57(dd,j＝3.4,1.7hz,1h).13cnmr(151mhz,cdcl3)δ158.1,153.4,150.1,143.8,143.8(t,j＝23.0hz),138.4,129.7,128.9,127.1,114.5(t,j＝5.9hz),113.3(t,j＝241.0hz),113.0(t,j＝5.9hz),112.3,109.8.19fnmr(565mhz,cdcl3)δ-115.62(d,j＝55.9hz).hrms(esi):[m+h]+calcdforc16h12f2no+:272.0881,found:272.0885.
实施例23
在氬气氛下，往真空管中加入cubr(5.6mg),pph3(12.0mg),iproh(25.0mg),tbuok(10mg),和thf(2.0ml)，室温下搅拌15分钟后加入化合物1a(0.200mmol,1当量)、化合物2m(0.300mmol,1.5当量)、tbuok(90mg，0.8mmol)。密封真空管，将真空管置于20℃油浴中，搅拌24小时后反应完毕，用硅藻土过滤反应混合物得粗产物，用硅胶柱层析(pe:ea＝14:1)纯化粗产物，得到化合物3am。
3am，红色固体(44mg,产率56％)；1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.13(d,j＝7.5hz,2h),7.61(s,1h),7.51(m,2h),7.46(d,j＝7.2hz,1h),7.39(s,1h),6.69(t,j＝56.0hz,1h),5.07(s,2h),4.47(s,2h),4.08(s,5h).13cnmr(151mhz,cdcl3)δ160.4,157.4,143.0(t,j＝22.9hz),138.8,129.4,128.8,127.0,114.2(t,j＝5.9hz,16h),113.5(t,j＝241.0hz),113.0(t,j＝5.9hz,19h),83.4,70.3,69.8,67.8.19fnmr(565mhz,cdcl3)δ-115.32(d,j＝56.0hz).hrms(esi):[m+h]+calcdforc22h18f2fen+:390.0751,found:390.0751.
实施例24
在氬气氛下，往真空管中加入cubr(5.6mg),pph3(12.0mg),iproh(25.0mg),tbuok(10mg),和thf(2.0ml)，室温下搅拌15分钟后加入化合物1b(0.200mmol,1当量)、化合物2n(0.300mmol,1.5当量)、tbuok(90mg，0.8mmol)。密封真空管，将真空管置于25℃油浴中，搅拌24小时后反应完毕，用硅藻土过滤反应混合物得粗产物，用硅胶柱层析(pe:ea＝20:1)纯化粗产物，得到化合物3ba。
3ba，黄色固体(mp＝115-117℃)；(38mg,产率62％)；1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.06(d,j＝8.2hz,4h),7.72(s,2h),7.31(d,j＝8.2hz,4h),6.72(t,j＝56.0hz,1h),2.43(s,6h).13cnmr(151mhz,cdcl3)δ157.8,143.7(t,j＝22.9hz),139.6,136.0,129.6,127.0,114.1(t,j＝5.9hz),113.6(t,j＝240.8hz),112.0,21.4.19fnmr(565mhz,cdcl3)δ-115.27(d,j＝55.9hz).hrms(esi):[m+h]+calcdforc20h18f2n+:310.1402,found:310.1410.
实施例25
在氬气氛下，往真空管中加入cubr(5.6mg),pph3(12.0mg),iproh(25.0mg),tbuok(10mg),和thf(2.0ml)，室温下搅拌10分钟后加入化合物1c(0.200mmol,1当量)、化合物2n(0.300mmol,1.5当量)、tbuok(90mg，0.8mmol)。密封真空管，将真空管置于25℃油浴中，搅拌22小时后反应完毕，用硅藻土过滤反应混合物得粗产物，用硅胶柱层析(pe:ea＝18:1)纯化粗产物，得到化合物3ca。
3ca，白色固体(mp＝84-85℃)；(27mg,产率43％)；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.13(d,j＝8.8hz,2h),8.06(d,j＝8.1hz,2h),7.69(s,2h),7.31(d,j＝8.0hz,2h),7.03(d,j＝8.8hz,2h),6.72(t,j＝55.9hz,1h),3.89(s,3h),2.43(s,3h).13cnmr(151mhz,cdcl3)δ160.9,157.7,157.4,143.7(t,j＝22.9hz),139.6,136.0,131.4,129.6,128.5,127.0,114.2,113.7(t,j＝5.9hz),113.6(t,j＝5.9hz),113.6(d,j＝240.9hz),55.4,21.4.19fnmr(565mhz,cdcl3)δ-115.29(d,j＝55.9hz).hrms(esi):[m+h]+calcdforc20h18f2no+:326.1351,found:326.1358.
实施例26
在氬气氛下，往真空管中加入cubr(5.6mg),pph3(12.0mg),iproh(25.0mg),tbuok(10mg),和thf(2.0ml)，室温下搅拌12分钟后加入化合物1d(0.200mmol,1当量)、化合物2n(0.300mmol,1.5当量)、tbuok(90mg，0.8mmol)。密封真空管，将真空管置于25℃油浴中，搅拌20小时后反应完毕，用硅藻土过滤反应混合物得粗产物，用硅胶柱层析(pe:ea＝10:1)纯化粗产物，得到化合物3da。
3da，黄色固体(mp＝104-105℃)；(37mg,产率51％)；1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.27(d,j＝8.1hz,2h),8.05(d,j＝7.9hz,2h),7.81(s,1h),7.77(s,1h),7.75(d,j＝8.1hz,2h),7.33(d,j＝7.9hz,2h),6.75(t,j＝55.8hz,1h),2.44(s,3h).13cnmr(151mhz,cdcl3)δ158.3,156.3,144.2(t,j＝23.1hz),142.0,140.1,135.5,131.3(q,j＝32.5hz),129.7,127.4,127.0,125.8(q,j＝3.8hz),124.2(q,j＝272.1hz),115.4(t,j＝6.0hz),114.8(t,j＝5.8hz),113.3(q,j＝241.3hz),21.40.19fnmr(565mhz,cdcl3)δ-62.62(s,3f),-115.45(d,j＝55.9hz,2f).hrms(esi):[m+h]+calcdforc20h15f5n+:364.1119,found:364.1119.
实施例27
在氬气氛下，往真空管中加入cubr(5.6mg),pph3(12.0mg),iproh(25.0mg),tbuok(10mg),和thf(2.0ml)，室温下搅拌10分钟后加入化合物1e(0.200mmol,1当量)、化合物2n(0.300mmol,1.5当量)、tbuok(90mg，0.8mmol)。密封真空管，将真空管置于25℃油浴中，搅拌24小时后反应完毕，用硅藻土过滤反应混合物得粗产物，用硅胶柱层析(pe:ea＝10:1)纯化粗产物，得到化合物3ea。
3ea，黄色油；(31mg,产率50％)；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.06(d,j＝8.0hz,2h),7.97(s,1h),7.94(d,j＝7.8hz,1h),7.73(s,2h),7.39(t,j＝7.6hz,1h),7.31(d,j＝8.0hz,2h),7.27(d,j＝7.5hz,1h),6.72(t,j＝55.9hz,1h),2.47(s,3h),2.43(s,3h).13cnmr(151mhz,cdcl3)δ158.0,157.9,143.7(t,j＝22.9hz),139.7,138.7,138.5,136.0,130.3,129.6,128.8,127.8,127.0,124.3,114.5(t,j＝5.9hz),114.4(t,j＝5.9hz),113.5(t,j＝240.9hz).21.6,21.4.19fnmr(565mhz,cdcl3)δ-115.25(d,j＝55.9hz).hrms(esi):[m+h]+calcdforc20h18f2n+:310.1402,found:310.1401.
实施例28
在氬气氛下，往真空管中加入cubr(5.6mg),pph3(12.0mg),iproh(25.0mg),tbuok(10mg),和thf(2.0ml)，室温下搅拌10分钟后加入化合物1f(0.200mmol,1当量)、化合物2n(0.300mmol,1.5当量)、tbuok(90mg，0.8mmol)。密封真空管，将真空管置于25℃油浴中，搅拌24小时后反应完毕，用硅藻土过滤反应混合物得粗产物，用硅胶柱层析(pe:ea＝10:1)纯化粗产物，得到化合物3fa。
3fa，黄色油；(36mg,产率55％)；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.06(d,j＝8.1hz,2h),7.76(s,2h),7.74–7.66(m,2h),7.42(t,j＝7.9hz,1h),7.31(d,j＝8.0hz,2h),7.01(dd,j＝8.2,2.5hz,1h),6.73(t,j＝55.9hz,1h),3.92(s,3h),2.43(s,3h).13cnmr(151mhz,cdcl3)δ160.2,157.8,157.5,143.8(t,j＝22.9hz),140.2,139.7,135.8,129.8,129.6,127.0,119.5,115.2,114.6(t,j＝5.9hz),114.5(t,j＝5.9hz),113.5(t,j＝240.9hz),112.7,55.5,21.4.19fnmr(565mhz,cdcl3)δ-115.31(d,j＝55.9hz).
hrms(esi):[m+h]+calcdforc20h18f2no+:326.1351,found:326.1351.
实施例29
在氬气氛下，往真空管中加入cubr(5.6mg),pph3(12.0mg),iproh(25.0mg),tbuok(10mg),和thf(2.0ml)，室温下搅拌10分钟后加入化合物1g(0.200mmol,1当量)、化合物2n(0.300mmol,1.5当量)、tbuok(90mg，0.8mmol)。密封真空管，将真空管置于25℃油浴中，搅拌24小时后反应完毕，用硅藻土过滤反应混合物得粗产物，用硅胶柱层析(pe:ea＝10:1)纯化粗产物，得到化合物3ga。
3ga，黄色固体(mp＝127-128℃)(31mg,产率45％)；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.62(s,1h),8.32(dd,j＝8.6,1.6hz,1h),8.11(d,j＝8.1hz,2h),7.98(m,2h),7.94–7.84(m,2h),7.78(s,1h),7.57–7.48(m,2h),7.34(d,j＝8.0hz,2h),6.77(t,j＝55.9hz,1h),2.45(s,3h).13cnmr(151mhz,cdcl3)δ158.0,157.7,143.9(t,j＝22.9hz),139.8,136.1,135.9,134.0,133.5,129.6,128.9,128.6,127.8,127.1,126.8,126.7,126.5,124.6,114.7(t,j＝5.8hz),114.5(t,j＝5.9hz),113.5(t,j＝241.0hz),21.4.19fnmr(565mhz,cdcl3)δ-115.25(d,j＝55.9hz).hrms(esi):[m+h]+calcdforc23h18f2n+:346.1402,found:346.1406.
实施例30
在氬气氛下，往真空管中加入cubr(5.6mg),pph3(12.0mg),iproh(25.0mg),tbuok(10mg),和thf(2.0ml)，室温下搅拌10分钟后加入化合物1h(0.200mmol,1当量)、化合物2n(0.300mmol,1.5当量)、tbuok(90mg，0.8mmol)。密封真空管，将真空管置于25℃油浴中，搅拌20小时后反应完毕，用硅藻土过滤反应混合物得粗产物，用硅胶柱层析(pe:ea＝10:1)纯化粗产物，得到化合物3ha。
3ha，黄色固体(mp＝104-105℃)(37mg,产率56％)；1hnmr(600mhz,cdcl3)δ7.97(d,j＝8.0hz,2h),7.82(s,1h),7.47(d,j＝7.9hz,2h),7.28(d,j＝7.9hz,2h),7.25(d,j＝8.6hz,2h),6.84(t,j＝54.8hz,1h),2.43(s,3h),2.40(s,3h),2.39(s,3h).13cnmr(151mhz,cdcl3)δ160.1,155.0,141.6(t,j＝21.2hz),139.1,138.1,137.5,135.9,129.5,129.4,128.9,126.8,126.3(t,j＝4.4hz),114.3(t,j＝7.1hz),113.2(t,j＝240.1hz),21.3,21.3,15.3.19fnmr(565mhz,cdcl3)δ-116.82(d,j＝54.8hz).hrms(esi):[m+h]+calcdforc21h20f2n+:324.1558,found:324.1557.
实施例31
在氬气氛下，往真空管中加入cubr(5.6mg),pph3(12.0mg),iproh(25.0mg),tbuok(10mg),和thf(2.0ml)，室温下搅拌10分钟后加入化合物1i(0.200mmol,1当量)、化合物2n(0.300mmol,1.5当量)、tbuok(90mg，0.8mmol)。密封真空管，将真空管置于25℃油浴中，搅拌20小时后反应完毕，用硅藻土过滤反应混合物得粗产物，用硅胶柱层析(pe:ea＝10:1)纯化粗产物，得到化合物3ia。
3ia，黄色固体(43mg,产率59％)；1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.11–8.07(d,j＝8.0hz,2h),8.06(s,1h),7.38–7.29(m,7h),7.23–7.13(m,5h),6.41(t,j＝54.6hz,1h),2.43(s,3h).13cnmr(151mhz,cdcl3)δ158.21,156.80,141.6(t,j＝5.1hz),139.9,139.6,135.7,135.3,132.1(t,j＝5.2hz),130.7,130.1,129.6,128.5,128.1,127.9,127.7,127.0,113.9(t,j＝5.1hz),112.1(t,j＝238.5hz),21.4.19fnmr(565mhz,cdcl3)δ-112.08(d,j＝54.6hz).hrms(esi):[m+h]+calcdforc25h20f2n+:372.1558,found:372.1556.
以上所述仅为本发明的优选实施例，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的相关技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或替换，其中所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。