本发明属于原料药制备方法领域，具体涉及原料药达格列净的制备。
背景技术：
达格列净丙二醇一水合物(dapagliflozinpropanediolmonohydrate)是一种钠-葡萄糖协同转运蛋白2(sglt2)抑制剂，由百时美施贵宝(bristol-myers-squibb，bms)和阿斯利康(astrazeneca，az)共同研发，首先于2012年11月12日获欧洲药品管理局(ema)批准，是全球第一个获得上市用于治疗2型糖尿病的sglt2抑制剂。美国食品药品监督管理局(fda)于2014年1月8日宣布，批准将其用于2型糖尿病的治疗。基于在9,400多例2型糖尿病患者中进行的16项临床试验的结果显示，该药物治疗可改善糖化血红蛋白a1c。其口服药物的作用机制为，通过抑制表达于肾脏的sglt2，减少肾脏的葡萄糖重吸收，增加尿液中葡萄糖的排泄，从而在不增加胰岛素分泌的情况下降低血浆葡萄糖水平。2017年3月13日，阿斯利康中国宣布，中国食品药品监督管理总局(cfda)正式批准阿斯利康旗下的糖尿病治疗创新药达格列净丙二醇一水合物可作为单药治疗，用于2型糖尿病成人患者改善血糖控制，由此该药物成为在我国上市的首个钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂。该药物在国内的上市，为中国的2型糖尿病患者带来了新的选择，使更多人能从中获益，从而进一步改善中国2型糖尿病的控制率和临床结局。2018年3月，阿斯利康(astrazeneca)更是宣布，ema已受理达格列净丙二醇一水合物的上市许可变更申请(mav)，此次mav寻求批准达格列净丙二醇一水合物作为胰岛素疗法的一种口服辅助治疗药物，用于接受胰岛素治疗但血糖水平控制不佳的1型糖尿病成人患者，改善其血糖控制。如果获批，达格列净丙二醇一水合物有望成为欧洲批准治疗1型糖尿病的首个选择性sglt2抑制剂，同时对1型和2型糖尿病有治疗作用，其应用市场巨大。
达格列净丙二醇一水合物,商品名：farxiga(安达唐)，是含有一分子水和一分子s-1,2-丙二醇的共晶化合物，其非共晶物达格列净的化学名称为2-氯-5-(2,3,4,6-四-羟基-β-d-吡喃葡萄糖-1-基)-4’-乙氧基二苯甲烷，化学结构式如下(式i)所示：
关于达格列净(式i)的合成方法有诸多文献报道，sebastienlemaire等报道了以α-无水葡萄糖酯为起始物的方法(org.lett.2012,14,1480-1483)，起始物经特戊酰基保护五个羟基后，在溴化氢醋酸溶液作用下产生吡喃溴代物，溴化物与5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷(式v)在镁锂试剂和溴化锌作用下产生的芳基锌试剂反应，最后经甲醇钠脱除特戊酰基保护得到式i，其反应路线如下所示：
wo2013068850公开了以1,6-脱水-β-d-吡喃葡萄糖为起始物，经叔丁基二苯基硅基保护羟基，再与由5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷(式v)制备的芳基格氏试剂在三氯化铝催化下反应，最后四丁基氟化铵(tbaf)脱除硅保护基得到式i的方法，路线如下所示：
另一类合成式i的主要策略是葡萄糖酸内酯法，该法使用廉价的d-葡萄糖酸内酯为反应物。如bms的专利wo2004063209a3报道的方法如下所示：
该路线中5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷(式v)是通过5-溴-2-氯苯甲酸在草酰氯作用下转为酰氯，然后与苯乙醚发生傅克酰基化反应，所得的5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮(式ii)再经还原得到的。5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷(式v)在丁基锂作用下转化为芳基锂试剂，锂试剂与三甲硅基保护的d-葡萄糖酸内酯反应后，使用氯化氢/甲醇或甲磺酸/甲醇处理转化为缩酮化合物，最后经三乙基硅烷/三氟化硼体系还原即得式i，产物的纯化是通过成式i的羟基乙酰基保护物重结晶来实现的。
wo201002313a3也报道了类似的合成路线如下所示：
该路线基本同wo2004063209a3策略一致，主要在还原5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮(式ii)时选择的还原试剂和产物(式i)的纯化方式上作了创新，采用了式i与脯氨酸成共晶物结晶纯化的方法。
综上所述，合成式i的方法都是使用5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷(式v)作为关键中间体，其分别与吡喃化合物或葡萄糖酸内酯反应来完成。相较而言，葡萄糖酸内酯的方法在使用的物料上更加便宜易得，不涉及诸如吡喃方法的恶臭特戊酰氯、极强腐蚀性的溴化氢/醋酸溶液、昂贵的叔丁基二苯基氯硅烷、四丁基氟化铵等，其在糖苷键的形成上条件也更加温和，使用简单的芳基锂或格氏试剂即可实现，而与吡喃化合物方法中，需要添加溴化锌、氯化锂、二丁基氧化锡、三氯化铝等额外的试剂来辅助完成。然而，已有的葡萄糖酸内酯方法，反应步骤长，使用强酸/甲醇体系处理对酸敏感的半缩醛化合物，容易发生副反应，既增加了处理步骤，也不可避免的会产生烷基卤或磺酸酯类基因毒性杂质，该步骤离成品分离步骤很近，这对于原料药中基毒杂质的控制是非常不利的，很有必要开发步骤更短更有效的合成达格列净式i的方法，本发明基于解决这些问题而产生。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种步骤更短、更有效的合成达格列净式i的方法。本发明的合成路线如下：
该路线以5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮(式ii)为起始物，经强酸催化完成缩酮保护，获得的二芳基缩酮化合物(式iii)，用镁处理后与三甲硅基保护的葡萄糖酸内酯反应，稀酸淬灭后的半缩酮化合物(式iv)还原即可获得达格列净(式i)。
其中，式iii为甲缩酮或乙缩酮，甲、乙缩酮的产生是用相应的原甲酸酯在甲磺酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸、硫酸等强酸催化下，相应的醇或醇与甲苯、硝基甲烷、乙腈、四氢呋喃、二氧六环等两种或多种混合溶剂下反应完成的；
由式iii制备的格氏试剂与三甲硅基保护的葡萄糖酸内酯反应后直接稀酸淬灭即得式iv，半缩酮式iv无需再使用强酸/甲醇处理转化为相应的缩酮，直接用三乙基硅烷/三氟化硼乙醚体系处理即可被还原得到目标产物式i。
如上所讨论的，已有方法都不可避免的使用到5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷(式v)作为关键物料，式v是通过其前体5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮(式ii)还原得到的，而葡萄糖酸内酯方法中还原缩酮也是不可避免的步骤。本发明巧妙的使用5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷(式v)的前体5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮(式ii)为起始物，将酮羰基还原和缩酮还原设计在一个步骤中完成。另外，格氏试剂与内酯对接后的半缩酮(式iv)可以直接被还原，而不需要用强酸/甲醇处理为缩酮后再还原，既缩短了反应步骤，又避免了靠近成品步骤基因毒性杂质的产生。
总之，本发明的合成路线短，以价格更便宜的5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮(式ii)为起始物，仅3步反应即可获得式i化合物，使用的试剂都易于商业化大量采购，工艺操作简单，更适合达格列净工业化放大生产。该方法简洁、高效，也有可能应用于其它类似的列净类药物的合成中。
具体实施方式
通过下面的实施例可以更具体的理解本发明，但其是举例说明而不是限制本发明的范围，本领域内的技术人员对本发明所做的简单替换和改进等均包含在本发明所保护的技术方案之内。
实施例一:4-溴-1-氯-2[(4-乙氧基-苯基)-二乙氧基-甲基]苯的制备(式iii，r＝et)
500ml四颈瓶架磁力搅拌，温度计和回流冷凝管，先后加入5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮(式ii,33.96g，100mmol)、原甲酸三乙酯(22.2g，150mmol)、一水合对甲苯磺酸(1.9g，10mmol)和无水乙醇(200ml)，搅拌下升温至60+5℃保温反应6小时，降温至室温，加入三乙胺(2.0g)调节ph至碱性，减压蒸出乙醇。加入甲苯(150ml)溶解残余物，水洗分层(2×60ml)两次，有机层再次减压浓缩后加入庚烷打浆处理，过滤，所得固体干燥后得白色标题化合物(式iii,r＝et，32.5g，收率78.6％)。
实施例二:4-溴-1-氯-2[(4-乙氧基-苯基)-二甲氧基-甲基]苯的制备(式iii，r＝me)
250ml四颈瓶架磁力搅拌，温度计和回流冷凝管，先后加入5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲酮(式ii,16.98g，50mmol)、原甲酸三甲酯(15.92g，150mmol)、甲磺酸(0.96g，10mmol)、无水甲醇(40ml)和甲苯(120ml)，搅拌下升温至60+5℃保温反应10小时，降温至室温，加入三乙胺(1.5g)调节ph至碱性，水洗分层(2×100ml)两次，有机层减压浓缩后加入庚烷打浆处理，过滤，所得固体干燥后得白色标题化合物(式iii,r＝me，15.9g，收率82.4％)。
实施例三:(4-乙氧基-苯基)-[3-(2,3,4,5-四羟基-6-羟甲基-四氢-吡喃-2-基)-苯基]-甲酮(式iv)的制备
250ml四颈瓶架磁力搅拌，温度计、恒压滴液漏斗和回流冷凝管，氮气正压保护下先后加入4-溴-1-氯-2[(4-乙氧基-苯基)-二甲氧基-甲基]苯(式iii，r＝me，3.86g，10mmol)、无水thf(20ml)和镁屑(25.2，100mmol)，搅拌下升温至50℃，持续搅拌待反应引发稳定后，开始滴加恒压漏斗中事先配置的4-溴-1-氯-2[(4-乙氧基-苯基)-二甲氧基-甲基]苯(式iii，r＝me，34.7g，90mmol)溶解于无水thf(160ml)的溶液，放热明显，控制滴加过程内温在40-55℃之间，滴加完成后，保温40-55℃反应1小时，得到灰色格氏试剂溶液，氮气保护下备用。另一500ml的四颈瓶中加入2,3,4,6-四-o-三甲基硅烷基-d葡萄糖酸-1,5-内酯(46.7g，100mmol)和甲苯(180ml)，搅拌溶清后降温至-20℃，控温下将上述制备的格氏试剂溶液缓慢滴加入该500ml反应瓶中，加完保温-20℃反应2小时，将反应液倾入1n的稀盐酸中淬灭30分钟，再用饱和碳酸氢钠溶液调节体系ph值大7后分层。有机层用水(2×90ml)洗涤两次，再用饱和食盐水洗涤分层，有机浓缩后得粘稠油状物为式iv化合物，直接用于下一步反应。
实施例四:(4-乙氧基-苯基)-[3-(2,3,4,5-四羟基-6-羟甲基-四氢-吡喃-2-基)-苯基]-甲酮(式iv)的制备
250ml四颈瓶架磁力搅拌，温度计、恒压滴液漏斗和回流冷凝管，氮气正压保护下先后加入4-溴-1-氯-2[(4-乙氧基-苯基)-二乙氧基-甲基]苯(式iii，r＝et，2.07g，5mmol)、无水thf(10ml)和镁屑(12.6g，50mmol)，搅拌下升温至50℃，持续搅拌待反应引发稳定后，开始滴加恒压漏斗中事先配置的4-溴-1-氯-2[(4-乙氧基-苯基)-二乙氧基-甲基]苯(式iii，r＝et，18.62g，45mmol)溶解于无水thf(80ml)的溶液，放热明显，控制滴加过程内温在40-55℃之间，滴加完成后，保温40-55℃反应1小时，得到灰色格氏试剂溶液，氮气保护下备用。另一250ml的四颈瓶中加入2,3,4,6-四-o-三甲基硅烷基-d葡萄糖酸-1,5-内酯(23.4g，50mmol)和甲苯(90ml，搅拌溶清后降温至-20℃，控温下将上述制备的格氏试剂溶液缓慢滴加入该250ml反应瓶中，加完保温-20℃反应2小时，将反应液倾入1n的稀盐酸中淬灭30分钟，再用饱和碳酸氢钠溶液调节体系ph值大7后分层。有机层用水(2×50ml)洗涤两次，再用饱和食盐水洗涤分层，有机浓缩后得粘稠油状物为式iv化合物，直接用于下一步反应。
实施例五:达格列净(式i)的制备
500ml四颈瓶上架磁力搅拌，低温温度计、恒压滴液漏斗和氮气正压保护系统，氮气置换后先后加入实施例四得到的式iv化合物(理论为50mmol)、乙腈(110ml)、二氯甲烷(110ml)和三乙基硅烷(14.5g，125mmol)，搅拌下降温至-25℃，控温下滴加恒压漏斗中的三氟化硼乙醚络合物(17.8g，125mmol)，加完后-20～-25℃下搅拌反应4小时，回温至30-40℃，补加三乙基硅烷(11.6g，100mmol)后，控温35-40℃再次滴加入三氟化硼乙醚络合物(14.2g，100mmol)，加完保温35-40℃反应6小时，降温后用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭反应物，减压浓缩蒸出乙腈和二氯甲烷，加入乙酸乙酯(200ml)萃取分层，有机层再用水洗涤两次(2×50ml)，有机层盐水洗涤后分层，有机层浓缩干得油状物，溶解于少量甲苯中加入庚烷析晶，降温、过滤得到淡黄色固体粉末为达格列净(式i，11.3g，收率55.3％，以式iii计)。