本发明涉及一种伊曲茶碱原料药及其制备方法。
背景技术：
伊曲茶碱(istradefylline,kw-6002,)是日本协和发酵麒麟公司(kyowahakkokirin)开发的非多巴胺化合物的口服腺苷a2a受体拮抗剂，它通过改变神经元的活动而改善帕金森病人的运动机能，可以改善帕金森病人的初期的运动障碍；同时，对治疗晚期帕金森病人带来了转机，并证明可影响其他神经递质，非多巴胺的药物能使晚期帕金森病人受益；它与左旋多巴类产品(l-dopa)联合用于帕金森病患者来改善疗效减退症状，并且还可以减少左旋多巴的用量，从而防止或延迟运动障碍的发生。为了降低或避免伊曲茶碱的不良反应，国内外很多研究学者曾试图控制和提供伊曲茶碱原料和制剂的质量来提供伊曲茶碱药物的有效性和安全性。现有技术(抗帕金森病药istradefylline的合成,中国医药工业杂志,2010,41(4),241-243.)公开了一种制备高纯度(纯度达到99.7％)伊曲茶碱的方法，具体方法如下所示：但，该产物仍然含有式iii化合物，其质量控制措施仍未有效降低或避免伊曲茶碱的副作用，因此，提高伊曲茶碱的用药安全性和有效性、更好地发挥其临床疗效，避免或降低其不良反应或副反应，是非常有必要的。技术实现要素：本发明要解决的技术问题是提供一种安全性高的伊曲茶碱的药物组合物及其制备方法，该药物组合物可降低不良反应，其制备方法操作简单可控、反应后处理方法简单，产率高、纯度高、利于工业扩大生产。本发明的技术方案如下：本发明提供一种制备伊曲茶碱的方法，其特征在于，所述方法包括式a所示化合物在异丙醇作为溶剂的条件下反应得到式i所示化合物的步骤，优选的，所述方法还包括将式i所示化合物进行甲基化反应得到式ii所示化合物的步骤，本发明还提供一种制备式i所示化合物的方法，所述方法为在本发明一个的实施例方案中，所述式a所示化合物在异丙醇作为溶剂的条件下反应还包括加入碱的水溶液的步骤，所述碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂的任一种或其组合，优选氢氧化钾或氢氧化钠。更优选的，所述方法为(1)以1,3-二乙基-5,6-二氨基脲嘧啶为原料，按照已知方法与e-3,4-二甲氧基肉桂酰氯发生缩合反应，制得e-n-(6-氨基-1,3-二乙基-2,4-二酮-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-3-(3,4-二甲氧基)丙酰胺(化合物a)；(2)在碱的水溶液作用下，化合物a发生脱水环合反应，得到伊曲茶碱关键中间体8-((e)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基)-1,3-二乙基-3,7-二氢-1h-嘌呤-2,6-二酮(结构式i)，所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂的任一种或其组合的水溶液，优选为氢氧化钾或氢氧化钠的水溶液；所述的反应温度可以在20-85℃进行，优选反应温度为75-80℃；所述反应溶剂异丙醇的用量为化合物a重量的2-35倍，优选3-8倍，更优选6倍、8倍、15倍、18倍、21倍、27倍或30倍；反应时间为5min-15h，优选8-9h。进一步优选的，本发明所述甲基化反应是式i化合物在n,n-二甲基甲酰胺作为反应溶剂、碳酸钾作用下与碘甲烷反应或式i化合物在n,n-二甲基甲酰胺作为反应溶剂、碳酸钾作用下与硫酸二甲酯反应。本发明还提供制备式i化合物的后处理方法：将反应液冷却，加入酸调ph值，析出固体，过滤，滤饼干燥后得到式i所示化合物；所述甲基化反应是式i化合物在n,n-二甲基甲酰胺作为反应溶剂、碳酸钾作用下与碘甲烷反应或式i化合物在n,n-二甲基甲酰胺作为反应溶剂、碳酸钾作用下与硫酸二甲酯反应。本发明所述冷却温度选自20℃以下；所述酸选自盐酸；所述ph值选自2-4，优选3-4；所述滤饼还包括洗涤的步骤，所用的洗涤剂选自水。本发明所述盐酸选自浓盐酸或稀盐酸，优选浓度为6摩尔每升的盐酸。本发明所述后处理方法还包括重结晶步骤，所述重结晶溶剂选自有机溶剂，优选脂肪烃类、芳香烃类、醇类、醚类、酯类或腈类溶剂；所述脂肪烃类溶剂选自戊烷、己烷或庚烷，所述芳香烃类溶剂选自甲苯或二甲苯，所述醇类溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇，所述醚类溶剂选自四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚或甲基环戊基醚，所述酯类溶剂选自乙酸甲酯、乙酸乙酯或乙酸异丙酯，所述腈类溶剂选自乙腈或丙腈。本发明进一步提供一种制备伊曲茶碱原料药的方法，所述方法包括上述方案中优选的，制备式i的方法为本发明还提供一种如上述方法制备得到的伊曲茶碱原料药，其中式iii化合物不高于0.5％，所述式iii所示化合物结构为其中，r选自烷基，优选甲基、乙基、异丙基或正丁基。优选的，所述伊曲茶碱与式iii化合物之间的重量比不低于999:1。更优选的，所述式iii化合物的含量不高于0.3％，优选不高于0.1％。最优选的，所述伊曲茶碱原料药基本不含有式iii化合物。本发明还提供一种伊曲茶碱原料药，其中活性成分伊曲茶碱的含量不低于98％和基本不含有式iii化合物、余量为其他有关物质。按照本发明所述方法制备得到的式i化合物中基本不含有式iii所示化合物。按照本发明所述方法制备得到的式ii所示化合物中基本不含有式iii所示化合物。本发明还提供一种安全性高的药物制剂，所述制剂由上述伊曲茶碱原料药与药学上可接受的载体和/或稀释剂组成。本发明还提供所述的伊曲茶碱原料药或药物制剂在制备治疗运动疾病的药物中的用途，所述运动疾病选自帕金森疾病和/或运动并发症。本发明所述“基本不含有式iii化合物”是指通过高效液相色谱法(hplc)无法检测到该式iii化合物。根据《中国药典》的要求，指定多个实验方法(如tlc或者hplc)控制药物的纯度，所述药物仅能包含有限数量的有限量的杂质。为了符合这些要求，需要知道在所述中间体中存在何种杂质和其中的量是多少。为了这个目的，必须对所述中间体在工业规模下的进行分析，控制其质量，以确定哪个纯化步骤是必须的，或者哪个工艺步骤所获得的中间体，无需纯化而对下一步或者原料药不造成任何质量影响。发明详述为了更容易理解本发明，以下具体定义了某些技术和科学术语。除显而易见在本文件中的它处另有明确定义，否则本文使用的所有其它技术和科学术语都具有本发明所属领域的一般技术人员通常理解的含义。本发明所述“卤素或卤素原子”是指氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等。本发明所述“烷基”是指直链或支链的含有1-20个碳原子的烷基，包括例如“c1-6烷基”、“c1-4烷基”等，具体实例包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、异己基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、1,2-二甲基丙基等。本发明所述的“酯类溶剂”是指含碳原子数为1至4个的低级有机酸与含碳原子数为1至6个的低级醇的结合物，具体实例包括但不限于：乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯或乙酸异丙酯。本发明所述的“醚类溶剂”是指含有醚键-o-且碳原子数为1至10个的链状化合物或环状化合物，具体实例包括但不限于：四氢呋喃、乙醚、丙二醇甲醚、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环或甲基环戊基醚。本发明所述的“醇类溶剂”是指一个或多个“羟基”取代“c1-6烷基”上的一个或多个氢原子所衍生的基团，所述“c1-6烷基”如前文所定义，具体实例包括但不限于：甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、异戊醇或三氟乙醇。本发明所述的“腈类溶剂”是指一个或多个“氰基”取代“c1-6烷基”上的一个或多个氢原子所衍生的基团，所述“c1-6烷基”如前文所定义，具体实例包括但不限于：乙腈或丙腈。本发明所述的“脂肪烃类溶剂”是指具有脂肪族化合物基本属性、分子中碳原子间连结成链状碳架两端张开不成环的且碳原子个数为1-10个的碳氢化合物如饱和脂肪烃类，包括烷烃类溶剂，具体实例包括但不限于：正丁烷、正戊烷、正己烷、正庚烷、硝基甲烷或硝基乙烷。本发明所述的“芳香烃类溶剂”是指分子中具有闭合环状的共轭体系，п电子数符合休克尔规则的碳环化合物及其衍生物的总称，具体实例包括但不限于：苯、甲苯、异丙基苯或二甲苯。本发明所述的“含量”是指目标成分占物质总重量的比例，用百分数表示物质中所包含的某种成分的量。发明的有益效果：为了克服现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种工艺简单、稳定、操作性强、产率高的合成伊曲茶碱中间体的方法，该方法显著控制已有技术的缺点，所得的中间体可以安全、稳定的用于工业化大规模生产伊曲茶碱，所得原料药符合中国药典的要求。本发明的发明人经过系统分析，通过如下的方法步骤，在碱性条件下采用不同醇类溶剂，进行脱水环合反应，系统对比甲醇、乙醇、异丙醇等作为溶剂，成功实现以异丙醇作为反应溶剂，有效控制加成杂质量，同时克服大部分已有技术的缺点，实现伊曲茶碱关键中间体的生产，该方法安全、环保、杂质产生量低，不需要繁杂的纯化操作便可以得到质量符合要求的中间体，为伊曲茶碱的工业化生产提供了一种有效方法。具体实施方式以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制本发明的范围。本发明实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。实施例1、e-n-(6-氨基-1,3-二乙基-2,4-二酮-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)-3-(3,4-二甲氧基)丙酰胺(化合物a)的制备将式1化合物1,3-二乙基-5,6-二氨基脲嘧啶(1.0kg，按照ep0590919a1方法制备)悬浮于二氯甲烷中，搅拌下加入吡啶(1.6kg)，将溶于二氯甲烷(3.5l)中的化合物2(1.54kg)滴加入反应体系中，约1.5小时左右滴加完毕，室温搅拌15-20小时后，向反应液中滴加入饱和碳酸氢钠水溶液，调节ph为7-8左右，析出固体。过滤，滤饼用水洗2次后，滤饼烘干得到淡黄色粉末状固体产物(1.56kg)，产率79.5％。实施例2、制备8-((e)-2-(3,4-二甲氧基苯基)乙烯基)-1,3-二乙基-3,7-二氢-1h-嘌呤-2,6-二酮(式i化合物)的制备方法a：将式a化合物(500g，1.29mol)加入10l反应釜中，再加入异丙醇(2.5l)，搅拌，将氢氧化钠固体(486g，12.15mol)溶于水(2.0l)中，然后搅拌下快速滴加入反应体系中，约30分钟滴加完毕，将反应升温至75-80℃，反应8-9小时后，tlc监测原料反应完全后，将反应液冷却至20℃以下，然后用6m盐酸调节反应体系ph＝3-4，析出固体。过滤，所得滤饼再用少量水洗一次，干燥后得到淡黄绿色粉末产物(383g)，hplc纯度99.34％，产率80.3％。类似地，式i化合物也可在方法b、c、d下制备得到；方法b：将式a化合物(100g，0.257mol)加入2.0l反应釜中，再加入异丙醇(300ml)，搅拌；将氢氧化钠固体(97g,2.43mol)溶于水(390ml)中，然后搅拌下快速滴加入反应体系中，约10分钟滴加完毕，将反应升温至70-80℃，反应8-9小时后，tlc监测原料反应完全后，将反应液冷却至20℃以下，然后用6m盐酸调节反应体系ph＝3-4，析出固体。过滤，所得滤饼再用少量水洗一次，干燥后得到淡黄绿色粉末产物(69.4g)，hplc纯度99.1％，产率73％。方法c：将式a化合物(500g，1.29mol)加入10l反应釜中，再加入异丙醇(4.0l)，搅拌；将氢氧化钠固体(486g,12.15mol)溶于水(2.0l)中，然后搅拌下快速滴加入反应体系中，约30分钟滴加完毕，将反应升温至75-80℃，反应8-9小时后，tlc监测原料反应完全后，将反应液冷却至20℃以下，然后用6m盐酸调节反应体系ph＝3-4，析出固体。过滤，所得滤饼再用少量水洗一次，干燥后得到淡黄绿色粉末产物(379g)，hplc纯度99.41％，产率79.5％。方法d：将式a化合物(50g，0.129mol)加入10l反应釜中，再加入异丙醇(1.0l)，搅拌；将氢氧化钠固体(48.6g,1.215mol)溶于水(200ml)中，然后搅拌下快速滴加入反应体系中，约30分钟滴加完毕，将反应升温至75-80℃，反应8-9小时后，tlc监测原料反应完全后，将反应液冷却至20℃以下，然后用6m盐酸调节反应体系ph＝3-4，析出固体。过滤，所得滤饼再用少量水洗一次，干燥后得到淡黄绿色粉末产品(35.8g)，hplc纯度99.52％，产率75.1％。实施例3、伊曲茶碱(式ii化合物)的制备向5.0l反应釜中加入式i化合物(173g,0.467mol)，搅拌下将n,n-二甲基甲酰胺(1.5l)加入到反应釜中，再加入碳酸钾(100g,0.72mol)，再加入碘甲烷(99.5g,0.70mol)，然后在室温下反应10小时，原料反应完全后，向反应体系中加入水(2.0l)，析出固体，过滤，收集固体，干燥后得到产物伊曲茶碱(170.7g)，hplc纯度99.48％，产率95％。实施例4、比较不同溶剂中制备得到的式i化合物中含有式iiia、iiib或iiic化合物的含量采用质子性溶剂，例如醇类溶剂，e式烯烃(如式i化合物)会发生加成反应，生成下述式iii结构化合物，给产品的纯化和分离带来较大的影响，当关环反应(制备式i化合物)在甲醇中进行时，加成产物为式iiia化合物；当关环反应在乙醇中进行时，加成产物为式iiib化合物；当关环反应在异丙醇中进行时，加成产物为式iiic化合物；iiia、iiib、iiic结构如下所示：实验结果：表1、采用不同溶剂反应情况的比较(1)备注：短线“—”表示未检测；(1)为上表所列的合成方法除溶剂不同外，其他反应条件一致；(2)为该最大杂质为甲醇的加成产物式iiia；(3)为该最大杂质为乙醇的加成产物式iiib；(4)为异丙醇体系未发现加成产物生成iiic；甲醇、乙醇、异丙醇溶剂中得到的式(i)化合物含有的最大单杂质分别为iiia、iiib、iiic，其含量采用hplc法检测，分子量采用lc-ms确认(式iiia的msm/z:403.4[m+1]，式iiib的msm/z为417.5[m+1]，式iiic的msm/z为431.5[m+1]，)；iiia、iiib化合物与终产物式ii化合物性质类似，不容易分离提纯，需要在制备式i化合物时控制其含量；正丁醇、叔丁醇、乙腈、1,4-二氧六环溶剂中得到式(i)化合物含有的最大单杂质均为工艺杂质，该工艺杂种比较容易除去。实验结论：由表1数据可知，采用异丙醇作为反应溶剂，未检测到任何加成产物(式iii)，式i化合物的纯度提高、产率提高，并且高于其他反应溶剂；采用其他溶剂，导致产生的副产物较多，产品不易分离纯化，反应产率低等弊端。实施例5、比较在异丙醇溶剂中不同批次制备得到的式i化合物中式iii化合物的含量表2、不同批次制备得到的式i化合物比较批次反应溶剂式(i)样品纯度(％)总产率(％)1异丙醇99.3480.32异丙醇99.5479.33异丙醇99.2781.2实验结论：由表2数据可知，三批次方法所制备得到的式i化合物的纯度相近、产率相差不大、均未检测到式iii化合物，方法比较稳定；按现有技术公开的环合反应所用的溶剂，反应产率低，单一杂质较大，后处理纯化分离繁琐，某些较大单一杂质必须在这一步中纯化去除，否则，如带入下一步，在成品中去除困难，会严重伊曲茶碱影响成品的质量和产率；而采用异丙醇作为反应溶剂，反应产率高，各单一杂质较小，后处理简单，无需进一步精制纯化处理，就能直接用于下一步甲基化反应，合成伊曲茶碱式(ii)，不会影响成品的质量和产率；经多批次实验验证，该方法工艺稳定可靠、适合工业化放大生产。实施例6、比较不同溶剂制备得到的式ii化合物中式iii化合物的含量表3、不同溶剂制备得到的式ii化合物比较备注：最大单杂质为加成杂质。实验结论：由表3数据可知，在甲醇溶剂中制备得到的式ii化合物中检测到式iii化合物，而在异丙醇溶剂中制备得到的式ii化合物中未检测到式iii化合物，说明异丙醇作为反应溶剂可以有效降低加成杂质式iii的生成，有利于产物伊曲茶碱的分离纯化。本发明方法具有工艺稳定、操作简单、产品的质量和产率高，成本低、安全并适合工业化生产等特点，具有显著的社会效益和经济效益。由于已根据其特殊的实施方案描述了本发明，某些修饰和等价变化对于精通此领域的技术人员是显而易见的且包括在本发明的范围内。当前第1页12