本发明涉及医药中间体合成方法技术领域，特别是涉及艾莎康唑关键中间体2-[(1r,2r)-1-[2-(2,5-二氟苯基)环氧乙烷-2-基]-乙氧基]四氢吡喃到其三唑开环产物的合成方法及其应用。
背景技术：
艾莎康唑是一种新型的三唑类光谱抗真菌药，已被美国fda授予快速审批资格、合格传染病产品资格认定和孤儿药地位认定。体外研究显示，艾莎康唑具有广谱抗菌作用，包括酵母菌(如念珠菌属)和霉菌(如曲霉菌、毛霉属)。艾莎康唑以水溶性前药(isavuconazoniumsulfate)的形式静脉注射或口服给药，其半衰期较长(静脉注射为76～104h和口服为56～77h)，仅需每日给药1次。目前，伊曲康唑、伏立康唑以及泊沙康唑的注射剂型均需通过环糊精包合药物促进溶解，与上述二代上市的三唑类抗真菌药物相比，isavuconazoniumsulfate不仅有效解决了药物的溶解性问题，而且消除了医生或患者对磺丁基-beta-环糊精引发肾毒性风险的顾虑。
艾莎康唑分子中含有两个手性中心，其结构如式i所示，其合成方法已有多篇文献报道。
us6300353以r-乳酸甲酯为起始原料引入第一个手性中心。第二个手性中心通过不对称环氧化反应形成，合成路径如图1所示。
us2004/0176432以r-3-丁炔-2-醇为起始原料，引入第一个手性中心，经甲磺酰氯取代成酯后，在pd(ii)催化剂条件下合成第二个手性中心。在该工艺中，第二个手性中心中间体的产率较高(74％)。
cn105732605a采用2,5-二氟苯甲酸为起始原料，先酯化然后在强碱作用下与丙氰反应先引入氰基，再环氧化，三唑开环，拆分制得，合成路径如图2所示。
cn00815329.9公开的艾莎康唑小试合成路线是活性胺与格氏试剂反应形成酮，酮环氧化，三氮唑开环，脱保护及拆分，然后二次环氧化，开环引入氰基。cn200680044974也公开了类似的路线。
目前公开的绝大部分艾莎康唑合成路线中，都涉及到关键中间体2-[(1r,2r)-1-[2-(2,5-二氟苯基)环氧乙烷-2-基]-乙氧基]四氢吡喃的三氮唑开环步骤，文献报道此步骤均收率不高(例如jaanpesti，organicprocessresearch&development2009,13,716-728报道收率低于50％)。
技术实现要素：
由于2-[(1r,2r)-1-[2-(2,5-二氟苯基)环氧乙烷-2-基]-乙氧基]四氢吡喃(中间体1)以及其三唑开环产物(中间体2)都是艾莎康唑合成工艺中的关键中间体，为解决此步骤大多收率不高的问题，本发明开发了一种新的合成方法，即以中间体1和三氮唑或其盐为主要原料，并使用催化剂碱性阴离子交换树脂，合成中间体2，大大提高了此步骤的反应收率，且应用此催化剂工艺简单，适于小试、中试及车间放大等各个级别的生产。
为实现本发明的目的所采用的技术方案是：
本发明的艾莎康唑中间体的合成方法，以中间体1(2-[(1r,2r)-1-[2-(2,5-二氟苯基)环氧乙烷-2-基]-乙氧基]四氢吡喃)和1,2,4-三氮唑或1,2,4-三氮唑的盐为原料，再加入碱，以碱性阴离子交换树脂为催化剂，在溶剂存在下进行环氧开环反应，合成中间体2((2r，3s)-2-(2，5-二氟苯基)-3-(四氢-2h-吡喃-2-氧基)-1-(1h-1,2，4-三唑-1-基)丁烷-2-醇),
其中：中间体1的结构式为：
中间体2的结构式为：
在上述技术方案中，所述合成方法在氮气保护下进行。
在上述技术方案中，所述溶剂为dmf或dmso。
在上述技术方案中，所述碱为叔丁醇钠、叔丁醇钾或氢化钠。
在上述技术方案中，所述环氧开环反应的温度为85～90℃。
在上述技术方案中，所述1,2,4-三氮唑的盐为1,2,4-三氮唑的钾盐或1,2,4-三氮唑的钠盐。
在上述技术方案中，所述中间体1、1,2,4-三氮唑或1,2,4-三氮唑的盐和碱的摩尔比为1：(1～1.2)：(1～1.1)。
在上述技术方案中，所述碱性阴离子交换树脂与中间体1的质量比为(0.05～0.2)：1。
在上述技术方案中，所述碱性阴离子交换树脂为强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂或弱碱性阴离子交换树脂。
在上述技术方案中，所述强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂为强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂201*7(717)、强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂201*4(711)或强碱性苯乙烯系阴离子交换树脂d201。
在上述技术方案中，所述弱碱性碱性阴离子交换树脂为苯乙烯系阴离子交换树脂d301、丙烯酸系阴离子交换树脂d318或环氧系阴离子交换树脂330。
本发明的另一方面，还包括所述艾莎康唑中间体的合成方法在艾莎康唑合成中应用。
本发明的另一方面，还包括碱性阴离子交换树脂作为催化剂在在艾莎康唑中间体2-[(1r,2r)-1-[2-(2,5-二氟苯基)环氧乙烷-2-基]-乙氧基]四氢吡喃的环氧开环反应中的应用。
在上述技术方案中，所述环氧开环反应的收率为81-85％。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
1.大大提高了2-[(1r,2r)-1-[2-(2,5-二氟苯基)环氧乙烷-2-基]-乙氧基]四氢吡喃的环氧开环反应的收率，适用于工业化生产。
2.应用碱性阴离子交换树脂催化剂，使得工艺简单，反应条件温和，适于小试、中试及车间放大等各个级别的生产。
附图说明
图1所示背景技术中us6300353报道的艾莎康唑分子的合成路径。
图2所示背景技术中cn105732605a报道的艾莎康唑分子的合成路径。
图3是空白hplc图谱和积分结果。
图4是草酸的hplc图谱和积分结果。
图5是中间体1的hplc图谱和积分结果。
图6是实施例1中中间体2的hplc图谱和积分结果。
图7是实施例2中中间体2的hplc图谱和积分结果。
图8是实施例3中中间体2的hplc图谱和积分结果。
具体实施方式
以下结合附图和具体实施例对本发明作进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
下述实施例中使用的碱性阴离子交换树脂均为商业化产品，购买于安徽三星树脂科技有限公司。
实施例1
氮气保护下，将2-[(1r,2r)-1-[2-(2,5-二氟苯基)环氧乙烷-2-基]-乙氧基]四氢吡喃(10.0g，0.035mol)溶于80mln,n-二甲基甲酰胺中，搅拌溶解，加入叔丁醇钠(3.5g，0.036mol)，搅拌5min后加入0.5g碱性阴离子交换树脂201*7，再加入1,2,4-三氮唑(2.7g，0.039mol)，然后升温至85～90℃，反应8h，tlc(石油醚:乙酸乙酯＝8:1)检测反应完毕后，降至室温，加入60ml纯净水，减压过滤，滤液用乙酸异丙酯萃取两次(40ml*2)，合并有机相，依次用饱和食盐水、纯净水洗涤，无水硫酸钠干燥，在40～45℃减压蒸馏，得棕黄色油状物；将此油状物溶于25ml二氯甲烷，氮气保护下，降温至0～10℃，缓慢滴加甲磺酸(3.2g，0.033mol)，滴加完毕，降温至0℃左右搅拌3h，抽滤，滤饼用少量二氯甲烷淋洗，真空干燥，得类白色粉末12.8g，收率81.0％。
实施例2
氮气保护下，将2-[(1r,2r)-1-[2-(2,5-二氟苯基)环氧乙烷-2-基]-乙氧基]四氢吡喃(12.0g，0.042mol)溶于80mln,n-二甲基甲酰胺中，搅拌溶解，加入叔丁醇钾(4.97g，0.044mol)，搅拌5min后加入1.2g碱性阴离子交换树脂d301，再加入1,2,4-三氮唑钠(4.0g，0.044mol)，然后升温至85～90℃，反应8h，tlc(石油醚:乙酸乙酯＝8:1)检测反应完毕后，降至室温，加入60ml纯净水，减压过滤，滤液用乙酸异丙酯萃取两次(40ml*2)，合并有机相，依次用饱和食盐水、纯净水洗涤，无水硫酸钠干燥，在40～45℃减压蒸馏，得棕黄色油状物；将此油状物溶于25ml二氯甲烷，氮气保护下，降温至0～10℃，缓慢滴加甲磺酸(3.83g，0.040mol)，滴加完毕，降温至0℃左右搅拌3h，抽滤，滤饼用少量二氯甲烷淋洗，真空干燥，得类白色粉末15.7g，收率82.8％。
实施例3
氮气保护下，将2-[(1r,2r)-1-[2-(2,5-二氟苯基)环氧乙烷-2-基]-乙氧基]四氢吡喃(12.0g，0.042mol)溶于80mln,n-二甲基甲酰胺中，搅拌溶解，加入叔丁醇钾(4.97g，0.044mol)，搅拌5min后加入2.4g碱性阴离子交换树脂330，再加入1,2,4-三氮唑(3.0g，0.044mol)，然后升温至85～90℃，反应8h，tlc(石油醚:乙酸乙酯＝8:1)检测反应完毕后，降至室温，加入60ml纯净水，减压过滤，滤液用乙酸异丙酯萃取两次(40ml*2)，合并有机相，依次用饱和食盐水、纯净水洗涤，无水硫酸钠干燥，在40～45℃减压蒸馏，得棕黄色油状物；将此油状物溶于25ml二氯甲烷，氮气保护下，降温至0～10℃，缓慢滴加甲磺酸(3.83g，0.040mol)，滴加完毕，降温至0℃左右搅拌3h，抽滤，滤饼用少量二氯甲烷淋洗，真空干燥，得类白色粉末16.0g，收率84.3％。
对中间体1和实施例1、实施例2和实施例3得到的中间体2进行hplc图谱分析，所用仪器为thermou3000，色谱柱为c18250*4.6*5，检测器为紫外检测器，流动相是乙腈/水＝60/40，流速：1.0ml/min，波长：215nm，柱温：室温。并得到相应积分结果，如图5-8所示，其中空白hplc图谱和草酸的hplc图谱如图3-4所示。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出的是，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。