本发明属于药物合成
技术领域：
，尤其涉及一种11-脱氧甘草次酸衍生物及其制备方法和应用。
背景技术：
金黄色葡萄球菌是严重危害人类生命健康的一种病原菌，作为革兰氏阳性菌的代表，它是引起人类化脓感染中最常见的病原菌，可直接导致局部化脓感染、肺炎、伪膜性肠炎、心包炎等，甚至败血症、脓毒症等全身感染。金黄色葡萄球菌的感染类型可分为医院获得性感染和社区获得性感染，后者的发现更增加了这种致病菌潜在的生物危害性和引起感染爆发的可能性。目前，临床上用于治疗金黄色葡萄球菌感染的药物主要是抗生素，抗生素的发现是20世纪医学史上最伟大的革命，它使得人类的平均寿命从1900年的47岁延长至2000年的70岁以上。但是，由于人类对抗生素的滥用，催生出了耐药性菌株如耐甲氧西林金黄色葡萄球菌，被认为超级细菌，自1961年进化出来后以惊人的速度在世界范围蔓延。2005年，美国感染耐甲氧西林金黄色葡萄球菌致死人数达19000人，已超过同期艾滋病死亡人数，病死率升高的主要原因是耐药菌带来的抗生素用药困难。由此，不仅需要合理地使用抗生素以降低耐药菌的增长率、延长抗生素的使用寿命，并且，急需研发新的抗金黄色葡萄球菌感染药物。技术实现要素：有鉴于此，本发明提供了一种11-脱氧甘草次酸衍生物及其制备方法和应用，用于解决耐药菌带来的抗生素用药困难的问题。本发明的具体技术方案如下：一种11-脱氧甘草次酸衍生物，所述11-脱氧甘草次酸衍生物的结构式如式(ⅰ)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、光学异构体或多晶型物；其中，r为芳香环取代基。优选的，所述芳香环取代基为苯环、苯环取代基、吡啶环、吡啶环取代基、噻吩环、噻吩环取代基、呋喃环、呋喃环取代基、吡咯环、吡咯环取代基、吡嗪环、吡嗪环取代基、咪唑环和咪唑环取代基中的一种。本发明还提供了一种11-脱氧甘草次酸衍生物的制备方法，包括：a)将11-脱氧甘草次酸溶于溶剂后，在冰浴条件下加入琼斯试剂，进行氧化反应，得到3-羰基-11-脱氧甘草次酸；b)将所述3-羰基-11-脱氧甘草次酸溶于溶剂后，在碱性条件下加入芳香醛类化合物，进行缩合反应，得到具有式(ⅰ)所示结构的化合物；其中，r为芳香环取代基。优选的，所述芳香醛类化合物含有苯甲醛、吡啶甲醛、噻吩甲醛、呋喃甲醛、吡咯甲醛、吡嗪甲醛和咪唑甲醛中的一种。优选的，所述氧化反应的温度为0℃～5℃；所述氧化反应的时间为30min～60min。优选的，所述缩合反应的温度为15℃～30℃；所述缩合反应的时间为18h～24h。优选的，所述3-羰基-11-脱氧甘草次酸与所述芳香醛类化合物的摩尔比为1：1.5～4.0。优选的，所述步骤a)之前，还包括：将甘草次酸溶于溶剂后，加入锌汞齐试剂，在hcl气体环境下进行还原反应，得到11-脱氧甘草次酸。优选的，所述还原反应的温度为15℃～30℃；所述还原反应的时间为4h～6h。本发明还提供了上述技术方案所述11-脱氧甘草次酸衍生物或上述技术方案所述的制备方法制得的11-脱氧甘草次酸衍生物在制备抗葡萄球菌制剂中的应用。综上所述，本发明提供了一种11-脱氧甘草次酸衍生物，所述11-脱氧甘草次酸衍生物的结构式如式(ⅰ)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、光学异构体或多晶型物。实验结果表明，本发明11-脱氧甘草次酸衍生物对金黄色葡萄球菌具有很好的抑菌作用，能够抑制金黄色葡萄球菌atcc6538、金黄色葡萄球菌atcc12228和金黄色葡萄球菌atcc29213，为金黄色葡萄球菌的抗感染药物提供了一种新的选择。具体实施方式本发明提供了一种11-脱氧甘草次酸衍生物及其制备方法和应用，用于解决耐药菌带来的抗生素用药困难的问题。下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。本发明中，11-脱氧甘草次酸衍生物的结构式如式(ⅰ)或其药学上可接受的盐、溶剂化物、光学异构体或多晶型物；其中，r为芳香环取代基。甘草次酸(glycyrrheticacid，ga，cas号：471-53-4)是甘草中的活性成分之一，具有广泛的药理活性，其衍生物具有显著的抗炎、抗过敏、止痛、抗癌、抗乙肝病毒、抗艾滋病毒等活性。但临床上长期应用甘草次酸类药物常伴有假醛固酮增多症的副作用，限制了其在临床上的广泛应用。甘草次酸的11-位碳基还原后将会降低其副作用，且抗炎效果更加显著。实验结果表明，本发明11-脱氧甘草次酸衍生物对金黄色葡萄球菌具有很好的抑菌作用，能够抑制金黄色葡萄球菌atcc6538、金黄色葡萄球菌atcc12228和金黄色葡萄球菌atcc29213，为金黄色葡萄球菌的抗感染药物提供了一种新的选择。本发明中，芳香环取代基为苯环、苯环取代基、吡啶环、吡啶环取代基、噻吩环、噻吩环取代基、呋喃环、呋喃环取代基、吡咯环、吡咯环取代基、吡嗪环、吡嗪环取代基、咪唑环和咪唑环取代基中的一种。本发明还提供了一种11-脱氧甘草次酸衍生物的制备方法，包括：a)将11-脱氧甘草次酸溶于溶剂后，在冰浴条件下加入琼斯试剂，进行氧化反应，得到3-羰基-11-脱氧甘草次酸；b)将3-羰基-11-脱氧甘草次酸溶于溶剂后，在碱性条件下加入芳香醛类化合物，进行缩合反应，得到具有式(ⅰ)所示结构的化合物；其中，r为芳香环取代基。本发明中，步骤a)溶剂为丙酮、二氧六环和四氢呋喃的一种或多种，加入琼斯试剂具体为缓慢加入琼斯试剂，进行氧化反应具体为搅拌下进行氧化反应，使用薄层色谱法(thin—layerchromatography，tlc)检测氧化反应的终点。进行氧化反应后，得到3-羰基-11-脱氧甘草次酸之前，还包括：减压蒸馏、萃取、干燥，再减压蒸馏。步骤b)溶剂为乙醇、丙酮和二氧六环的一种或多种，可加入氢氧化钾、碳酸钾或氢氧化钠得到碱性条件，加入芳香醛类化合物具体为缓慢加入芳香醛类化合物。进行缩合反应之后，得到具有式(ⅰ)所示结构的化合物之前，还包括：蒸除溶剂，通过硅橡胶柱层析法进行纯化。本发明中，芳香醛类化合物含有苯甲醛、吡啶甲醛、噻吩甲醛、呋喃甲醛、吡咯甲醛、吡嗪甲醛和咪唑甲醛中的一种。本发明中，氧化反应的温度为0℃～5℃；氧化反应的时间为30min～60min。本发明中，氧化反应的时间为1h。本发明中，缩合反应的温度为15℃～30℃；缩合反应的时间为18h～24h。本发明中，3-羰基-11-脱氧甘草次酸与芳香醛类化合物的摩尔比为1：1.5～4.0。本发明中，步骤a)之前，还包括：将甘草次酸溶于溶剂后，加入锌汞齐试剂，在hcl气体环境下进行还原反应，得到11-脱氧甘草次酸。本发明中，还原反应的温度为15℃～30℃；还原反应的时间为4h～6h。本发明中，将甘草次酸溶于溶剂具体为将甘草次酸溶于二氧六环、二氯甲烷、乙醇和/或四氢呋喃，使用tlc检测还原反应的终点。在hcl气体环境下进行还原反应之后，得到11-脱氧甘草次酸之前，还包括：过滤，减压蒸馏除溶剂，用蒸馏水萃取，干燥，收集固体层，对固体层加碱调节ph值至7～8后，水洗至中性，过滤收集固体，烘干固体后通过硅胶胶柱层析纯化。11-脱氧甘草次酸为白色固体。本发明还提供了上述技术方案11-脱氧甘草次酸衍生物或上述技术方案制备方法制得的11-脱氧甘草次酸衍生物在制备抗葡萄球菌制剂中的应用。为了进一步理解本发明，下面结合具体实施例对本发明进行详细阐述。实施例1(3β,20β)-3-羟基-齐墩果-12-烯-29-酸(化合物1即11-脱氧甘草次酸)的制备将0.2ghgcl2溶解于20ml5％稀盐酸中，加入20g锌粉，充分振摇均匀后，除去液体，固体用二氧六环充分洗涤，制备得锌汞齐试剂。然后向锌汞齐试剂中加入2g甘草次酸(ga)以及30ml二氧六环。室温搅拌30min后，用冰水控制温度在15～20℃之间，滴加浓盐酸，进行还原反应，10min后，瓶中出现大量白色泡沫，加入二氧六环直至溶液变澄清，用tlc指示还原反应终点，反应完毕后，反复抽滤得无色澄清溶液，旋蒸回收二氧六环，得白色粉末状粗品。用冰醋酸重结晶后，再用甲醇：丙酮＝1：1进行重结晶,50℃真空干燥得最终产品1.362g白色固体，产率为70％。进行1hnmr13cnmr分析，结果为：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ5.38(t,j＝3.3hz,1h),4.30(s,1h),3.30(m,1h),2.54(t,1h),2.48(t,1h),2.11–1.89(m,6h),1.87–1.75(m,2h),1.69(t,1h),1.58(d,1h),1.53–1.46(m,3h),1.46–1.33(m,5h),1.26–1.14(m,10h),1.10(s,3h),1.03(s,3h),0.93(s,3h),0.84(s,3h)；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ178.50,146.22.120.60,78.80,54.54,48.42,43.33,42.84,42.59,40.70,39.63,37.55,37.61,37.36,35.03,33.50,32.52,31.29,31.08,28.17,27.82,27.36,25.08,23.94,23.75,22.87,18.98,18.54,16.85。实施例2(3β,20β)-3-羰基-齐墩果-12-烯-29-酸(化合物2即3-羰基-11-脱氧甘草次酸)的制备称取纯化后的化合物1(1.2g，2.5mmol)于100ml有磁子的圆底烧瓶中，然后量取20ml二氧六环于烧瓶中，在室温下，搅拌3min待完全溶解之后，将反应置于冰浴条件下，用胶头滴管吸取3ml琼斯试剂，缓慢的加入体系中，然后在冰浴条件下进行氧化反应1～2h，用tlc检测反应终点，其中，展开剂：石油醚：乙酸乙酯(体积比)＝5：1)，显色剂：甲醇：乙酸浓硫酸：茴香醛(体积比)＝85：10：5：0.5，反应完毕，先滤纸过滤，乙酸乙酯洗涤。然后滤液用10mlna2hco3溶液萃取两次，接着水相用10ml乙酸乙酯洗涤两次，最后往所有的有机相里加入饱和氯化钠萃取一次，用硫酸镁干燥。有机相在55℃下，减压蒸馏除去乙酸乙酯，收集固体得到粗产物。在50℃下，烘干粗产物，通过硅胶柱层析法(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯(体积比)＝10：1)得到化合物2即3-羰基-11-脱氧甘草次酸，为白色固体，产率为85％。进行1hnmr13cnmr分析，结果为：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ5.40(t,1h),2.54(t,1h),2.48(t,1h),2.05–1.99(t,1h),1.97-1.88(m,5h),1.87–1.75(m,2h),1.69(t,1h),1.58(d,1h),1.53–1.46(m,3h),1.46–1.33(m,5h),1.26–1.14(m,10h),1.10(s,3h),1.03(s,3h),0.93(s,3h),0.84(s,3h)；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ215.48,179.66,144.86,122.55,55.26,48.52,46.14,43.86,42.91,42.56,40.48,39.86,37.61,37.58,35.92,35.03,33.50,32.52,31.29,31.08,28.17,27.16,25.08,23.98,23.94,21.57,19.97,18.14,16.25。实施例3化合物3的制备(结构式如下)称取纯化过的化合物2(0.5g，1mmol)于100ml有磁子的圆底烧瓶中，然后量取20ml无水乙醇于烧瓶中，再加入0.3g氢氧化钾调节ph，在室温下，搅拌5min待完全溶解后，用移液枪吸取0.5ml的2-吡啶甲醛，缓慢的加入体系中，然后置于常温条件下进行缩合反应5h，再在45℃下减压蒸馏除去乙醇溶剂得到化合物3粗产物。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯(体积比)＝10：1)得到化合物3，为白色固体，产率为60％。进行1hnmr13cnmr和高分辨质谱分析，结果为：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.70(d,j＝4.6hz,1h),7.69(t,1h),7.40(s,1h),7.38(d,j＝7.9hz,1h),7.17(t,1h),5.38(t,1h),3.50(s,1h),2.45(d,j＝17.9hz,1h),2.12–1.87(m,6h),1.82–1.78(m,2h),1.68(t,j＝13.5hz,1h),1.61–1.48(m,4h),1.44–1.31(m,5h),1.25–1.18(m,10h),1.14(s,3h),1.02(s,3h),0.90(s,3h),0.83(s,3h)；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ208.86,183.11,155.62,149.60,144.39,138.43,136.28,134.41,126.85,122.85,122.44,53.20,48.36,45.48,45.30,44.77,44.24,42.78,41.99,39.79,38.43,36.09,32.20,31.94,31.28,29.79,28.88,28.37,27.14,26.23,25.89,23.92,22.72,20.56,16.54,15.75；hrms(esi)c36h48no3na(544.3785)；544.3795(m+na)+。实施例4化合物4的制备(结构式如下)首先称取纯化过的化合物2(0.5g，1mmol)于100ml有磁子的圆底烧瓶中，然后量取20ml无水乙醇于烧瓶中，再加入0.3g氢氧化钾调节ph，在室温下，搅拌5min待完全溶解后，用移液枪吸取0.5ml的2-甲氧基-5-氟吡啶甲醛，缓慢的加入体系中，然后置于常温条件下进行缩合反应5h，再在45℃下减压蒸馏除去乙醇溶剂得到化合物4粗产物。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯(体积比)＝10：1)得到化合物4，为白色固体，产率为60％。进行1hnmr13cnmr和高分辨质谱分析，结果为：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.98(d,j＝2.8hz,1h),7.58(s,1h),7.34(d,j＝8.5hz,1h),5.38(t,1h),3.96(s,3h),2.87(d,j＝16.2hz,1h),2.19(d,j＝16.0hz,1h),2.08–1.86(m,6h),1.85–1.72(m,2h),1.66(t,j＝13.7hz,1h),1.57(d,j＝6.9hz,1h),1.56–1.47(m,3h),1.44–1.31(m,5h),1.22–1.17(m,10h),1.16(s,3h),1.01(s,3h),0.90(s,3h),0.82(s,3h)；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ207.08,183.13,158.48,155.86,144.39,136.16,133.09,130.05,125.62,122.37,119.93,54.10,53.17,48.19,45.38,45.34,44.09,43.89,42.53,41.85,39.72,38.25,36.38,32.05,31.82,31.11,29.54,28.69,28.22,26.98,26.08,25.73,23.73,22.80,20.32,16.45,15.48；hrms(esi)c37h49fno4na(614.3616)；614.3622(m+na)+。实施例5化合物5的制备(结构式如下)首先称取纯化过的化合物2(0.5g，1mmol)于100ml有磁子的圆底烧瓶中，然后量取20ml无水乙醇于烧瓶中，再加入0.3g氢氧化钾调节ph，在室温下，搅拌5min待完全溶解后，用移液枪吸取0.5ml的4-氯-吡啶吡啶甲醛，缓慢的加入体系中，然后置于常温条件下进行缩合反应5h，再在45℃下减压蒸馏除去乙醇溶剂得到化合物5粗产物。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯(体积比)＝10：1)得到化合物5，为白色固体，产率为40％。实施例6化合物6的制备(结构式如下)首先称取纯化过的化合物2(0.5g，1mmol)于100ml有磁子的圆底烧瓶中，然后量取20ml无水乙醇于烧瓶中，再加入0.3g氢氧化钾调节ph，在室温下，搅拌5min待完全溶解后，用移液枪吸取0.5ml的6-甲基-2-吡啶甲醛，缓慢的加入体系中，然后置于常温条件下进行缩合反应5h，再在45℃下减压蒸馏除去乙醇溶剂得到化合物6粗产物。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯(体积比)＝10：1)得到化合物6，为白色色固体，产率为70％。实施例7化合物7的制备(结构式如下)首先称取纯化过的化合物2(0.5g，1mmol)于100ml有磁子的圆底烧瓶中，然后量取20ml无水乙醇于烧瓶中，再加入0.3g氢氧化钾调节ph，在室温下，搅拌5min待完全溶解后，用移液枪吸取0.5ml的呋喃甲醛，缓慢的加入体系中，然后置于常温条件下进行缩合反应5h，再在45℃下减压蒸馏除去乙醇溶剂得到化合物7粗产物。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯(体积比)＝10：1)得到化合物7，为黄色固体，产率为55％。实施例8化合物8的制备(结构式如下)首先称取纯化过的化合物2(0.5g，1mmol)于100ml有磁子的圆底烧瓶中，然后量取20ml无水乙醇于烧瓶中，再加入0.3g氢氧化钾调节ph，在室温下，搅拌5min待完全溶解后，用移液枪吸取0.5ml的5-甲基呋喃甲醛，缓慢的加入体系中，然后置于常温条件下进行缩合反应5h，再在45℃下减压蒸馏除去乙醇溶剂得到化合物8粗产物。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯(体积比)＝10：1)得到化合物8，为黄色固体，产率为50％。进行1hnmr13cnmr和高分辨质谱分析，结果为：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.29(s,1h),6.50(d,j＝3.2hz,1h),6.11(d,j＝2.9hz,1h),5.40(t,j＝3.3hz,1h),3.11(d,j＝17.3hz,1h),2.36(s,3h),2.19(d,j＝17.3hz,1h),2.11–1.89(m,6h),1.87–1.75(m,2h),1.69(t,j＝13.6hz,1h),1.58(d,1h),1.53–1.46(m,3h),1.46–1.33(m,5h),1.26–1.14(m,10h),1.10(s,3h),1.03(s,3h),0.93(s,3h),0.84(s,3h)；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ207.16,183.73,155.01,151.23,144.30,129.19,124.55,122.71,117.26,108.85,52.79,48.24,45.42,44.83,44.34,44.16,42.60,41.81,39.68,38.29,35.69,32.07,31.78,31.09,29.92,28.75,28.24,26.99,26.11,25.77,23.73,22.60,20.47,16.37,15.82,14.06；hrms(esi)c36h49o4na(569.3601)；569.3613(m+na)+。实施例9化合物9的制备(结构式如下)称取纯化过的化合物2(0.5g，1mmol)于100ml有磁子的圆底烧瓶中，然后量取20ml无水乙醇于烧瓶中，再加入0.3g氢氧化钾调节ph，在室温下，搅拌5min待完全溶解后，用移液枪吸取0.5ml的5-溴呋喃甲醛，缓慢的加入体系中，然后置于常温条件下进行缩合反应5h，再在45℃下减压蒸馏除去乙醇溶剂得到化合物9粗产物。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯(体积比)＝10：1)得到化合物9，为黄色固体，产率为72％。进行1hnmr13cnmr和高分辨质谱分析，结果为：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.22(s,1h),6.53(d,j＝3.5hz,1h),6.42(d,j＝3.4hz,1h),5.40(t,1h),3.08(d,j＝17.5hz,1h),2.20(d,j＝17.1hz,1h),2.11–1.89(m,6h),1.87–1.75(m,2h),1.69(t,j＝13.6hz,1h),1.59(d,j＝7.5hz,1h),1.54–1.47(m,3h),1.46–1.32(m,5h),1.25–1.16(m,10h),1.10(s,3h),1.03(s,3h),0.93(s,3h),0.84(s,3h)；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ207.07,183.60,154.53,144.24,131.45,124.86,123.05,122.66,117.51,114.08,52.78,48.22,45.40,44.95,44.29,44.15,42.57,41.80,39.67,38.29,35.74,32.07,31.73,31.10,29.85,28.75,28.24,26.98,26.12,25.76,23.70,22.59,20.46,16.35,15.86；hrms(esi)c35h46bro4na(633.2550)；633.2551(m+na)+。实施例10化合物10的制备(结构式如下)称取纯化过的化合物2(0.5g，1mmol)于100ml有磁子的圆底烧瓶中，然后量取20ml无水乙醇于烧瓶中，再加入0.3g氢氧化钾调节ph，在室温下，搅拌5min待完全溶解后，用移液枪吸取0.5ml的2-噻吩甲醛，缓慢的加入体系中，然后置于常温条件下进行缩合反应5h，再在45℃下减压蒸馏除去乙醇溶剂得到化合物10粗产物。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯(体积比)＝10：1)得到化合物10，为黄色固体，产率为75％。进行1hnmr13cnmr和高分辨质谱分析，结果为：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.74(s,1h),7.51(d,j＝4.9hz,1h),7.32(d,j＝3.6hz,1h),7.13(t,1h),5.43(t,1h),3.03(d,j＝16.9hz,1h),2.22(d,j＝16.9hz,1h),2.14–1.91(m,6h),1.88–1.78(m,2h),1.70(t,j＝13.7hz,1h),1.61–1.50(m,4h),1.48–1.32(m,5h),1.25–1.19(m,10h),1.12(s,3h),1.04(s,3h),0.94(s,3h),0.85(s,3h)；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ207.42,183.49,144.33,139.47,132.68,130.78,130.33,129.69,127.56,122.62,52.67,48.24,45.58,44.94,44.83,44.15,42.61,41.83,39.69,38.28,36.06,32.08,31.72,31.11,29.97,28.73,28.25,27.01,26.11,25.77,23.82,22.52,20.52,16.33,15.93；hrms(esi)c35h47o3sna(571.3216)；571.3227(m+na)+。实施例11化合物11的制备(结构式如下)称取纯化过的化合物2(0.5g，1mmol)于100ml有磁子的圆底烧瓶中，然后量取20ml无水乙醇于烧瓶中，再加入0.3g氢氧化钾调节ph，在室温下，搅拌5min待完全溶解后，用移液枪吸取0.5ml的2-噻吩甲醛，缓慢的加入体系中，然后置于常温条件下进行缩合反应5h，再在45℃下减压蒸馏除去乙醇溶剂得到化合物11粗产物。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯(体积比)＝10：1)得到化合物11，为黄色固体，产率为60％。实施例12化合物12的制备(结构式如下)称取纯化过的化合物2(0.5g，1mmol)于100ml有磁子的圆底烧瓶中，然后量取20ml无水乙醇于烧瓶中，再加入0.3g氢氧化钾调节ph，在室温下，搅拌5min待完全溶解后，用移液枪吸取0.5ml的4-溴-2-噻吩甲醛，缓慢的加入体系中，然后置于常温条件下进行缩合反应5h，再在45℃下减压蒸馏除去乙醇溶剂得到化合物12粗产物。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯(体积比)＝10：1)得到化合物12，为白色色固体，产率为40％。实施例13化合物13的制备(结构式如下)称取纯化过的化合物2(0.5g，1mmol)于100ml有磁子的圆底烧瓶中，然后量取20ml无水乙醇于烧瓶中，再加入0.3g氢氧化钾调节ph，在室温下，搅拌5min待完全溶解后，用移液枪吸取0.5ml的苯甲醛，缓慢的加入体系中，然后置于常温条件下进行缩合反应5h，再在45℃下减压蒸馏除去乙醇溶剂得到化合物13粗产物。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯(体积比)＝10：1)得到化合物13，为白色固体，产率为50％。实施例14化合物14的制备(结构式如下)称取纯化过的化合物2(0.5g，1mmol)于100ml有磁子的圆底烧瓶中，然后量取20ml无水乙醇于烧瓶中，再加入0.3g氢氧化钾调节ph，在室温下，搅拌5min待完全溶解后，用移液枪吸取0.5ml的4-氯苯甲醛，缓慢的加入体系中，然后置于常温条件下进行缩合反应5h，再在45℃下减压蒸馏除去乙醇溶剂得到化合物14粗产物。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯(体积比)＝10：1)得到化合物14，为白色固体，产率为55％。进行1hnmr13cnmr和高分辨质谱分析，结果为：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.47(s,1h),7.39–7.32(m,4h),5.38(s,1h),2.97(d,j＝16.3hz,1h),2.30(d,j＝15.9hz,1h),2.07–1.88(m,6h),1.86–1.74(m,2h),1.68(t,j＝13.5hz,1h),1.58(d,j＝12.0hz,1h),1.55–1.47(m,3h),1.46–1.30(m,5h),1.25–1.17(m,10h),1.15(s,3h),1.02(s,3h),0.88(s,3h),0.83(s,3h)；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ207.75,183.31,144.49,136.10,134.45,134.35,134.29,131.56,128.70,122.43,53.03,48.21,45.39,45.25,44.24,44.11,42.58,41.87,39.71,38.23,36.22,32.07,31.81,31.08,29.71,28.71,28.22,27.00,26.08,25.78,23.80,22.69,20.39,16.42,15.46；hrms(esi)c37h48clo3na(599.3262)；599.3265(m+na)+。实施例15化合物15的制备(结构式如下)称取纯化过的化合物2(0.5g，1mmol)于100ml有磁子的圆底烧瓶中，然后量取20ml无水乙醇于烧瓶中，再加入0.3g氢氧化钾调节ph，在室温下，搅拌5min待完全溶解后，用移液枪吸取0.5ml的4-甲基苯甲醛，缓慢的加入体系中，然后置于常温条件下进行缩合反应5h，再在45℃下减压蒸馏除去乙醇溶剂得到化合物15粗产物。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯(体积比)＝10：1)得到化合物15，为白色固体，产率为60％。实施例16化合物16的制备(结构式如下)称取纯化过的化合物2(0.5g，1mmol)于100ml有磁子的圆底烧瓶中，然后量取20ml无水乙醇于烧瓶中，再加入0.3g氢氧化钾调节ph，在室温下，搅拌5min待完全溶解后，用移液枪吸取0.5ml的4-三氟甲基苯甲醛，缓慢的加入体系中，然后置于常温条件下进行缩合反应5h，再在45℃下减压蒸馏除去乙醇溶剂得到化合物16粗产物。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯(体积比)＝10：1)得到化合物16，为白色固体，产率为80％。进行1hnmr13cnmr和高分辨质谱分析，结果为：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.64(d,j＝8.2hz,2h),7.52(d,j＝4.6hz,2h),7.49(s,1h),5.35(t,1h),2.99(d,j＝16.4hz,1h),2.29(d,j＝16.0hz,1h),2.07–1.88(m,6h),1.86–1.73(m,2h),1.67(t,j＝13.6hz,1h),1.59(d,j＝11.4hz,1h),1.57–1.48(m,3h),1.47–1.31(m,5h),1.26–1.18(m,10h),1.17(s,3h),,1.02(s,3h),0.89(s,3h),0.82(s,3h)；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ207.70,183.52,144.48,139.42,135.89,135.61,130.26,125.33,122.37,53.13,48.19,45.37,44.11,42.56,41.87,39.71,38.22,36.28,32.06,31.81,31.06,29.63,28.70,28.21,26.99,26.07,25.76,23.77,22.72,20.37,16.42,15.45；hrms(esi)c38h48f3o3na(633.3526)；633.3530(m+na)+。实施例17化合物17的制备(结构式如下)称取纯化过的化合物2(0.5g，1mmol)于100ml有磁子的圆底烧瓶中，然后量取20ml无水乙醇于烧瓶中，再加入0.3g氢氧化钾调节ph，在室温下，搅拌5min待完全溶解后，用移液枪吸取0.5ml的4-甲氧基-3-氟苯甲醛，缓慢的加入体系中，然后置于常温条件下进行缩合反应5h，再在45℃下减压蒸馏除去乙醇溶剂得到化合物17粗产物。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯(体积比)＝10：1)得到化合物17，为白色固体，产率为30％。进行1hnmr13cnmr和高分辨质谱分析，结果为：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.42(s,1h),7.22(d,j＝6.0hz,1h),7.18(d,j＝7.5hz,1h),6.98(t,1h),5.38(t,1h),3.90(s,3h),2.98(d,j＝16.3hz,1h),2.27(d,j＝16.1hz,1h),2.12-1.87(m,6h),1.86–1.75(m,2h),1.69(t,j＝13.7hz,1h),1.59(d,j＝12.1hz,1h),1.56–1.48(m,3h),1.47–1.32(m,5h),1.24–1.16(m,10h),1.14(s,3h),1.02(s,3h),0.89(s,3h),0.83(s,3h)；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ207.75,183.44,153.12,148.02,144.36,136.11,132.83,129.12,127.48,122.52,117.76,112.98,56.19,52.89,48.21,45.42,45.11,44.38,44.12,42.55,41.86,39.70,38.26,36.13,32.07,31.79,31.10,29.83,28.71,28.23,27.00,26.09,25.74,23.82,22.64,20.43,16.41,15.51；hrms(esi)c38h50fo4na(613.3664)；613.3673(m+na)+。实施例18化合物18的制备(结构式如下)称取纯化过的化合物2(0.5g，1mmol)于100ml有磁子的圆底烧瓶中，然后量取20ml无水乙醇于烧瓶中，再加入0.3g氢氧化钾调节ph，在室温下，搅拌5min待完全溶解后，用移液枪吸取0.5ml的4-吡啶苯甲醛，缓慢的加入体系中，然后置于常温条件下进行缩合反应5h，再在45℃下减压蒸馏除去乙醇溶剂得到化合物18粗产物。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯(体积比)＝10：1)得到化合物18，为白色固体，产率为42％。进行1hnmr13cnmr和高分辨质谱分析，结果为：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.68(d,j＝4.6hz,1h),7.99(d,j＝8.2hz,2h),7.75–7.68(m,2h),7.57(s,1h),7.53(s,1h),7.51(s,1h),7.21(s,j＝5.7,2.7hz,1h),5.34(s,1h),3.07(d,j＝16.3hz,1h),2.33(d,j＝16.3hz,1h),2.10–1.89(m,6h),1.87–1.74(m,2h),1.72–1.63(t,1h),1.58(d,j＝9.7hz,1h),1.56–1.48(m,3h),1.47–1.30(m,5h),1.26–1.18(m,10h),1.16(s,3h),,1.01(s,3h),,0.89(s,3h),0.82(s,3h)；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ207.88,182.66,156.60,149.61,144.40,139.09,136.99,136.88,136.57,134.38,130.83,126.98,122.43,120.78,53.05,48.23,45.43,45.27,44.42,44.08,42.63,41.87,39.71,38.29,36.24,32.07,31.83,31.16,29.73,28.71,28.26,27.02,26.10,25.78,23.80,22.71,20.41,16.44,15.50,15.26；hrms(esi)c42h52no3na(642.3918)；642.3923(m+na)+。实施例19化合物19的制备(结构式如下)称取纯化过的化合物2(0.5g，1mmol)于100ml有磁子的圆底烧瓶中，然后量取20ml无水乙醇于烧瓶中，再加入0.3g氢氧化钾调节ph，在室温下，搅拌5min待完全溶解后，用移液枪吸取0.5ml的2-氟-4-溴苯甲醛，缓慢的加入体系中，然后置于常温条件下进行缩合反应5h，再在45℃下减压蒸馏除去乙醇溶剂得到化合物19粗产物。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯(体积比)＝10：1)得到化合物19，为白色固体，产率为60％。进行1hnmr13cnmr和高分辨质谱分析，结果为：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.50(s,1h),7.33–7.26(m,2h),7.20(t,j＝8.2hz,1h),5.38(t,j＝3.1hz,1h),2.82(d,j＝16.2hz,1h),2.16(d,j＝15.7hz,1h),2.03–1.85(m,6h),1.85–1.70(m,2h),1.66(t,j＝13.6hz,1h),1.58(d,j＝12.5hz,1h),1.55–1.47(m,3h),1.46–1.30(m,5h),1.25–1.17(m,10h),1.17(s,3h),1.01(s,3h),0.89(s,3h),0.82(s,3h)；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ207.17,183.37,159.33,144.47,136.47,131.30,128.83,127.24,123.09,122.72,122.36,119.64,53.25,48.18,45.47,45.34,44.10,43.91,42.55,41.86,39.71,38.22,36.37,32.06,31.84,31.06,29.44,28.70,28.21,26.98,26.07,25.77,23.72,22.80,20.31,16.45,15.43；hrms(esi)c37h47brfo3na(661.2663)；661.2671(m+na)+。实施例20化合物20的制备(结构式如下)称取纯化过的化合物2(0.5g，1mmol)于100ml有磁子的圆底烧瓶中，然后量取20ml无水乙醇于烧瓶中，再加入0.3g氢氧化钾调节ph，在室温下，搅拌5min待完全溶解后，用移液枪吸取0.5ml的2,4-二甲氧基苯甲醛，缓慢的加入体系中，然后置于常温条件下进行缩合反应5h，再在45℃下减压蒸馏除去乙醇溶剂得到化合物20粗产物。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯(体积比)＝10：1)得到化合物20，为白色固体，产率为30％。实施例21化合物21的制备(结构式如下)称取纯化过的化合物2(0.5g，1mmol)于100ml有磁子的圆底烧瓶中，然后量取20ml无水乙醇于烧瓶中，再加入0.3g氢氧化钾调节ph，在室温下，搅拌5min待完全溶解后，用移液枪吸取0.5ml的2-吡嗪甲醛，缓慢的加入体系中，然后置于常温条件下进行缩合反应5h，再在45℃下减压蒸馏除去乙醇溶剂得到化合物21粗产物。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯(体积比)＝10：1)得到化合物21，为黄色固体，产率为40％。进行1hnmr13cnmr和高分辨质谱分析，结果为：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.67–8.62(m,2h),8.43(s,1h),7.37(s,1h),5.38(t,1h),3.54(d,j＝18.4hz,1h),2.48(d,j＝18.2hz,1h),2.12–1.87(m,6h),1.87–1.74(m,2h),1.68(t,j＝13.6hz,1h),1.61–1.50(m,4h),1.44–1.32(m,5h),1.28–1.16(m,10h),1.14(s,3h),1.07(s,3h),,0.92(s,,3h),0.85(s,3h)；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ208.38,183.01,151.67,147.52,144.33,144.16,142.41,141.48,129.87,122.65,53.44,48.25,45.38,45.19,45.09,44.12,42.65,41.87,39.66,38.27,35.92,32.08,31.77,31.12,29.67,28.74,28.24,27.00,26.09,25.77,23.81,22.54,20.42,16.39,15.76；hrms(esi)c35h47n2o3na(567.3557)；567.3564(m+na)+。实施例22化合物22的制备(结构式如下)称取纯化过的化合物2(0.5g，1mmol)于100ml有磁子的圆底烧瓶中，然后量取20ml无水乙醇于烧瓶中，再加入0.3g氢氧化钾调节ph，在室温下，搅拌5min待完全溶解后，用移液枪吸取0.5ml的2-甲基咪唑甲醛，缓慢的加入体系中，然后置于常温条件下进行缩合反应5h，再在45℃下减压蒸馏除去乙醇溶剂得到化合物22粗产物。通过硅胶柱层析法(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯(体积比)＝10：1)得到化合物22，为黄色固体，产率为88％。进行1hnmr13cnmr和高分辨质谱分析，结果为：1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.34(s,1h),7.24(s,1h),6.95(s,1h),5.41(t,1h),3.73(s,3h),3.65(d,j＝18.1hz,1h),2.38(d,j＝18.0hz,1h),2.14–1.87(m,6h),1.86–1.75(m,2h),1.62(t,1h),1.55(d,j＝7.1hz,1h),1.54–1.46(m,3h),1.45–1.30(m,5h),1.26–1.17(m,10h),1.13(s,3h),1.02(s,3h),0.89(s,3h),0.83(s,3h)；13cnmr(101mhz,cdcl3)δ207.93,181.73,143.91,143.65,136.51,129.94,123.19,122.62,119.63,53.06,47.94,45.12,44.93,44.34,43.98,42.66,41.86,39.61,38.45,35.84,33.30,32.05,31.84,31.45,29.83,28.76,28.40,27.12,26.13,25.71,23.77,22.82,20.51,16.50,15.72；hrms(esi)c35h49n2o3na(547.3894)；547.3906(m+na)+。实施例23将上述实施例得到的化合物进行金黄色葡萄球菌(atcc6538)抑菌测试，上述化合物的最小抑菌浓度(minimuminhibitoryconcentration，mic)数据如表1所示。甘草次酸(glycyrrheticacid，ga，cas号：471-53-4)对金黄色葡萄球菌(atcc6538)的mic值为16000nm，属于e级别。由于所有的化合物都是固体，浓度在d范围时，化合物1至化合物22的溶解性较差，mic的结果指示性不强。与甘草次酸的mic数据相比，mic在a范围的化合物的抑菌效果提高了30～160倍，mic在b范围的化合物的抑菌效果提高了8～30倍，mic在c范围的化合物的抑菌效果提高了2～8倍。表1化合物对金黄色葡萄球菌(atcc6538)的抑菌效果化合物mic(nm)化合物编号mic(nm)化合物1d化合物12c化合物2d化合物13d化合物3a化合物14d化合物4c化合物15d化合物5b化合物16d化合物6c化合物17c化合物7c化合物18d化合物8c化合物19d化合物9d化合物20d化合物10b化合物21a化合物11d化合物22a其中mic：500＞a≧100；2000＞b≧500；8000＞c≧2000；16000>d≧8000；e≥16000。实施例24将上述实施例得到的化合物进行金黄色葡萄球菌(atcc12228)抑菌测试，化合物的mic数据如表2所示。甘草次酸(glycyrrheticacid，ga，cas号：471-53-4)对金黄色葡萄球菌(atcc12228)的mic值为16000nm，属于e级别。由于所有的化合物都是固体，浓度在d范围时，化合物1至化合物22的溶解性较差，mic的结果指示性不强。与甘草次酸的mic数据相比，mic在a范围的化合物的抑菌效果提高了30～160倍，mic在b范围的化合物的抑菌效果提高了8～30倍，mic在c范围的化合物的抑菌效果提高了2～8倍。表2化合物对金黄色葡萄球菌(atcc12228)的抑菌效果化合物mic(nm)化合物mic(nm)化合物1d化合物12c化合物2d化合物13d化合物3a化合物14d化合物4d化合物15d化合物5d化合物16d化合物6c化合物17d化合物7c化合物18d化合物8b化合物19d化合物9c化合物20d化合物10b化合物21a化合物11d化合物22b其中mic：500＞a≧100；2000＞b≧500；8000＞c≧2000；16000>d≧8000；e≥16000。实施例25将上述实施例得到的化合物进行金黄色葡萄球菌(atcc29213)抑菌测试，化合物的mic数据如表3所示。甘草次酸(glycyrrheticacid，ga，cas号：471-53-4)对金黄色葡萄球菌(atcc29213)的mic值为16000nm，属于e级别。由于所有的化合物都是固体，浓度在d范围时，化合物1至化合物22的溶解性较差，mic的结果指示性不强。与甘草次酸的mic数据相比，mic在a范围的化合物的抑菌效果提高了30～160倍，mic在b范围的化合物的抑菌效果提高了8～30倍，mic在c范围的化合物的抑菌效果提高了2～8倍。表3化合物对金黄色葡萄球菌(atcc29213)的抑菌效果化合物mic(nm)化合物mic(nm)化合物1d化合物12c化合物2d化合物13d化合物3a化合物14d化合物4d化合物15d化合物5d化合物16d化合物6c化合物17d化合物7c化合物18d化合物8c化合物19d化合物9d化合物20d化合物10c化合物21a化合物11d化合物22a其中mic：500＞a≧100；2000＞b≧500；8000＞c≧2000；16000>d≧8000；e≥16000。以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本
技术领域：
的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。当前第1页12