本发明涉及医药化工技术领域，特别涉及一种方便高效的(s)-n-甲酸叔丁酯-3-氨基四氢噻吩的合成方法。
背景技术：
(s)-n-甲酸叔丁酯-3-氨基四氢噻吩是一种用途广泛的化工中间体，可以合成多种新型医药、农药、高分子合成助剂的中间体，在医药与化工生产均有重要应用。
专利wo2018004290中公开合成了一种新型的抗肿瘤新药，此新药是一种吡唑类衍生物,其结构如化合物1所示，其分子结构中含有氨基四氢噻吩的分子片段。
martin等人在2017年公开合成了一种甾体类抗炎药，成功应用于炎症反应与自身免疫性疾病的治疗，如哮喘、慢性阻塞性肺病、高烧以及各类过敏性反应等。其结构如化合物2所示，其结构中也含有氨基四氢噻吩的分子片段。(martinetaljournalofmedicalchemistry,2017,60(20):8591-8605).
随着科技的进步，许多新的应用领域在不断开发出来，国内潜在需求量很大。但目前尚未有可靠的合成路线报道。因此，探索发展成本低、操作简单、转化率高的生成(s)-n-甲酸叔丁酯-3-氨基四氢噻吩的方法，无论是在基础研究方面，还是在实际的生产应用方面，均具有重要的研究价值。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种方便高效的(s)-n-甲酸叔丁酯-3-氨基四氢噻吩的合成方法，以(r)-2-氨基琥珀酸为主要原料，经过以下五步简单反应，合成目标产物。
在本发明的第一方面，提供了一种方便高效的(s)-n-甲酸叔丁酯-3-氨基四氢噻吩的合成方法，其包括以下步骤：
a.(r)-2-氨基琥珀酸与乙醇发生酯化反应，制备得到(r)-2-氨基琥珀酸二乙酯；
b.(r)-2-氨基琥珀酸二乙酯与保护试剂二碳酸二叔丁酯在碱的存在下反应，得到(r)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)琥珀酸二乙酯；
c.(r)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)琥珀酸二乙酯与硼氢化钠发生还原反应，得到(r)-(1,4-二羟基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯；
d.(r)-(1,4-二羟基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯与甲基磺酰氯发生磺化反应，得到(r)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丁烷-1,4-二基二甲磺酸盐；
e.(r)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丁烷-1,4-二基二甲磺酸盐与硫化钠发生环合反应得到(s)-n-甲酸叔丁酯-3-氨基四氢噻吩。
优选的，所述步骤a中使用硫酸作为催化剂。
优选的，所述步骤a中(r)-2-氨基琥珀酸与乙醇的摩尔比为1：5～50；乙醇与硫酸的体积比为1:5～1:10。
优选的，所述步骤b中的碱包括三乙胺、4-二甲氨基吡啶、碳酸钠或碳酸钾中的一种或多种。
优选的，所述步骤b中(r)-2-氨基琥珀酸二乙酯、二碳酸二叔丁酯与碱的摩尔比为1:1～3：2～5；以1,4-二氧六环：h2o＝2:1～3:1作为溶剂。
优选的，所述步骤b中反应完成后，除去溶剂并加入柠檬酸水溶液(10％)直至ph＝2，用甲基叔丁基醚萃取，有机层用饱和食盐水洗涤、干燥、减压浓缩，得到(r)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)琥珀酸二乙酯。
优选的，所述步骤c中(r)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)琥珀酸二乙酯与硼氢化钠的摩尔比为1:1～2。
优选的，所述步骤d中(r)-(1,4-二羟基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯与甲基磺酰氯的摩尔比为1:3～4。
优选的，所述步骤e中(r)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丁烷-1,4-二基二甲磺酸盐与硫化钠的摩尔比为1:2～3。
优选的，所述步骤e中反应温度为60～100℃。
本发明的有益效果是：以廉价易得的(r)-2-氨基琥珀酸为原材料，通过酯化、氨基保护、还原、磺化、环合共计五步反应，总收率达86％。
具体实施方式
以下通过具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1
1)于干燥反应瓶中加入(r)-2-氨基琥珀酸1.5g，98％硫酸:乙醇(1ml：10ml)，100℃回流4小时。反应完成后，将反应液冷却至室温，减压浓缩，得到2.5g无色油状液体，即(r)-2-氨基琥珀酸二乙酯，收率100％。此中间体无需纯化，直接用于下一步反应。
实施例2
2.1)在0℃的条件下，于干燥反应瓶中加入(r)-2-氨基琥珀酸二乙酯2.5g，碳酸钠2.8g，二碳酸二叔丁酯3.02g，以1,4-二氧六环：h2o(7ml：3ml)溶液作为溶剂，室温下搅拌12小时。反应完成后，除去溶剂并加入柠檬酸水溶液(10％)直至ph＝2，用甲基叔丁基醚萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，用na2so4干燥，减压浓缩，得到2.9g无色油状液体，即(r)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)琥珀酸二乙酯，收率89％。
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)5.42(m,1h),4.49(m,1h),4.05～4.17(m,4h),2.75(d,j＝4.8hz,1h),2.71(d,j＝4.8hz,1h),1.38(s,9h),1.12～1.22(m,6h).
2.2)在0℃的条件下，于干燥反应瓶中加入(r)-2-氨基琥珀酸二乙酯2.5g，三乙胺3ml，和二碳酸二叔丁酯3.02g，以1,4-二氧六环：h2o(7ml：3ml)溶液作为溶剂，室温下搅拌12小时。反应完成后，除去溶剂并加入柠檬酸水溶液(10％)直至ph＝2，用甲基叔丁基醚萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，用na2so4干燥，减压浓缩，得到3g无色油状液体，即(r)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)琥珀酸二乙酯，收率92％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)5.42(m,1h),4.49(m,1h),4.05～4.17(m,4h),2.75(d,j＝4.8hz,1h),2.71(d,j＝4.8hz,1h),1.38(s,9h),1.12～1.22(m,6h).
实施例3
3.1)将(r)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)琥珀酸二乙酯2.5g，溶解在20ml乙醇溶液中，缓慢加入硼氢化钠0.33g，控制温度低于50℃，在室温下搅拌2小时。反应完全后，将反应液倒入30ml饱和食盐水中，过滤并将滤液浓缩至20ml，用甲基叔丁基醚萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤，用na2so4干燥，减压浓缩，得到油状液体1.5g，即(r)-(1,4-二羟基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯，收率86％。
1hnmr(400mhz,dmso)δ(ppm)6.48(d,j＝8.8hz,1h),4.60(t,j＝5.6hz,1h),4.38(t,j＝5.2hz,1h),3.24～3.47(m,4h),2.52(m,1h),1.66(m,1h),1.42(t,j＝6.0hz,11h).
3.2)将(r)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)琥珀酸二乙酯2.5g，溶解在20ml乙醇溶液中，缓慢加入硼氢化钠0.49g，控制温度低于50℃，在室温下搅拌2小时。反应完全后，将反应液倒入30ml饱和食盐水中，过滤并将滤液浓缩至20ml，用甲基叔丁基醚萃取，将有机层用饱和食盐水洗涤，用na2so4干燥，减压浓缩，得到油状液体1.6g，即(r)-(1,4-二羟基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯，收率91％。
1hnmr(400mhz,dmso)δ(ppm)6.48(d,j＝8.8hz,1h),4.60(t,j＝5.6hz,1h),4.38(t,j＝5.2hz,1h),3.24～3.47(m,4h),2.52(m,1h),1.66(m,1h),1.42(t,j＝6.0hz,11h).
实施例4
4.1)向1.5g(r)-(1,4-二羟基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯的二氯甲烷(20ml)溶液中加入3.1g三乙胺，然后温度控制在0℃滴加3.5g甲基磺酰氯，在室温下搅拌20小时。反应完成后，将反应液倒入15ml水中，分离有机层，并用饱和食盐水洗涤，用na2so4干燥并减压浓缩，得到粗产物，将其在20ml石油醚中搅拌10小时，然后过滤，得到3.8g(r)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丁烷-1,4-二基二甲磺酸盐，收率89％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)4.72(d,j＝8.0hz,1h),4.18～4.29(m,4h),4.00(d,j＝4.4hz,1h),2.98(d,j＝3.6hz,6h),1.91～2.01(m,2h),1.38(s,9h).
4.2)向1.5g(r)-(1,4-二羟基丁-2-基)氨基甲酸叔丁酯的二氯甲烷(20ml)溶液中加入3.1g三乙胺，然后温度控制在0℃滴加2.6g甲基磺酰氯，在室温下搅拌20小时。反应完成后，将反应液倒入15ml水中，分离有机层，并用饱和食盐水洗涤，用na2so4干燥并减压浓缩，得到粗产物，将其在20ml石油醚中搅拌10小时，然后过滤，得到4g(r)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丁烷-1,4-二基二甲磺酸盐，收率93％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)4.72(d,j＝8.0hz,1h),4.18～4.29(m,4h),4.00(d,j＝4.4hz,1h),2.98(d,j＝3.6hz,6h),1.91～2.01(m,2h),1.38(s,9h).
实施例5
5.1)向(r)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丁烷-1,4-二基二甲磺酸盐1.9g在二甲基亚砜(20ml)中的溶液中加入na2s·9h2o(2.5g)，将混合物在60℃下搅拌2小时。反应完成后，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，用na2so4干燥，减压浓缩，用石油醚洗固体产物，得到0.64g黄色固体，即(s)-n-甲酸叔丁酯-3-氨基四氢噻吩，收率80％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)4.68(s,1h),4.35(s,1h),2.85～3.00(m,1h),2.77～2.85(m,2h),2.60～2.63(m,1h),1.90～1.99(m,2h),1.38(s,9h).
5.2)向(r)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丁烷-1,4-二基二甲磺酸盐1.9g在二甲基亚砜(20ml)中的溶液中加入na2s·9h2o(3.8g)，将混合物在100℃下搅拌2小时。反应完成后，将反应液倒入水中，用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和食盐水洗涤，用na2so4干燥，减压浓缩，用石油醚洗固体产物，得到0.7g黄色固体，即(s)-n-甲酸叔丁酯-3-氨基四氢噻吩，收率86％。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)4.68(s,1h),4.35(s,1h),2.85～3.00(m,1h),2.77～2.85(m,2h),2.60～2.63(m,1h),1.90～1.99(m,2h),1.38(s,9h)。
以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。