本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种异苯并二氢吡喃并吲哚衍生物及其制备方法。
背景技术：
咔啉又称二氮杂芴，是由吡啶环与吲哚的吡咯环稠合的杂环化合物。咔啉类化合物是一类广泛分布于自然界具有三环结构的生物碱，具有抗菌、抗病毒、抗肿瘤、抗血栓以及中枢神经系统抑制等活性。上个世纪六七十年代，人们在骆驼蓬科植物骆驼莲的种子中发现咔啉类生物碱（骆驼蓬碱）具有多种生物学活性后，便引起了研究咔啉类衍生物的热潮。咔啉为吡啶并吲哚结构，据吡啶氮原子位置的不同，分为α-咔啉，β-咔啉和γ-咔啉。
β-咔啉类衍生物具有广泛的生物学活性。它们能抑制拓扑异构酶、细胞周期蛋白依赖性激酶和dna的合成。并能嵌入dna中，所有这些作用使它们具有很强的抗肿瘤活性。从骆驼蓬中分离得到的β-咔啉类生物碱骆驼蓬碱作为化学结构修饰的先导化合物，在体外试验表明具有很强的杀伤肿瘤细胞的作用。一系列新型的β-咔啉类衍生物已被合成。并显现出较骆驼蓬碱更为强有力的肿瘤细胞杀伤作用。
作为β-咔啉的生物电子等排体，γ-咔啉类衍生物也越来越多地受到人们的重视，对其也做了一系列的研究与结构优化。研究发现，γ-咔啉类衍生物不像β-咔啉类衍生物那样具有强烈的抗肿瘤活性。它们的生物学活性表现为5-ht(5-羟色胺)受体的抑制作用。目前已设计合成的γ-咔啉类衍生物主要是在2位、5位以及8位进行的结构修饰，以期得到更强效、更有选择性的5-ht受体拮抗剂，用以治疗一些神经性炎症。
本发明基于四氢-β-咔啉和四氢-γ-咔啉类衍生物结构通过氧化偶联反应得到一种异苯并二氢吡喃并吲哚衍生物。该制备方法简单，反应条件温和，能耗低，收率高，实用性强，且所合成的化合物，类药性评价高，其相对分子质量在500左右，细胞实验证明其具有较高的体外抗癌活性。说明本发明得到的化合物有望用于制备相关的癌症治疗药物，同时也为其他同类化合物的合成提供新的解决思路和方案。
技术实现要素：
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种异苯并二氢吡喃并吲哚衍生物及其制备方法，所得化合物能够抑制人乳腺癌细胞系mcf-7细胞、人肺癌细胞系a549细胞的生长，制备方法简单，实验条件温和，不要求高温高压、强酸强碱等苛刻条件，且反应收率高。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种异苯并二氢吡喃并吲哚衍生物，具有如下结构通式中的一种：
其中r1包括乙酰基，对甲苯磺酰基，苯磺酰基，羰基甲酯取代基中的一种；r2包括ch2ch3、h取代基中的一种；r3包括cl、ome、f、t-bu、br、me、cf3取代基中的一种。
一种制备如上所述的异苯并二氢吡喃并吲哚衍生物的方法：以四氢-β-咔啉类衍生物或四氢-γ-咔啉类衍生物为主要起始原料，与2,3-二羟基苯甲酸反应得到异苯并二氢吡喃并吲哚衍生物。
根据如上所述的制备异苯并二氢吡喃并吲哚衍生物的方法，具体步骤为：
（1）将四氢-β-咔啉类衍生物或四氢-γ-咔啉类衍生物、2,3-二羟基苯甲酸和酞菁亚铁溶于乙腈中得到溶液a，然后将醋酸滴到溶液a中，得到溶液b；然后将甲磺酸滴加入溶液b中得到溶液c；最后将体积分数为65%过氧叔丁醇水溶液滴加入溶液c中，在冰浴条件下反应5-10分钟；
（2）往步骤（1）的反应液中加入硅胶之后旋干；
（3）将步骤（2）得到的粗产物经硅胶柱层析纯化后得到异苯并二氢吡喃并吲哚衍生物。
步骤（1）中四氢-β-咔啉类衍生物或四氢-γ-咔啉类衍生物与酞菁亚铁的摩尔比为1:0.025。
步骤（1）中四氢-β-咔啉类衍生物或四氢-γ-咔啉类衍生物与醋酸的摩尔比为1:2。
步骤（1）中四氢-β-咔啉类衍生物或四氢-γ-咔啉类衍生物与甲磺酸的摩尔比为1:0.1。
步骤（1）中体积分数为65%过氧叔丁醇水溶液的滴加量以t-buooh计，t-buooh与四氢-β-咔啉类衍生物或四氢-γ-咔啉类衍生物的摩尔比为3:1。
一种如上所述的异苯并二氢吡喃并吲哚衍生物在制备治疗乳腺癌或肺癌药物中的应用。
本发明的显著优点在于：
本发明的制备方法操作简单、条件温和、能耗低、收率高、实用性强、易于处理，所用的试剂及仪器皆为实验室常用易得的，具有很强的操作性。且所合成的化合物，类药性评价高，其相对分子质量在500左右，细胞实验证明其具有较高的体外抗癌活性。说明本发明得到的化合物有望用于制备相关的癌症治疗药物，同时也为其他同类化合物的合成提供新的解决思路和方案。
具体实施方式
为了使本发明所述的内容更加便于理解，下面结合具体实施方式对本发明所述的技术方案做进一步的说明，但是本发明不仅限于此。
实施例1
化合物1的制备
将180mgs1溶于2.5ml乙腈中，加入154mg2,3-二羟基苯甲酸和7mg的酞菁亚铁，在冰浴条件下加入60mg乙酸，4.8mg甲磺酸和0.23ml体积分数为65%过氧化叔丁基醇。该反应体系在此条件下搅拌30分钟后，加入2g的硅胶并旋干。用硅胶柱纯化，洗脱剂为pe/etoac=2:1，得到210mg白色固体（化合物1），反应收率为82%。
物理状态：白色固体
熔点：116.2-117.0℃
tlc：rf=0.16(pe/etoac=2:1)
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实施例2
化合物2的制备
将134mgs2溶于2.5ml乙腈中，加入154mg2,3-二羟基苯甲酸和7mg的酞菁亚铁，在冰浴条件下加入60mg乙酸，4.8mg甲磺酸和0.23ml体积分数为65%过氧化叔丁基醇。该反应体系在此条件下搅拌20分钟后，加入2g的硅胶并旋干。用硅胶柱纯化，洗脱剂为pe/etoac=2:1，得到171mg白色固体（化合物2），反应收率为82%。
物理状态：白色固体
熔点：176.5-177.1℃
tlc：rf=0.31(pe/etoac=2:1)
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实施例3
化合物3的制备
将124mgs3溶于2.5ml乙腈中，加入154mg2,3-二羟基苯甲酸和7mg的酞菁亚铁，在冰浴条件下加入60mg乙酸，4.8mg甲磺酸和0.23ml65%过氧化叔丁基醇。该反应体系在此条件下搅拌5分钟后，加入2g的硅胶并旋干。用硅胶柱纯化，洗脱剂为pe/etoac=1:1，得到167mg白色固体（化合物3），反应收率为83%。
物理状态：淡黄色固体
熔点：92.1–93.0℃
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实施例4
化合物4的制备
将107mgs4溶于2.5ml乙腈中，加入154mg2,3-二羟基苯甲酸和7mg的酞菁亚铁，在冰浴条件下加入60mg乙酸，4.8mg甲磺酸和0.23ml65%过氧化叔丁基醇。该反应体系在此条件下搅拌5分钟后，加入2g的硅胶并旋干。用硅胶柱纯化，洗脱剂为pe/etoac=1:1，得到176mg白色固体（化合物4），反应收率为96%。
物理状态：白色固体
熔点：141.2-142.0℃
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实施例5
化合物5的制备
物理状态：白色固体
熔点：167.3-168.1℃
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实施例6
化合物6的制备
物理状态：白色固体
熔点：107.6-108.1℃
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实施例7
化合物7的制备
物理状态：白色固体
熔点：123.0–124.0℃
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实施例8
化合物8的制备
物理状态：白色固体
熔点：133.2-133.9℃
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实施例9
化合物9的制备
将170mgs9溶于2.5ml乙腈中，加入154mg2,3-二羟基苯甲酸和7mg的酞菁亚铁，在冰浴条件下加入60mg乙酸，4.8mg甲磺酸和0.23ml65%过氧化叔丁基醇。该反应体系在此条件下搅拌10分钟后，加入2g的硅胶并旋干。用硅胶柱纯化，洗脱剂为pe/etoac=2:1，得到209mg白色固体（化合物9），反应收率为85%。
物理状态：白色固体
熔点：174.3-175.1℃
tlc:rf=0.46(pe/etoac=2:1)
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实施例10
化合物10的制备
将172mgs10溶于2.5ml乙腈中，加入154mg2,3-二羟基苯甲酸和7mg的酞菁亚铁，在冰浴条件下加入60mg乙酸，4.8mg甲磺酸和0.23ml65%过氧化叔丁基醇。该反应体系在此条件下搅拌10分钟后，加入2g的硅胶并旋干。用硅胶柱纯化，洗脱剂为pe/etoac=2:1，得到208mg白色固体（化合物9），反应收率为84%。
物理状态：白色固体
熔点：186.3-186.8℃
tlc:rf=0.46(pe/etoac=2:1)
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ11.34(s,1h),7.58(d,j=7.6hz,2h),7.34(d,j=8.3hz,1h),7.29(d,j=8.0hz,3h),6.76–6.70(m,1h),6.53–6.45(m,2h),5.70(s,1h),4.82(s,1h),4.44(d,j=12.8hz,1h),3.72(d,j=11.1hz,1h),2.65(t,j=11.7hz,1h),2.41(s,3h),2.34(d,j=13.1hz,1h),2.28–2.17(m,2h).
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实施例11
化合物11的制备
物理状态：白色固体
熔点：106.5–107.1℃
tlc:rf=0.45(pe/etoac=1:1)
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ11.47(s,1h),7.64(d,j=8.1hz,2h),7.31(d,j=8.1hz,2h),7.25(s,1h),7.15(t,j=7.2hz,1h),7.02(d,j=8.3hz,1h),6.86–6.76(m,3h),5.75(s,1h),5.15(s,1h),4.25(d,j=12.9hz,1h),3.69(s,1h),2.74(d,j=12.9hz,1h),2.63(d,j=14.7hz,1h),2.43(s,3h),2.37(t,j=12.2hz,1h),2.00–1.91(m,1h).
13cnmr(101mhz,cdcl3)δ167.96,150.41,144.75,144.06,133.90,133.34,130.02,128.89,127.44,127.37,122.46,121.13,120.81,116.54,111.04,106.40,103.07,77.24,48.12,47.92,41.95,34.82,21.59.
hrms(esi):calcdforc25h22n2o6s[m+h]+m/z479.1271,found479.1291.
实施例12
化合物12的制备
物理状态：白色固体
熔点：104.5–105.5℃
tlc:rf=0.30(pe/etoac=2:1)
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ11.42(s,1h),7.74(d,j=7.8hz,2h),7.60–7.55(m,1h),7.53–7.48(m,2h),7.23(d,j=8.3hz,1h),7.15–7.10(m,1h),6.99(d,j=8.3hz,1h),6.81–6.75(m,3h),5.72(s,1h),5.10(s,1h),4.24(d,j=13.0hz,1h),3.66(d,j=12.4hz,1h),2.77(d,j=13.0hz,1h),2.60(d,j=14.6hz,1h),2.40(t,j=12.3hz,1h),1.97–1.89(m,1h).
13cnmr(101mhz,cdcl3/cd3od=5/1)δ172.28,155.07,149.14,149.03,140.75,137.32,137.14,133.28,132.66,131.13,130.97,126.29,125.83,124.30,120.45,114.72,110.32,106.83,51.82,51.73,45.91,38.55.
hrms(esi):calcdforc24h20n2o6s[m+h]+m/z465.1115,found465.1092.
实施例13
化合物13的制备
物理状态：白色固体
熔点：103.8–104.5℃
tlc:rf=0.25(pe/etoac=2:1)
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.80(d,j=8.1hz,1h),7.71–7.52(m,2h),7.23(d,j=7.3hz,1h),7.16(d,j=8.0hz,1h),7.03–6.97(m,2h),6.86(s,1h),6.75–6.64(m,2h),6.57–6.51(m,1h),5.27(s,1h),4.68–4.60(m,1h),3.54(d,j=13.5hz,1h),3.36–3.24(m,1h),2.36(s,2h),2.25(d,j=13.9hz,1h),2.09(s,1h),1.86–1.76(m,1h),1.71–1.67(m,1h),1.26(s,1h),1.12(s,1h),0.87(s,3h).
13cnmr(101mhz,cdcl3)δ166.98,166.40,147.18,145.89,145.26,144.97,144.59,143.35,142.73,141.21,137.73,136.69,130.85,129.77,129.65,129.43,128.76,127.49,127.11,125.99,125.70,125.18,123.11,122.96,122.57,121.70,121.65,120.77,120.63,119.84,118.56,116.36,111.54,109.38,100.83,96.05,83.62,81.16,62.14,58.70,37.18,35.38,30.18,29.71,25.71,21.48,21.25,20.19,11.40,11.05.
hrms(esi):calcdforc27h26n2o6s[m+h]+m/z497.1741,found497.1697.
实施例14
化合物14的制备
将107mgs14溶于2.5ml乙腈中，加入154mg2,3-二羟基苯甲酸和7mg的酞菁铁，在冰浴条件下加入60mg乙酸，4.8mg甲磺酸和0.23ml65%过氧化叔丁基醇。该反应体系在此条件下搅拌5分钟后，加入2g的硅胶并旋干。用硅胶柱纯化，洗脱剂为pe/etoac=1:3，得到119mg白色固体（化合物14），反应收率为65%。
物理状态：白色固体
熔点：114.8–115.6℃
tlc:rf=0.42(pe/etoac=1:2)
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ11.55(s,0.60h),11.40(s,0.35h),7.30(d,j=8.2hz,1h),7.16–7.02(m,2h),6.94–6.69(m,3h),6.61–5.96(m,1h),5.36(d,j=37.2hz,1h),5.10(d,j=14.1hz,0.60h),4.26(d,j=13.4hz,0.40h),4.14(d,j=14.4hz,0.42h),3.65(d,j=13.9hz,0.61h),3.50(d,j=14.4hz,0.39h),3.05(t,j=13.0hz,0.63h),2.96(d,j=14.2hz,0.60h),2.71(t,j=12.2hz,0.41h),2.62(d,j=14.5hz,0.60h),2.49(d,j=14.9hz,0.40h),2.20(s,1h),2.10(s,2h),1.83–1.68(m,1h).
13cnmr(101mhz,dmso-d6)δ169.36,169.12,169.05,168.93,168.82,151.60,151.38,146.73,146.65,146.28,146.20,145.80,134.62,134.44,128.74,128.67,127.86,127.64,122.74,120.01,119.97,119.78,119.74,119.06,117.59,117.54,117.48,110.59,110.53,107.09,107.08,107.01,107.00,104.05,48.71,48.61,48.42,43.75,42.29,38.02,35.59,35.02,21.67,21.63.
hrms(esi):calcdforc20h18n2o5[m+h]+m/z367.1288,found367.1301.
生物活性测试：
以人乳腺癌细胞系mcf-7细胞、人肺癌细胞系a549细胞为测试细胞系（细胞购自中国科学院上海生命科学研究所细胞资源中心）。
1.细胞培养方法：
①取出液氮中冻存的mcf-7细胞，在37℃的温水中解冻，将细胞悬液移入15ml离心管中，加5mldmem完全培养液，轻轻吹打均匀，置于离心机中，3000rpm离心5min，弃去上清液，加入2mldmem完全培养液，轻轻吹打均匀，将细胞悬液加入培养皿中，补加6mldmem完全培养液，将培养皿置于5%co2、37℃培养箱中培养。
②取出液氮中冻存的a549细胞，在37℃的温水中解冻，将细胞悬液移入15ml离心管中，加5mlrpmi1640完全培养液，轻轻吹打均匀，置于离心机中，3000rpm离心5min，弃去上清液，加入2mlrpmi1640完全培养液，轻轻吹打均匀，将细胞悬液加入培养皿中，补加6mlrpmi1640完全培养液，将培养皿置于5%co2、37℃培养箱中培养。
2.细胞毒性实验：将mcf-7或a549细胞以2×104个细胞/孔的密度接种到96孔培养板中，培养24h后，更换培养液为新鲜血清培养液，分别加入5μm实施例1到10中的化合物，孵育72h后，吸弃孔中溶液，用pbs洗涤3遍，加入新鲜培养液180μl，同时每孔加入20μlmtt溶液（5mg/ml），继续在37℃、5%co2（相对湿度90%）培养箱中培养4h后，终止培养，小心吸弃上清液，每孔加入150μldmso，避光振荡10min使结晶物充分溶解。以酶标仪检测570nm处的吸收度（a），按照以下公式计算：
细胞存活率%=（试验组平均a值/空白对照组平均a值）×100%。
结果显示，mcf-7和a549细胞的存活率与化合物浓度呈显著相关性，化合物浓度越高，存活率越低，在5μm时，存活率降低至50%以下。表1为不同化合物在5μm时的细胞存活率。
表1不同化合物在5μm时的细胞存活率
备注：
ch2ch3（乙基）；cl（氯原子）；ome（甲氧基）；f（氟原子）；t-bu（叔丁基）；br（溴原子）；me（甲基）；cf3（三氟甲基）；acoh（醋酸）；ch2cl2（二氯甲烷）；etoac（乙酸乙酯）；pe（石油醚）；meoh（甲醇）；dmso（二甲基亚砜）；cdcl3（氘代氯仿）；fepc（酞菁铁）；ch3cn（乙腈）；msoh（甲磺酸）；t-buooh（过氧叔丁醇）。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。