本发明涉及质子泵抑制剂（ppi）的右兰索拉唑的制备及纯化方法。
背景技术：
质子泵抑制剂（ppi）是目前治疗消化性溃疡的一类药物，通过抑制壁细胞膜的h+-k+交换，从而抑制壁细胞分泌胃酸的功能，在胃酸分泌的最后环节上发挥作用，抑制胃酸分泌。它通过高效快速抑制胃酸分泌和清除幽门螺旋杆菌达到快速治愈溃疡。其抑酸作用远强于传统的h-受体阻断剂和抗酸药，常用于治疗各种和胃酸相关的疾病。
右兰索拉唑为武田药品工业株式会社曾经开发的兰索拉唑(1ansoprazole)的r－对映异构体的双层缓释制剂，可持续抑制胃酸分泌，故能持续改善胃食管反流病（gerd）症状，效果显著且耐受性良好。药物学研究表明（r）-构型的兰索拉唑的药效明显优于兰索拉唑消旋体，且光学活动的兰索拉唑毒副作用比消旋体兰索拉唑要低。
右兰索拉唑为白色或类白色结晶性粉末，遇热不稳定，140℃分解；较酸性条件而言，在碱性条件下更稳定。
右兰索拉唑为手性亚砜化合物，手性亚砜常见的有手性拆分，不对称氧化等。
传统的生产方法涉及到下列问题：生成难以除去的砜，手性纯度低，需要经色谱柱提纯，产率低。
专利cn1117747c公开了光学纯兰索拉唑的制备方法，以光学纯的联二萘酚类化合物为包结主体，以外消旋的兰索拉唑为客体，采用包结拆分方法制得油状或糖浆状光学纯兰索拉唑；再将油状或糖浆状的光学纯兰索拉唑，于碱性溶液或水/少量有机溶剂中制备成较稳定的白色粉末状具有一定晶态或非晶态的光学纯兰索拉唑，这种手性拆分法原料利用率低，成本较高。
专利cn102659763b公开了一种右旋兰索拉唑合成与纯化的方法，利用不对称氧化法合成右旋兰索拉唑，这种方法分层时间长，添加硅藻土助滤，操作不便利。
于晓玲在天津理工大学研究生学位论文“右兰索拉唑的合成工艺研究”报道了利用不对称氧化法得到右兰索拉唑粗品，用丙酮水溶液，乙酸乙酯-正己烷得到右兰索拉唑，但右兰索拉唑热稳定性差，不适宜长时间热干燥，正己烷有机残留超标。
技术实现要素：
针对上述问题，本发明提供稳定的质子泵抑制剂右兰索拉唑的制备方法，该方法经济，产品质量稳定适合于工业化生产。
申请人在研究中发现，兰索拉唑硫醚经不对称氧化得到右兰索拉唑粗品，粗品溶解后，在碱性的氢氧化钠丙酮水溶液中，有关物质不会增加。中国药典2015版第四部的残留溶剂中正己烷的限度是0.029%，30～40℃干燥3～5小时不能保证正己烷残留溶剂合格，环己烷的限度是0.388%，30～40℃干燥3～5小时环己烷残留溶剂合格，用环己烷替代正己烷能很好地解决产品的有机残留限度问题。
本发明的技术方案是：质子泵抑制剂右兰索拉唑的制备方法，包括以下步骤：
1）按照1:2.5～3.5：0.4～0.5的质量比将2-[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-哌啶基]甲基硫代-1h-苯并咪唑（兰索拉唑硫醚）、甲苯和l-（+）-酒石酸二乙酯，以及催化量的水，加入反应瓶中，搅拌升温至50～60℃，保持5～10分钟；
2）加入2-[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-哌啶基]甲基硫代-1h-苯并咪唑0.2～0.3倍质量的钛酸异丙酯，50～60℃搅拌反应保持0.5～1小时；
3）降温至20～40℃，加入2-[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-哌啶基]甲基硫代-1h-苯并咪唑0.25～0.35倍质量的n,n-二异丙基乙胺，继续降温至0～15℃；
4）在0～15℃下加入2-[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-哌啶基]甲基硫代-1h-苯并咪唑1.0～1.2倍质量的过氧化氢异丙苯，加毕，hplc监测反应进程，0～15℃保温搅拌2～5小时；
5）加入质量百分比30%浓度的硫代硫酸钠溶液终止反应，分离，纯化得到右兰索拉唑。
上述2-[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-哌啶基]甲基硫代-1h-苯并咪唑、甲苯、l-（+）-酒石酸二乙酯、钛酸异丙酯、n,n-二异丙基乙胺、过氧化氢异丙苯投料的质量比为1:2.5～2.7:0.45～0.47:0.21～0.23:0.0.27～0.30:1.1～1.2。
所述步骤5）包括：
①向步骤4）得到的反应混合物中加入质量百分比30%浓度的硫代硫酸钠溶液，搅拌15～30分钟，静置分液；
②向步骤①得到的有机相中加入2-[3-甲基-4-(2,2,2-三氟乙氧基)-2-哌啶基]甲基硫代-1h-苯并咪唑2.8～3.2倍质量的叔丁基甲醚和6～8倍质量的环己烷，0～10℃搅拌1～2小时得搅拌混合物ⅰ
③将步骤②得到的搅拌混合物ⅰ过滤，甲苯-甲基叔丁基醚混合溶液洗涤，得到右兰索拉唑粗品，其中甲苯-甲基叔丁基醚混合溶液是甲苯与甲基叔丁基醚以体积比1:5配制而成；
④加入右兰索拉唑粗品4～5倍质量的丙酮，溶解后，加入丙酮1.5～3倍质量的氢氧化钠水溶液，0～10℃搅拌2～3小时得搅拌混合物ⅱ；
⑤将步骤④得到的搅拌混合物ⅱ过滤，丙酮水溶液洗涤得固体，其中丙酮水溶液是丙酮与水以体积比1:3配制而成；
⑥将步骤⑤得到的固体，加入此固体5～8倍质量的乙酸乙酯溶解，静置分液，得有机相；
⑦将步骤⑥得到的有机相20～30℃减压去溶剂,加入步骤⑤得到的固体3.5～4.5倍质量的乙酸乙酯溶解，30～40℃加入乙酸乙酯2倍质量的环己烷，30～40℃保温0.5～1小时；
⑧过滤，乙酸乙酯-环己烷混合溶液洗涤，30～40℃干燥3～5小时得到右兰索拉唑成品，乙酸乙酯-环己烷混合溶液是乙酸乙酯与环己烷以体积比1:2配制而成。
上述步骤④的氢氧化钠溶液的ph值为9～11。
上述步骤⑧中的干燥为减压干燥，其真空度为133～1333pa。
本发明技术路线如下：
本发明方法经济，得到的产品质量稳定适合于工业化生产。
附图说明
图1为实施例得到的x-射线粉末衍射图。
具体实施方式
以下实施例只是用来说明本发明，并不限制本发明的范围。
实施例1
一种质子泵抑制剂右兰索拉唑的制备和纯化方法，包括以下步骤：
①将兰索拉唑硫醚210g，甲苯630ml，催化量的水，81mll-（+）-酒石酸二乙酯，加入反应瓶中，搅拌升温至50～60℃，保持5～10分钟；
②加入48ml钛酸异丙酯，50～60℃保持0.5～1小时；
③降温至20～40℃，加入81mln,n-二异丙基乙胺，继续降温至0～15℃；
④在0～15℃下滴加225ml过氧化氢异丙苯，加毕，hplc监测反应进程，0～15℃保温搅拌3小时。得到的反应混合物用hplc监测条件分析，结果发现反应混合物中存在3.52%兰索拉唑硫醚，2.95%砜。
⑤向上述得到的反应混合物加入350ml30%硫代硫酸钠溶液，搅拌15～30分钟，静置分液，有机层加入800ml叔丁基甲醚，1800ml环己烷，0～10℃搅拌1.5小时，过滤，甲苯叔丁基甲醚洗涤，得到200g右兰索拉唑粗品。
⑥将200g右兰索拉唑粗品用溶于1200ml丙酮，搅拌下加入ph为10的2400ml氢氧化钠水溶液，过滤，丙酮水溶液洗涤，得到220克固体。
⑦固体用1200ml乙酸乙酯溶解，静置分液，有机相减压去溶剂，得到油状物。
⑧油状物30～40℃溶解于600ml乙酸乙酯中，缓慢加入1200ml环己烷，30～40℃保温0.5小时，过滤，乙酸乙酯环己烷洗涤，30～40℃干燥3～5小时得到120g右兰索拉唑成品，其x-射线粉末衍射图如图1。经检测，纯度99.6%，兰索拉唑硫醚0.2%，砜0.1%，ee值100%。
hplc监控测试条件：
以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以水：三乙胺（60:1）（用磷酸调节ph值至6.2）-乙腈（40）为流动相；检测波长为285nm，柱温30℃，流速1.2ml/min。
hplc有关物质测试条件：
以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以水：三乙胺（60:1）（用磷酸调节ph值至6.2）-乙腈（40）为流动相；检测波长为285nm，柱温30℃，流速1.2ml/min
光学纯度测试条件：
以ɑ1-酸性糖蛋白键合硅胶为填充剂；以乙腈-水-磷酸盐缓冲液（ph6.0）（每1000ml含磷酸氢二钠0.0747mol与磷酸二氢钠0.400mol）-（8：80:12）为流动相，检测波长284nm，流速0.4ml/min，柱温20℃。