本发明涉及一类苯并异噻唑类化合物及其制备方法，还涉及该类化合物作为5-ht1a受体激动剂和5-ht/ne重摄取抑制剂在治疗抑郁症中的用途。
背景技术：
抑郁症(depression)是情感性精神障碍(mooddisorders)的主要类型，是一种以显著而持久的心境低落为主要特征的综合征。抑郁症是一种临床综合征，其病因和病理生理学机制复杂，至今尚未完全阐明，可能与生物学改变、遗传、心理和社会等多种复杂因素有关。
目前临床用来治疗抑郁症的抗抑郁药物包括三环类、单胺氧化酶抑制剂、选择性5-羟色胺重摄取抑制剂(ssris)、5-羟色胺(5-ht)/去甲肾上腺素(ne)双重重摄取抑制剂(snris)等都是基于单胺假说开发而来。虽然抗抑郁药的研发和临床应用有了很大发展，但大多抗抑郁药存在起效慢、不良反应多等特点。并且抗抑郁药物的不良反应不仅延长了因为抑郁症带来的生理、心理和社会功能损害的康复，而且增加自杀的危险性；另外还会使病人过早地中断治疗，影响长期治疗；对严重抑郁症病人还会增加住院时间，增加医疗费用支出。因此，寻找新型的副作用小的抗抑郁药物刻不容缓，迫在眉睫。
研究发现，单次应用5-ht1a受体激动剂，即可导致突触后5-ht1a受体脱敏，而长期应用5-ht1a受体激动剂，则同时使突触前与突触后5-ht1a受体脱敏。由于突触后受体在抗抑郁治疗中具有重要作用，因此选择性突触前5-ht1a受体激动剂在抗抑郁治疗中的作用极其重要。artigas等报道，将5-ht1a受体部分激动剂/β-受体拮抗剂吲哚洛尔与ssris类药物联合用药能够显著缩短起效时间，增强抗抑郁效果，并且该作用与β-受体无关；我们前期工作也证实，吲哚洛尔在抑郁症动物模型上显著增强帕罗西汀的抗抑郁活性；临床上发现单独应用5-ht1a受体部分激动剂(如丁螺环酮，伊沙匹降)只有微弱的抗抑郁效应，而联合应用丁螺环酮与ssris类药物则能够显著增强抗抑郁效果，缩短起效时间。机制研究表明，部分激动剂选择性地激活突触前5-ht1a自身受体，增强由内源性5-ht激活自身受体引起的抑制效应，促进5-ht1a自身受体的脱敏，继而加速抗抑郁药物起效时间。
简言之，兼有5-ht1a受体激动和5-ht/ne重摄取抑制作用的抗抑郁药物可能具有强效、快速的抗抑郁作用，而且这一设想可能代表新型抗抑郁药物的研发方向以供临床使用。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种新型的抗抑郁症的药物及其制备方法，该药物兼有5-ht1a受体激动和5-ht/ne重摄取抑制作用，能够强效、快速的治疗抑郁症。
为了达到上述目的，本发明采用了以下技术手段：
本发明人经过深入的研究和创造性的劳动，得到式i所示的化合物。本发明人惊奇地发现，式i的化合物或其可药用盐具有以下良好的成药性质：兼有5-ht1a受体激动和5-ht/ne重摄取抑制作用，同时在动物抑郁症模型当中表现出强效、快速的抗抑郁作用。这些研究结果表明，式i所示的化合物或其可药用盐可以用于治疗抑郁症。
本发明的一个方面涉及一种苯并异噻唑类化合物或其可药用盐，其具有式i所示的结构：
其中，r代表1-4个取代基，所述取代基分别独立的选自氢、卤素及c1-5烷基。
其中，优选的，所述的卤素包括-f、-cl、-br，所述的c1-5烷基包括-ch3。
其中，优选的，所述的可药用盐包括式i所示化合物的可药用复合物或水合物。
其中，优选的，所述的药用复合物包括式i所示化合物与hcl、hbr、甲磺酸、硫酸、酒石酸、富马酸所形成的复合物形式，也包括其相应的水合物形式。
其中，优选的，所述的苯并异噻唑类化合物选自以下化合物：
8-(2-(4-(苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)乙基)-氮杂螺[4,5]葵烷-7,9-二酮；
8-(2-(4-(7-氟-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)乙基)-氮杂螺[4,5]葵烷-7,9-二酮；
8-(2-(4-(7-甲基-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)乙基)-氮杂螺[4,5]葵烷-7,9-二酮；以及
8-(2-(4-(5-氟-7-甲基-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)乙基)-氮杂螺[4,5]葵烷-7,9-二酮。
更优选的，所述的苯并异噻唑类化合物为8-(2-(4-(苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)乙基)-氮杂螺[4,5]葵烷-7,9-二酮。
本发明的另一方面涉及一种制备所述的苯并异噻唑类化合物的方法，包括以下步骤：
(1)中间体i的合成
氮气保护下，将氯苯、r取代的2-氯苯甲腈、正辛基硫醇以及四丁基溴化铵加入三口瓶中，磁力搅拌下内温升至65-70℃，向体系中滴加氢氧化钠水溶液，滴加完毕，继续加热反应4小时后，体系冷却，分液，弃去水相，有机相用水、饱和食盐水依次洗涤，干燥后过滤，滤液蒸除溶剂后，得到中间体i，待用；
其中，r代表1-4个取代基，所述取代基分别独立的选自氢、卤素及c1-5烷基；
(2)中间体ii的合成
向一三口瓶中，加入所得中间体i，依次加入n,n-二甲基甲酰胺、氯苯，75℃油浴加热下混合搅拌，将二氯亚砜缓慢滴入反应体系内，在此温度下反应10小时，冷却后减压蒸干溶剂，残余物用石油醚/乙酸乙酯柱色谱分离得产物，即中间体ii；
(3)中间体iii的合成
哌啶、中间体ii以及乙醇混合后80℃回流搅拌18小时，冷却后倾入水中，用水和甲苯分液，有机相再用水洗涤后干燥，过滤、浓缩，0-5℃冷藏过夜，出现沉淀，过滤得白色固体，即中间体iii；
(4)中间体iv的合成
氧杂螺[4,5]葵烷-7,9-二酮、乙醇胺和吡啶混合加热回流3小时，冷却后旋干溶剂，残余物用1n盐酸和乙酸乙酯分液，水相再用乙酸乙酯萃取两次，有机相合并后干燥，溶剂旋干，再加入甲苯和吡啶，冷却到0℃之后，搅拌下滴加二氯亚砜到体系中，再将体系加热至60℃继续反应2小时，体系再次冷却至室温，缓慢加入水分液，水相用乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，干燥旋干后分离纯化，得到中间体iv；
(5)式i所示的苯并异噻唑类化合物的制备
中间体iii和中间体iv溶解于n,n-二甲基甲酰胺中，设定温度200℃反应10分钟，将反应物倾入冰水中，用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相、干燥后分离纯化，得浅黄色固体，即式i所示的苯并异噻唑类化合物。
根据本发明的详细教导以及已有的合成常识，本领域技术人员可以容易地合成本发明的式i化合物，而并不局限于本发明所述的方法。
本发明的再一方面涉及所述的苯并异噻唑类化合物或其可药用盐在制备5-ht1a受体激动剂中的用途。
所述的苯并异噻唑类化合物或其可药用盐在制备5-ht/ne重摄取抑制剂中的用途。以及
所述的苯并异噻唑类化合物或其可药用盐在制备治疗抑郁症药物中的用途。
本发明的再一方面涉及一种药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量的本发明任一项所述的化合物或其可药用盐，以及任选的药学上可接受的辅料或载体。
附图说明
图1表示本发明实施例化合物1(jz-1201)及阳性对照药8-oh-dpat对5-ht1a放射性配体的竞争结合实验；
图2表示本发明实施例化合物1(jz-1201)及阳性对照药氟西汀(fluoxetine)对五羟色胺转运体(sert)放射性配体的竞争结合实验；
图3表示本发明实施例化合物1(jz-1201)及阳性对照药去甲丙咪嗪(desipramine)对去甲肾上腺素转运体(net)放射性配体的竞争结合实验；
图4表示本发明实施例化合物1(jz-1201)及阳性对照药氟西汀(fluoxetine)对大鼠粗制突触体中对5-ht的重摄取抑制曲线；
图5表示本发明实施例化合物1(jz-1201)及阳性对照药去甲丙咪嗪(desipramine)对大鼠粗制突触体中对ne的重摄取抑制曲线。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下面的实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
第一部分：化合物的合成
在本发明实施方案中所述的化合物，其选自下面的表1中的化合物或其可复合物/水合物：
表1：本发明涉及的实施例化合物
实施例1：8-(2-(4-(苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)乙基)-氮杂螺[4,5]葵烷-7,9-二酮(1)的合成
反应路线如下：
具体合成操作如下：
中间体1(苯并异噻唑-3(2h)-酮)的合成
氮气保护下，10克氯苯、10克2-氯苯甲腈、11.2克正辛基硫醇以及0.4克四丁基溴化铵加入100毫升的三口瓶中，装备上温度计、滴液漏斗和冷凝管。磁力搅拌下内温升至65-70℃，向体系中滴加98克体积重量比32％的氢氧化钠水溶液。滴加完毕，继续加热反应4小时后，体系冷却，分液，弃去水相，有机相用50毫升的水、饱和食盐水依次洗涤，干燥后过滤，滤液蒸除溶剂后待用。
中间体2(3-氯-苯并异噻唑)的合成
装备上温度计、滴液漏斗和冷凝管的三口瓶中，加入上一步所得中间体1，与5毫升n,n-二甲基甲酰胺、10毫升氯苯，75℃油浴加热下混合搅拌，3.2毫升二氯亚砜缓慢滴入反应体系内，在此温度下反应10小时，冷却后减压蒸干溶剂，残余物用石油醚/乙酸乙酯(8:1)柱色谱分离得产物。两步合并收率77.2％。1hnmr(400mhz,cdcl3)：8.44(m,1h)，8.20(m,1h)，7.75(m,1h)，7.29(m,1h)；esi-msm/z:170.1(m+1)
中间体3(3-(哌嗪-1-基)-苯并异噻唑)的合成
10.2克哌啶、4.0克3-氯-1,2-苯并噻唑以及10毫升乙醇混合后于80℃下回流搅拌18小时，冷却后倾入水中，用100毫升水和200毫升甲苯分液，有机相再用100毫升水洗涤后干燥，过滤、浓缩至20毫升，冰箱内冷藏过夜(0-5℃)。出现沉淀，过滤得白色固体，收率79.6％。熔点215-217℃，1hnmr(400mhz,cdcl3)：7.42(t,j＝7.2,1h)，7.29(m,3h)，4.14(t,j＝4.8,4h)，3.15(t,j＝4.8,4h)；esi-msm/z：220.3(m+1)
中间体4(8-(2-氯乙基)-8-氮杂螺[4,5]葵烷-7,9-二酮)的合成
11.2克氧杂螺[4,5]葵烷-7,9-二酮、10.0克乙醇胺和100毫升吡啶混合加热回流3小时，冷却后旋干溶剂，残余物用100毫升1n盐酸和100毫升乙酸乙酯分液，水相再用乙酸乙酯萃取两次，每次100毫升。有机相合并后干燥，溶剂旋干，再加入200毫升甲苯和1毫升吡啶，冷却到0℃之后，搅拌下滴加1毫升二氯亚砜到体系中，再将体系加热至60℃继续反应2小时。体系再次冷却至室温，缓慢加入200毫升水分液，水相用乙酸乙酯萃取两次，每次100毫升。合并有机相，干燥旋干后柱分离，石油醚/乙酸乙酯(3:1)，得到中间体4，收率40.3％。1hnmr(400mhz,cdcl3)：3.96(t,2h)，3.65(t,2h)，2.59(s,4h)，1.73-1.68(m,4h)，1.55-1.50(m,4h)；esi-msm/z：230.1(m+1)
8-(2-(4-(苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)乙基)-氮杂螺[4,5]葵烷-7,9-二酮(1)的合成
中间体3(219毫克)和中间体4(230毫克)溶解于3毫升n,n-二甲基甲酰胺当中，在单模微波反应器(cem公司，discovery型号)，以最高功率50w、设定温度200℃反应10分钟。将反应物倾入50毫升冰水中，用乙酸乙酯50毫升萃取2次，合并有机相、干燥后柱分离，石油醚/乙酸乙酯(5:1)洗脱，得浅黄色固体。收率48.3％。1hnmr(400mhz,cdcl3)：7.04(m,1h),7.01(t,1h,j＝6.9),6.97-6.87(m,2h),3.96(t,2h,j＝6.6),3.05(t,4h,j＝4.8),2.67(t,4h,j＝4.7),2.59(s,4h),2.54(t,2h,j＝6.6),1.73-1.68(m,4h),1.55-1.50(m,4h)；esi-msm/z:413.2(m+1)
实施例2：8-(2-(4-(7-氟-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)乙基)-氮杂螺[4,5]葵烷-7,9-二酮(2)的合成
合成步骤同实施例1，只是将起始原料2-氯苯甲腈替换为2-氯-5-氟-苯甲腈。1hnmr(400mhz,cdcl3)：7.17(q,1h,j＝8.1),6.65(m,1h),6.57(m,1h),6.51(m,1h),3.96(t,2h,j＝6.5),3.13(t,4h,j＝5.0),2.63(t,4h,j＝5.0),2.59(s,4h),2.53(t,2h,j＝6.6),1.74-1.64(m,4h),1.52-1.48(m,4h)；esi-msm/z:431.2(m+1)
实施例3：8-(2-(4-(7-甲基-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)乙基)-氮杂螺[4,5]葵烷-7,9-二酮(3)的合成
合成步骤同实施例1，只是将起始原料2-氯苯甲腈替换为2-氯-3-甲基-苯甲腈。1hnmr(400mhz,cdcl3)：7.17(m,1h),6.65(m,1h),6.59-6.54(m,1h),3.97(t,2h,j＝6.5),3.07(t,4h,j＝4.8),2.68(t,4h,j＝5.0),2.60(s,4h),2.58(t,2h,j＝6.3),1.72-1.68(m,4h),1.54-1.50(m,4h)；esi-msm/z:427.2(m+1)
实施例4：8-(2-(4-(5-氟-7-甲基-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基)乙基)-氮杂螺[4,5]葵烷-7,9-二酮(4)的合成
合成步骤同实施例1，只是将起始原料2-氯苯甲腈替换为2-氯-5-氟-3-甲基-苯甲腈。1hnmr(400mhz,cdcl3)：6.89(m,1h),6.74(m,1h),3.95(t,2h,j＝6.6),2.97(t,4h,j＝4.7),2.65(t,4h,j＝4.7),2.60(s,4h),2.54(t,2h,j＝6.5),1.74-1.70(m,4h),1.55-1.51(m,4h)；esi-msm/z:445.2(m+1)
第二部分生物效应实验
实施例5苯并异噻唑类化合物的生物效应实验
1.5-ht1a受体、5-ht转运蛋白和ne转运蛋白竞争结合抑制试验
1.1原理
将用放射性同位素标记的配体和药物，一同与含有受体的膜蛋白在适宜的条件下一起孵育，使配体和药物与受体充分竞争结合，形成复合体。
当[r]和[l＊]固定不变时，[rl＊]结合量与[l]成反比，实验中标记配体[l＊]固定不变，一般为kd值，药物[l]为等比数列。再设法除去未被结合的游离标记物，测定放射强度。
1.2实验材料
超净工作台(北京昌平半导体设备仪器厂)，co2培养箱(美国napco公司)，倒置相差显微镜(日本olympus公司)，电子天平(德国sartrious公司)，mill-q超纯水系统(美国millipore公司)，荧光/化学发光成像分析系统、超声细胞和组织破碎仪(美国sonic公司)，核酸测定仪、低温高速离心机(德国eppendorf公司)，蛋白电泳装置(美国bio-rad公司)，wd-9405型水平摇床、dyy-7c型垂直板电泳/电转仪(北京六一仪器厂)，hwsy21-k型电热恒温水浴锅(北京市长风仪器仪表公司)，49型玻璃纤维滤膜(上海羽光净化材料联合公司)，ls6500型液闪计数仪(beckman公司)，放免试管，规格hl-a006，5ml/支，pp材质(南通海伦生物医学器材制造公司)。
1.3试剂
[3h]-way100635、[3h]-西酞普兰(citalopram)、[3h]-尼索西汀(nisoxetine)、[3h]-5-ht和[3h]-ne为pe公司。8-oh-dpat、氟西汀、去甲丙咪嗪为sigma公司。methyllycaconitine(mla)为sigma公司。polyethyleneimine(pei)为sigma公司。牛血清白蛋白(bsa)为sigma公司。pmsf，蛋白酶抑制剂为sigma公司。闪烁液为pe公司。folin-酚试剂为华威科仪公司。其他试剂均为分析纯。5-ht1a受体、sert、net膜蛋白购自pe公司。苯并异噻唑类化合物1-4(实施例1-4合成)。
1.4实验方法
1.4.1苯并异噻唑类化合物对sert、net和5-ht1a亲和力初步筛选
(1)在25℃的反应条件中摆放试管。
(2)所有试管中依次加入从50μg受体蛋白量。
(3)非特异结合管中加入50μl(10-4m)way100635，终浓度为10um，预先反应30分钟。
(4)测试管中分别加入30μl一定浓度的苯并异噻唑类化合物(10-5，10-7)。全部试管依次加入40μl[3h]-way100635(2nm)，标记配体终浓度为1.28nm。
(5)用tris-hclbuffer(50mmtris-hclbuffer，ph7.4,1mmedta5mmmgcl2,0.1mmpmsf,0.1％nan3)补足所有反应管体积为300μl。
(6)在25℃反应1小时。
(7)然后点样于49型玻璃纤维滤纸上，经负压抽滤，再用冰冷的tris-hclbuffer(50mmtris-hclbuffer,ph7.4,1mmedta,5mmmgcl2,)洗涤，每次2ml，共3次，抽干滤纸滤纸取出烘干后，放在闪烁瓶中，加1ml闪烁液，用液闪计数器测定放射性强度。化合物与sert与[3h]-citalopram的竞争抑制试验步骤同上，其中反应体系中非标记下配体为fluoxetine浓度为10um，标记配体浓度[3h]-citalopram1nm。化合物与net与[3h]-nisoxetine的竞争抑制试验步骤同上，其中反应体系中非标记下配体为desipramine浓度为10um，标记配体浓度[3h]-nisoxetine2nm。
1.4.2受试化合物1(jz-1201)对sert与[3h]-citalopram、net与[3h]-nisoxetine以及5-ht1a与[3h]-dpat结合的竞争抑制试验
实验步骤同苯并异噻唑类化合物对sert、net和5-ht1a亲和力初步筛选，药物浓度范围为10-3m、10-4m、10-5m、10-6m、10-7m、10-8m、10-9m、10-10m。
1.4.3受试化合物1在大鼠粗制突触体中对[3h]-5-ht与[3h]-ne的重摄取抑制实验
(1)大鼠脑海马粗制突触体的制备：
用wister大鼠，220～260g，雌雄不限，断头处死后，迅速分离出海马，称量后加入10倍体积的tris-hclbuffer(50mmtris-hcl，5mmmgcl26h2o，1mmedta，0.5％(w/v)bsa，1mmpmsf，3μg/ml蛋白酶抑制剂，0.1％nan3，0.32msucrose，ph7.4)，用匀浆器15000rpm/min进行匀浆，每次30秒，共5次。匀浆液经1000×g离心10分钟，取上清液再用39000×g离心10分钟，收集沉淀，用原重量的10倍体积tris-hclbufferph7.4重新悬液，再用39000×g离心10分钟，取沉淀用相同缓冲液洗涤，39000×g离心10min，最后将得到的沉淀用以上缓冲液悬浮，分装后(整个操作过程要在冰浴下(4℃)进行)在-80℃保存备用。用lowrry法测蛋白浓度。
(2)所有管中依次加入大鼠粗制的突触体蛋白的量50μg。
(3)非特异结合管中加入fluoxetine体积50μl，终浓度为100μm，预先反应15min。
(4)测试管中加入20μl相应浓度的苯并异噻唑类化合物。(选用浓度梯度为10-3m、10-4m、10-5m、10-6m、10-7m、10-8m、10-9m、10-10m)反应15min。
(5)全部试管依次加入标记配体[3h]-5-ht体积30μl，终末浓度为10nm。
(6)用突触体制备用反应缓冲液补足所有反应管体积为200μl。
(7)在37℃反应条件下反应10min。准备49型玻璃纤维滤膜，同时点样。
(8)将滤膜放入多头细胞收集器，反应体系经负压抽滤，再用冰冷的突触体制备用反应缓冲液洗涤，每次10ml，共计5次。抽烤干后，闪烁孵育，次日用液闪计数器测定放射性强度。
1.4.4统计学方法：
放射性配基实验结果以mean±s.e.m表示，应用graphpadprism5.0软件进行统计学分析，两组间比较采用student'st-test分析。
1.5实验结果
1.5.1苯并异噻唑类化合物与5-ht1a受体、sert和net结合的初步筛选
(1)受试化合物与5-ht1a受体结合的竞争抑制试验
受试化合物与5-ht1a受体结合的竞争抑制结果如表2所示。
表2
结果表明苯并异噻唑类化合物与5-ht1a受体有较强亲和力，其中化合物1(jz-1201)亲和力较其他化合物强。
(2)受试化合物与sert结合的竞争抑制试验
受试化合物与sert结合的竞争抑制结果如表3所示。
表3
结果表明苯并异噻唑类化合物与sert有较强亲和力，其中化合物1(jz-1201)和化合物2亲和力较其他化合物强。
(2)受试化合物与net结合的竞争抑制试验
受试化合物与net结合的竞争抑制结果如表4所示。
表4
结果表明苯并异噻唑类化合物与sert有较强亲和力，其中化合物1(jz-1201)亲和力较其他化合物强。
从初步筛选结果看化合物1(jz-1201)对三种受体均有较强亲和力，故作为候选化合物进行进一步实验。
1.5.2化合物1(jz-1201)与5-ht1a受体、sert和net结合的实验
(1)化合物1(jz-1201)及阳性对照药8-oh-dpat对5-ht1a放射性配体的竞争结合实验(结果见图1，表5)
结果表明jz-1201与5-ht1a受体具有高亲和力，ki值为1.62±0.02nmol/l。
(2)化合物1(jz-1201)及阳性对照药氟西汀(fluoxetine)对五羟色胺转运体(sert)放射性配体的竞争结合实验(结果见图2，表5)
结果表明jz-1201与sert体具有高亲和力，ki值为0.22±0.03nmol/l。
(3)化合物1(jz-1201)及阳性对照药去甲丙咪嗪(desipramine)对去甲肾上腺素转运体(net)放射性配体的竞争结合实验(结果见图3，表5)
结果表明jz-1201与net体具有高亲和力，ki值为0.39±0.09nmol/l。
(4)化合物1(jz-1201)及阳性对照药氟西汀(fluoxetine)对大鼠粗制突触体中对5-ht的重摄取抑制曲线(结果见图4，表5)
结果表明jz-1201能够显著抑制大脑内5-ht重摄取，ic50值为4.59±0.85nmol/l。
(5)化合物1(jz-1201)及阳性对照药去甲丙咪嗪(desipramine)对大鼠粗制突触体中对ne的重摄取抑制曲线(结果见图5，表5)
结果表明jz-1201能够显著抑制大脑内ne重摄取，ic50值为1.58±0.35nmol/l。
表5jz-12-1与相应对照药活性比较
1.6小结
(1)从以上图和表中可以看出，本发明示例化合物jz-1201对5-ht1a受体的亲和力要优于阳性对照药8-oh-dpat；对sert的亲和力要优于阳性对照药氟西汀；对net的亲和力要优于阳性对照药去甲丙咪嗪。
(2)jz-1201对大鼠粗制突触体中对5-ht的重摄取抑制能力要明显优于sert的亲和力要优于阳性对照药氟西汀；对ne的重摄取抑制能力要优于阳性对照药去甲丙咪嗪。
综上所述，本发明示例的化合物jz-1201是一个对5-ht1a、sert和net均具有高亲和力的化合物，并且对5-ht和ne的重摄取具有显著抑制作用，所以，本示例化合物jz-1201是一个具有三靶点的全新的具有潜在抗抑郁活性的化合物。
2.本发明化合物抗抑郁、抗焦虑作用的活性评价
以本发明示例性的化合物jz-1201进行本实验。
2.1抗抑郁行为绝望实验
2.1.1小鼠强迫游泳实验
(1)实验装置：高24cm，直径13的玻璃缸，水温25水温25℃，水深10cm
(2)实验方法：昆明种小鼠，雄性，spf级，18～22g，将小鼠放入高20cm，直径12cm，水深10cm的圆形玻璃容器中，水温25℃，观察6min，记录后4min的累计不动时间。判定不动的标准是动物在水中停止挣扎，呈漂浮状态，仅有细小的肢体运动以保持头部浮在水面。
(3)实验结果：见表6。
表6灌胃给药jz-1201对小鼠强迫游泳不动时间的影响(实验结果以平均值±标准差表示，采用单因素方差分析，两组间均数显著性比较使用dunnett检验)。
与溶剂对照组相比**p<0.01，*p<0.05
由表中结果可见，灌胃给予本发明示例性的化合物jz-1201在小鼠强迫游泳实验中表现出了抗抑郁活性。
2.1.2小鼠悬尾实验
(1)实验方法：悬尾箱为25×25×25cm，顶板中心绳连一个小夹子，将医用胶布粘在小鼠尾端2cm处，用夹子夹住胶布，使小鼠呈倒悬体位，头部离悬尾箱底面约5cm，观察6min动物活动情况，记录后4min内的累计不动时间。判定不动的标准是动物停止挣扎，身体呈垂直倒悬状态，静止不动。
(2)实验结果：见表7。
表7灌胃给药jz-1201对小鼠悬尾不动时间的影响(实验结果以平均值±标准差表示，采用单因素方差分析，两组间均数显著性比较使用dunnett检验)。
与溶剂对照组相比***p<0.001，**p<0.01
由表中结果可见，灌胃给予本发明示例性的化合物jz-1201在小鼠悬尾实验中表现出了抗抑郁活性。
2.2抗焦虑行为模型
用小鼠孔板实验进行。小鼠孔板实验是评价药物抗焦虑作用的重要模型。
(1)实验装置：透明有机玻璃箱40×40×27cm，4个孔径为3cm，厚1.8cm，每孔中心离最近的壁为10cm。
(2)实验方法：昆明种小鼠，雄性，体重18-25g，灌胃给与jz-1201和溶剂对照组23天后，将小鼠放入孔板中央，背朝观察者，小鼠两眼进入洞中为一次探头，记录5分钟内，小鼠第一次的探头的潜伏期，探头次数及探头时间。
(3)实验结果见表8。
表8长期灌胃给予jz-1201对小鼠孔板实验的影响
与溶剂对照组相比***p<0.001，**p<0.01，**p<0.05。
由表中结果可见，长期灌胃给予本发明示例性的化合物jz-1201在小鼠孔板实验中表现出了抗焦虑活性。