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：阿尔茨海默病(AD)是中枢神经系统的神经变性疾病并且导致中年以上人口中的进行性痴呆的产生。其临床症状是记忆、认知、暂时和局部定向、判断和推理的损害，以及严重的情绪紊乱。目前还没有可以预防该疾病或其进展或稳定地逆转其临床症状的有效治疗。在所有具有高预期寿命的社会中AD成为主要的健康问题，并且也成为这些社会健康体系的显著经济负担。AD的特征在于中枢神经系统(CNS)中的2个主要病理学特征：淀粉样蛋白斑块的出现和神经元纤维缠结(Hardy等，TheamyloidhypothesisofAlzheimer＇sdisease：progressandproblemsontheroadtotherapeutics(阿尔兹海默病的淀粉样蛋白假说：通向治疗之路的进展和问题)，Science.2002Jul19；297(5580)：353-6，Selkoe，Cellbiologyoftheamyloidbeta-proteinprecursorandthemechanismofAlzheimer＇sdisease(淀粉样蛋白β-蛋白前体的细胞生物学和阿尔茨海默病的机制)，AnnuRevCellBiol.1994；10：373-403)。在唐氏综合征(三体性21)患者中通常也发现有这两个病理学特征，其在早期也显示出类似AD的症状。神经元纤维缠结是微管结合蛋白τ(MAPT)的细胞内聚集体。淀粉样蛋白斑块出现在细胞外空间；它们的主要组分为Aβ-肽。后者是源于β-淀粉样蛋白前体蛋白(APP)经由一系列蛋白裂解步骤的一组蛋白水解片段。已经识别出数种形式的APP，其中最大量的是695、751和770个氨基酸长度的蛋白质。它们都经由不同的剪接产生于一个基因。Aβ-肽源自与APP相同的结构域但是在它们的N-和C-端不同，主要物种为40和42个氨基酸长度。存在强烈暗示聚集的Aβ-肽是AD的发病机理中的必需分子的数个证据链：1)由Aβ-肽形成的淀粉样蛋白斑块是AD病理学的不变部分；2)Aβ-肽对于神经元是有毒的；3)在家族性阿尔茨海默病(FAD)中，在致病基因APP、PSN1、PSN2上的突变导致增加水平的Aβ-肽和早期大脑淀粉样变性；4)表达了这种FAD基因的转基因小鼠展现出带有与人类疾病的很多类似处的病理学。Aβ-肽由APP通过名为β-和γ-分泌酶的2个蛋白水解酶的连续作用产生。β-分泌酶首先将在跨膜结构域(TM)外侧大约28个氨基酸的APP细胞外结构域断开以产生含有TM-和细胞质结构域(CTFβ)的APP的C端片段。CTFβ是γ-分泌酶的底物，其在TM内的数个相邻位置裂解以产生Aβ肽和细胞质片段。γ-分泌酶是至少4个不同蛋白质的复合物，其催化亚基非常类似早老素蛋白(PSEN1、PSEN2)。β-分泌酶(BACE1，Asp2；BACE表示β位APP裂解酶)是通过跨膜结构域锚定至膜中的天冬氨酰蛋白酶(Vassar等，Beta-secretasecleavageofAlzheimer＇samyloidprecursorproteinbythetransmembraneasparticproteaseBACE(跨膜天冬氨酸蛋白酶BACE对阿尔茨海默淀粉样蛋白前体蛋白的β-分泌酶裂解)，Science.1999Oct22；286(5440)：735)。它在人类机体的很多组织中被表达，但是其水平在CNS中尤其高。BACE1基因在小鼠中的基因消除清楚地显示其活性对于导致Aβ-肽的产生的APP加工是重要的，在没有BACE1的情况下不产生Aβ-肽(Luo等，MicedeficientinBACE1，theAlzheimer＇sbeta-secretase，havenormalphenotypeandabolishedbeta-amyloidgeneration(阿尔茨海默β-分泌酶，BACE1缺陷小鼠具有正常的表型，并且消除了β-淀粉样蛋白的产生)，NatNeurosci.2001Mar；4(3)：231-2，Roberds等，BACEknockoutmicearehealthydespitelackingtheprimarybeta-secretaseactivityinbrain：implicationsforAlzheimer＇sdiseasetherapeutics(BACE基因敲除小鼠是健康的，尽管大脑中缺少基本的β-分泌酶活性：提示阿尔茨海默病的治疗方法)，HumMolGenet.2001Jun1；10(12)：1317-24)。通过基因工程表达人类APP基因并在衰老过程中形成广泛淀粉样蛋白斑块和阿尔茨海默病样病理学的小鼠，当通过将BACE1等位基因之一基因消除降低β-分泌酶活性时不再表现为这样(McConlogue等，PartialreductionofBACE1hasdramaticeffectsonAlzheimerplaqueandsynapticpathologyinAPPTransgenicMice(BACE1的部分减少对APP转基因小鼠中的阿尔茨海默斑块和突触病理学具有极大的影响).JBiolChem.2007Sep7；282(36)：26326)。因此推测BACE1活性的抑制剂可以是可用于阿尔茨海默病(AD)治疗干预的药剂。此外，β-淀粉样肽在神经组织(例如，大脑)之中，之上或周围的形成或者形成和沉积被本发明的化合物抑制，即抑制由APP或APP片段产生Aβ。此外BACE1抑制剂可以用于治疗下列疾病：IBM(包涵体肌炎)(VattemiG.等，Lancet.2001Dec8；358(9297)：1962-4)、唐氏综合征(BarbieroL.等，ExpNeurol.2003Aug；182(2)：335-45)、威尔逊病(SugimotoI.等，JBiolChem.2007Nov30；282(48)：34896-903)、惠普尔病(DesnuesB.等，ClinVaccineImmunol.2006Feb；13(2)：170-8)、脊髓小脑性共济失调1型和脊髓小脑性共济失调7型(GatchelJ.R.等，ProcNatlAcadSciUSA2008Jan29；105(4)：1291-6)、皮肌炎(GreenbergS.A.等，AnnNeurol.2005May；57(5)：664-78以及GreenbergS.A.等，Neurol2005May；57(5)：664-78)、卡波西肉瘤(LagosD.等，Blood，2007Feb15；109(4)：1550-8)、多形性胶质母细胞瘤(E-MEXP-2576，http：//www.ebi.ac.uk/microarray-as/aer/result？queryFor＝PhysicalArrayDesign&aAccession＝A-MEXP-258)、类风湿性关节炎(UngethuemU.等，GSE2053)、肌萎缩侧索硬化(KoistinenH.等，MuscleNerve.2006Oct；34(4)：444-50和LiQ.X.等，AgingCell.2006Apr；5(2)：153-65)、亨廷顿病(KimY.J.等，NeurobiolDis.2006May；22(2)：346-56。Epub2006Jan19以及HodgesA.等，HumMolGenet.2006Mar15；15(6)：965-77。Epub2006Feb8)、多发性骨髓瘤(MultipleMieloma)(KiharaY.等，ProcNatlAcadSciUSA.2009Dec22；106(51)：21807-12)、恶性黑色素瘤(TalantovD.等，ClinCancerRes.2005Oct15；11(20)：7234-42)、舍格伦综合征(BassetC.等，ScandJImmunol.2000Mar；51(3)：307-11)、红斑狼疮(GrewalP.K.等，MolCellBiol.2006，Jul；26(13)：4970-81)、巨噬细胞肌筋膜炎(Macrophagicmyofasciitis)、幼年特发性关节炎、肉芽肿关节炎、乳腺癌(HedlundM.等，CancerRes.2008Jan15；68(2)：388-94以及KondohK.等，BreastCancerResTreat.2003Mar；78(1)：37-44)、胃肠疾病(HoffmeisterA.等，JOP.2009Sep4；10(5)：501-6)、自身免疫性/炎性疾病(Woodard-GriceA.V.等，JBiolChem.2008Sep26；283(39)：26364-73.Epub2008Jul23)、类风湿性关节炎(ToegelS.等，OsteoarthritisCartilage.2010Feb；18(2)：240-8.Epub2009Sep22)、炎症反应(LichtenthalerS.F.等，JBiolChem.2003Dec5；278(49)：48713-9.Epub2003Sep24)、动脉血栓形成(MertenM.等，ZKardiol.2004Nov；93(11)：855-63)、心血管疾病如心肌梗塞和卒中(MaugeriN.等，SrpArhCelokLek.2010Jan；138Suppl1：50-2)以及格雷夫斯病(J.等，Thyroid.2005Jul；15(7)：645-52)。本发明提供式I’的新化合物，它们的制备，基于根据本发明的化合物的药物以及它们的制备，以及式I’化合物在控制或防止疾病如阿尔茨海默病中的用途。此外，还有式I’化合物在治疗以下疾病中的用途：肌萎缩侧索硬化(ALS)、动脉血栓形成、自身免疫性/炎性疾病、癌症如乳腺癌、心血管疾病如心肌梗塞和卒中、皮肌炎、唐氏综合征(Down’sSyndrome)、胃肠疾病、多形性胶质母细胞瘤、格雷夫斯病(GravesDisease)、亨廷顿病(Huntington’sDisease)、包涵体肌炎(IBM)、炎症反应、卡波西肉瘤、科斯特曼病(KostmannDisease)、红斑狼疮、巨噬细胞肌筋膜炎、幼年特发性关节炎、肉芽肿性关节炎、恶性黑色素瘤、多发性骨髓瘤、类风湿性关节炎、舍格伦综合征(Sjogrensyndrome)、脊髓小脑性共济失调1型、脊髓小脑性共济失调7型、惠普尔病(Whipple’sDisease)和威尔逊病。新型的式I’化合物具有改善的药理学性质。发明领域本发明提供具有BACE1抑制性质的5-芳基-1-亚氨基-1-氧代-[1，2，4]噻二嗪、其制备、包含其的药物组合物及其作为治疗活性物质的用途。发明概述本发明提供式I’的化合物，或其药用盐，其中取代基和变量是如以下和权利要求中所述的。本发明的化合物具有Asp2(β-分泌酶，BACE1或膜天冬氨酸蛋白酶-2(Memapsin-2))抑制活性并且因此可以在特征在于升高的β-淀粉样蛋白水平和/或β-淀粉样蛋白低聚物和/或β-淀粉样蛋白斑以及进一步的沉积物的疾病和病症，尤其是阿尔茨海默病的治疗性和/或预防性治疗中使用。发明详述本发明提供式I’化合物以及它们的药用盐，上述化合物的制备，含有它们的药物及其制备，以及上述化合物在治疗性和/或预防性治疗与抑制BACE1相关的疾病和病症，如阿尔茨海默病中的用途。此外，本发明的化合物通过抑制由APP或APP片段产生Aβ来抑制β-淀粉样蛋白斑在神经组织(例如，大脑)中、上或周围的形成或形成和沉积。不管被讨论的术语单独或与其他基团组合地出现，下列对本说明书中使用的一般术语的定义均适用。除非另外指明，则本申请中使用的下列术语，包括说明书和权利要求书，均具有下面给出的定义。必须指出的是，当在说明书和所附权利要求中使用时，单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数指代物，除非上下文另外明确地规定。术语“C1-6-烷基”，单独或与其它基团组合，表示烃基，所述烃基可以是直链或具有单个或多个分支的支链，其中所述烷基基团通常包含1至6个碳原子，例如，甲基(Me)、乙基(Et)、丙基、异丙基(i-丙基)、正丁基、i-丁基(异丁基)、2-丁基(仲丁基)、t-丁基(叔丁基)、异戊基、2-乙基-丙基(2-甲基-丙基)、1，2-二甲基-丙基等。特别的“C1-6-烷基”是“C1-3-烷基”。具体基团是甲基和乙基。最具体的是甲基。术语“卤素-C1-6-烷基”，单独或与其它基团组合，是指如本文所定义的C1-6-烷基，其被一个或多个卤素，特别是1-5个卤素，更特别是1-3个卤素取代。特别的卤素是氟，特别的“卤素-C1-6-烷基”是氟-C1-6-烷基并且特别的“卤素-C1-3-烷基”是氟-C1-3-烷基。实例是三氟甲基、二氟甲基、氟甲基等。实例是CHF2、CF3等。术语“氰基”，单独或与其它基团组合，是指N≡C-(NC-)。术语“卤素”，单独或与其它基团组合，表示氯(Cl)、碘(I)、氟(F)和溴(Br)。特别的“卤素”是Cl、I和F。具体基团是F。术语“杂芳基”，单独或与其它基团组合，是指这样的芳香碳环基团，其具有单个4至8元环，尤其是5至8元环，或包含6至14个，尤其是6至10个环原子的多个稠合环，并且含有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子，尤其是1N或2N，在所述基团中至少一个杂环是芳香性的。“杂芳基”的实例包括苯并呋喃基、苯并咪唑基、1H-苯并咪唑基、苯并嗪基、苯并唑基、苯并噻嗪基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并三唑基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、1H-吲唑基、吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、唑基、吡嗪基、吡唑基(pyrazolyl)(吡唑基(pyrazyl))、1H-吡唑基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基(pyrimidinyl)(嘧啶基(pyrimidyl))、吡咯基、喹啉基、四唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、6，7-二氢-5H-[1]氮茚基等。特别的″杂芳基″是吡啶基、嘧啶基、异唑基、1，2，3-三唑基和1H-吡唑基。具体的″杂芳基″是吡啶-2-基、嘧啶-5-基、异唑-5-基、1，2，3-三唑-4-基和1H-吡唑-3-基。术语″氰基-杂芳基″，单独或与其它基团组合，是指如本文中所限定的“杂芳基”基团，其被一个或多个氰基(特别是1个氰基)取代。术语“C1-6-烷氧基”，单独或与其它基团组合，表示可以是直链的或具有单个或多个分支的支链的-O-C1-6-烷基，其中烷基通常包含1至6个碳原子，例如，甲氧基(OMe、MeO)、乙氧基(OEt)、丙氧基、异丙氧基(i-丙氧基)、正丁氧基、异丁氧基(i-丁氧基)、2-丁氧基(仲丁氧基)、叔丁氧基(t-丁氧基)、异戊氧基(i-戊氧基)等。特别的“C1-6-烷氧基”具有1至4个碳原子(“C1-4-烷氧基”)。具体的基团是OMe。术语″卤素-C1-6-烷氧基″，单独或与其它基团组合，表示如本文中所限定的-O-C1-6-烷基，其被一个或多个卤素取代。特别的″卤素-C1-6-烷氧基″是″氟-C1-6-烷氧基″。实例是-O-CH2-CHF2、-O-CH2-CF3、-O-CF3等。术语“C2-6-炔基″，单独或与其它基团组合，是指具有二至六个碳原子的直链单价烃基或具有三至六个碳原子的支链单价烃基，其含有至少一个三键，例如，乙炔基、丙炔基等。术语“药用盐”是指适合与人类和动物的组织接触使用的盐。与无机和有机酸的合适的盐的实例为，但是不限于：乙酸、柠檬酸、甲酸、富马酸、盐酸、乳酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、对甲苯磺酸、琥珀酸、硫磺酸(硫酸)、酒石酸、三氟乙酸等。具体的酸是甲酸、三氟乙酸和盐酸。特定的酸是盐酸、三氟乙酸和富马酸。术语“药用载体”和“药用辅助物质”是指与制剂的其他成分相容的载体和辅助物质如稀释剂或赋形剂。术语“药物组合物”包括包含预定量或比例的特定成分的产品，以及通过组合特定量的特定成分直接地或间接地得到的任何产品。尤其是，它包括包含一种或多种活性组分，和任选的包含惰性成分的载体的产品，以及由任何两种以上的成分的组合、复合或聚集，或者由一种或多种成分的分解，或由一种或多种成分的其他类型的反应或相互作用直接地或间接地得到的任何产物。术语“抑制剂”表示与特定受体的特定配体竞争、减少或防止该特定受体与该特定配体的结合或者减少或防止特定蛋白的功能的抑制的化合物。术语“半最大抑制浓度”(IC50)是指在体外获得生物过程的50％抑制所需的特定化合物的浓度。可以将IC50值对数地转换为pIC50值(-logIC50)，其中较大的值表示指数地增加的潜力。IC50值不是绝对值而依赖于试验条件例如所采用的浓度。可以将IC50值使用Cheng-Prusoff公式(Biochem.Pharmacol.(1973)22：3099)转换为绝对抑制常数(Ki)。术语“抑制常数”(Ki)是指特定抑制剂对受体的绝对结合亲和性。其使用竞争结合测定测量，并且等于如果不存在竞争配体(例如放射性配体)特定抑制剂将占据受体的50％的情况下的浓度。可以将Ki值对数地转换为pKi值(-logKi)，其中较大的值表示指数地增加的潜力。“治疗有效量”意指当被给药于受试者用于治疗疾病状态时，足以实现对于疾病状态的这种治疗的化合物的量。“治疗有效量”将依赖于化合物、所治疗的疾病状态、所治疗的疾病的严重性、受试者的年龄和相对健康状况、给药的路线和形式、主治医师或兽医师的判断以及其他因素而变化。术语“如本文所定义的”和“如本文所描述的”当涉及变量时通过引用结合变量的宽泛定义以及如果有的话，具体的、更具体的和最具体的定义。当涉及化学反应时术语“处理”、“接触”和“反应”意指在合适的条件下加入或混合两种以上的试剂以制备所示和/或所需的产物。应该明白产生所示和/或所需产物的反应可能不一定直接得自最初加入的两种试剂的组合，即，在混合物中可能产生最终导致所示和/或所需产物的形成的一种或多种中间体。术语“芳族的”是指如文献中所定义的芳香性的传统概念，尤其是在IUPAC-CompendiumofChemicalTerminology，2nd，A.D.McNaught&A.Wilkinson(Eds).BlackwellScientificPublications，Oxford(1997)中所定义。术语“药用赋形剂”是指在配制药物产品中使用的不具有治疗活性并且无毒的任意成分，如崩解剂、粘合剂、填充剂、溶剂、缓冲剂、张度剂、稳定剂、抗氧化剂、表面活性剂或润滑剂。当在化学结构中存在手性碳时，意图是该结构包括作为纯立体异构体的与该手性碳相关的所有立体异构体以及其混合物。本发明还提供药物组合物、使用上述化合物的方法和制备上述化合物的方法。所有单独的实施方案可以进行组合。本发明的一个实施方案提供式I’的化合物，其中R1选自由以下各项组成的组：i)C1-6-烷基，和ii)卤素-C1-6-烷基；R2选自由以下各项组成的组：i)氢，ii)卤素；iii)-NH-C(＝O)-R4，iv)芳基，v)被1-3个独立地选自以下各项的取代基取代的芳基：氰基、C1-6-烷基、卤素-C1-6-烷基和卤素，vi)杂芳基，vii)被1-3个独立地选自R6的取代基取代的杂芳基，和viii)-C≡C-R5；R3是卤素；R4选自由以下各项组成的组：i)杂芳基，和ii)任选地被1-3个独立地选自R6的取代基取代的杂芳基，R5选自由以下各项组成的组：i)芳基，ii)任选地被1-3个独立地选自以下各项的取代基取代的芳基：氰基、C1-6-烷基、卤素-C1-6-烷基和卤素，iii)杂芳基，和iv)任选地被1-3个独立地选自以下各项的取代基取代的杂芳基：氰基、C1-6-烷基、卤素-C1-6-烷基和卤素；R6选自由以下各项组成的组：i)氰基，ii)卤素；iii)C1-6-烷基，iv)卤素-C1-6-烷基，v)C2-6-炔基-O-，vi)杂芳基，和vii)任选地被1-3个独立地选自以下各项的取代基取代的杂芳基：氰基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素-C1-6-烷基、卤素-C1-6-烷氧基和卤素；R7选自由以下各项组成的组：i)卤素，和ii)卤素-C1-6-烷基；m是1或2；n是0或1；并且p是0，1或2；或其药用盐。本发明的一个特定实施方案提供式I’的化合物，其中p是0。本发明的一个特定实施方案提供式I’的化合物，其中R7是氟并且p是2。本发明的一个特定实施方案提供式I’的化合物，其中R7是CF3并且p是1。本发明的一个特定实施方案提供式I’的化合物，其具有式I，其中R1选自由以下各项组成的组：i)C1-6-烷基，和ii)卤素-C1-6-烷基；R2选自由以下各项组成的组：i)氢，ii)卤素；iii)-NH-C(＝O)-R4，iv)芳基，v)被1-3个独立地选自以下各项的取代基取代的芳基：氰基、C1-6-烷基、卤素-C1-6-烷基和卤素，vi)杂芳基，vii)被1-3个独立地选自R6的取代基取代的杂芳基，和viii)-C≡C-R5；R3是卤素；R4选自由以下各项组成的组：i)杂芳基，和ii)任选地被1-3个独立地选自以下各项的取代基取代的杂芳基：氰基、C1-6-烷基、卤素-C1-6-烷基和卤素，R5选自由以下各项组成的组：i)芳基，ii)任选地被1-3个独立地选自以下各项的取代基取代的芳基：氰基、C1-6-烷基、卤素-C1-6-烷基和卤素，iii)杂芳基，和iv)任选地被1-3个独立地选自以下各项的取代基取代的杂芳基：氰基、C1-6-烷基、卤素-C1-6-烷基和卤素；R6选自由以下各项组成的组：i)氰基，ii)卤素；iii)C1-6-烷基，iv)卤素-C1-6-烷基，v)杂芳基，和vi)任选地被1-3个独立地选自以下各项的取代基取代的杂芳基：氰基、C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、卤素-C1-6-烷基、卤素-C1-6-烷氧基和卤素；m是1或2；并且n是0或1；或其药用盐。本发明的一个特定实施方案提供如本文所述的式I’的化合物，其中R1选自由以下各项组成的组：i)C1-6-烷基，和ii)卤素-C1-6-烷基；R2选自由以下各项组成的组：i)氢，ii)卤素；iii)-NH-C(＝O)-R4，iv)芳基，v)被1-3个独立地选自以下各项的取代基取代的芳基：氰基、C1-6-烷基、卤素-C1-6-烷基和卤素，vi)杂芳基，vii)被1-3个独立地选自以下各项的取代基取代的杂芳基：氰基、C1-6-烷基、卤素-C1-6-烷基和卤素，和viii)-C≡C-R5；R3是卤素；R4选自由以下各项组成的组：i)杂芳基，和ii)任选地被1-3个独立地选自以下各项的取代基取代的杂芳基：氰基、C1-6-烷基、卤素-C1-6-烷基和卤素；R5选自由以下各项组成的组：i)杂芳基，和ii)任选地被1-3个独立地选自以下各项的取代基取代的杂芳基：氰基、C1-6-烷基、卤素-C1-6-烷基和卤素；m是0，1，2或3；并且n是0或1；或其药用盐。本发明的一个特定实施方案提供如本文所述的式I’的化合物，其中m是2，n是1，R1是C1-6-烷基，R2是H、卤素、-NH-C(＝O)-R4、-C≡C-R5、氰基-杂芳基或杂芳基，R3是卤素，R4是氰基-杂芳基并且R5是被卤素和卤素-C1-6-烷基取代的杂芳基。本发明的一个特定实施方案提供如本文所述的式I’的化合物，其中m是2，n是1，R1是甲基，R2是H、I、-NH-C(＝O)-R4、-C≡C-R5、氰基-吡啶基或嘧啶基，R3是F，R4是氰基-吡啶基并且R5是氯-二氟甲基-1H-吡唑基。本发明的一个特定实施方案提供如本文所述的式I’的化合物，其具有式Ia，其中R1、R2和m是如权利要求1中所述的本发明的一个特定实施方案提供如本文所述的式I’的化合物，其中m是2。本发明的一个特定实施方案提供如本文所述的式I’的化合物，其中R1是C1-6-烷基。本发明的一个特定实施方案提供如本文所述的式I’的化合物，其中R1是甲基。本发明的一个特定实施方案提供如本文所述的式I’的化合物，其中R2是-NH-C(＝O)-R4。本发明的一个特定实施方案提供如本文所述的式I’的化合物，其中R4是任选地被氰基取代的杂芳基。本发明的一个特定实施方案提供如本文所述的式I’的化合物，其中R4是氰基-杂芳基。本发明的一个特定实施方案提供如本文所述的式I’的化合物，其中R4是氰基-吡啶基。本发明的一个特定实施方案提供如本文所述的式I’的化合物，其中R2是任选地被氰基取代的杂芳基。本发明的一个特定实施方案提供如本文所述的式I’的化合物，其中R2是氰基-杂芳基或杂芳基。本发明的一个特定实施方案提供如本文所述的式I’的化合物，其中R2是5-氰基-吡啶基或嘧啶基。本发明的一个特定实施方案提供如本文所述的式I’的化合物，其中R2是-C≡C-R5。本发明的一个特定实施方案提供如本文所述的式I’的化合物，其中R5是任选地被卤素和卤素-C1-6-烷基取代的杂芳基。本发明的一个特定实施方案提供如本文所述的式I’的化合物，其中R5是被卤素和卤素-C1-6-烷基取代的杂芳基。本发明的一个特定实施方案提供如本文所述的式I’的化合物，其中R5是氯-二氟甲基-1H-吡唑基。本发明的一个特定实施方案提供如本文所述的式I’的化合物，其中R2是H。本发明的一个特定实施方案提供如本文所述的式I’的化合物，其中R2是卤素。本发明的一个特定实施方案提供如本文所述的式I’的化合物，其中R2是I。本发明的一个特定实施方案提供如本文所述的式I’的化合物，其选自由以下各项组成的组：(3RS，4aRS)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基胺，(3RS，4aSR)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基胺，(3R，4aR)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基胺，(3R，4aS)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基胺，(3R，4aR)-3-(2-氟-5-碘-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基胺，(3R，4aS)-3-(2-氟-5-碘-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基胺，5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3RS，4aRS)-1-氨基-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺，5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3RS，4aSR)-1-氨基-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺，5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，4aR)-1-氨基-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺，5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，4aS)-1-氨基-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺，5-[3-((3R，4aR)-1-氨基-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-烟腈，(3R，4aR)-3-(2-氟-5-嘧啶-5-基-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基胺，5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((3R，4aR)-1-氨基-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺，5-[3-((3R，4aS)-1-氨基-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-烟腈，(3R，4aS)-3-(2-氟-5-嘧啶-5-基-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基胺，5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，4aR)-1-氨基-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺，5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((3R，4aS)-1-氨基-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺，5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，4aS)-1-氨基-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺，(9R，11R)-7-氨基-9-(5-(3-(5-氯嘧啶-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-9-甲基-2，3，4，5，9，10-六氢-[1，2，4]噻二嗪并[1，2-a][1，2，7]硫杂二氮杂11-氧化物2，2，2-三氟乙酸盐，(9R，11S)-7-氨基-9-(5-(3-(5-氯嘧啶-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-9-甲基-2，3，4，5，9，10-六氢-[1，2，4]噻二嗪并[1，2-a][1，2，7]硫杂二氮杂11-氧化物2，2，2-三氟乙酸盐，6-(4-(3-((9R，11S)-7-氨基-9-甲基-11-氧化(oxido)-2，3，4，5，9，10-六氢-[1，2，4]噻二嗪并[1，2-a][1，2，7]硫杂二氮杂-9-基)-4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)烟腈2，2，2-三氟乙酸盐，4-((3-((9R，11R)-7-氨基-9-甲基-11-氧化-2，3，4，5，9，10-六氢-[1，2，4]噻二嗪并[1，2-a][1，2，7]硫杂二氮杂-9-基)-4-氟苯基)乙炔基)苄腈2，2，2-三氟乙酸盐，(9R，11R)-7-氨基-9-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基)苯基)-9-甲基-2，3，4，5，9，10-六氢-[1，2，4]噻二嗪并[1，2-a][1，2，7]硫杂二氮杂11-氧化物2，2，2-三氟乙酸盐，(9R，11S)-7-氨基-9-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基)苯基)-9-甲基-2，3，4，5，9，10-六氢-[1，2，4]噻二嗪并[1，2-a][1，2，7]硫杂二氮杂11-氧化物2，2，2-三氟乙酸盐，(9R，11R)-7-氨基-9-(5-(3-(5-(2，2-二氟乙氧基)吡嗪-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-9-甲基-2，3，4，5，9，10-六氢-[1，2，4]噻二嗪并[1，2-a][1，2，7]硫杂二氮杂11-氧化物2，2，2-三氟乙酸盐，3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，4aS)-1-氨基-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺，5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((3R，4aS)-1-氨基-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺，5-丁-2-炔基氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((3R，4aS)-1-氨基-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺，5-氟-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，4aS)-1-氨基-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9一六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺，N-(3-((2S，9R)-7-氨基-9-甲基-11-氧化-2-(三氟甲基)-2，3，4，5，9，10-六氢-[1，2，4]噻二嗪并[1，2-a][1，2，7]硫杂二氮杂-9-基)-4-氟苯基)-5-氰基-3-甲基吡啶甲酰胺，和N-(3-((8R)-6-氨基-3，3-二氟-8-甲基-10-氧化-3，4，8，9-四氢-2H-[1，2，6]噻二嗪并[1，2-a][1，2，4]噻二嗪-8-基)-4-氟苯基)-5-氰基-3-甲基吡啶甲酰胺，或其药用盐。本发明的一个特定实施方案提供如本文所述的式I的化合物，其选自由以下各项组成的组：(3R，4aR)-3-(2-氟-5-碘-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基胺，(3R，4aR)-3-(2-氟-5-嘧啶-5-基-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基胺，(3R，4aR)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基胺，(3R，4aR)-3-[5-(4-氯-1-二氟甲基-1H-吡唑-3-基乙炔基)-2-氟-苯基]-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基胺，(3R，4aS)-3-(2-氟-5-碘-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基胺，(3R，4aS)-3-(2-氟-5-嘧啶-5-基-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基胺，(3R，4aS)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基胺，(3R，4aS)-3-[5-(4-氯-1-二氟甲基-1H-吡唑-3-基乙炔基)-2-氟-苯基]-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基胺，(3RS，4aRS)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基胺，(3RS，4aSR)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基胺，5-[3-((3R，4aR)-1-氨基-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-烟腈，5-[3-((3R，4aS)-1-氨基-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6硫杂2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-烟腈，5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，4aR)-1-氨基-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺，5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，4aS)-1-氨基-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺，5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3RS，4aRS)-1-氨基-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺，和5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3RS，4aSR)-1-氨基-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺。本发明的一个特定实施方案提供通过本文所述的方法制备的如本文所述的式I’的化合物。本发明的一个特定实施方案提供如本文所述的式I’的化合物，其用作治疗活性物质。本发明的一个特定实施方案提供如本文所述的式I’的化合物，其用作BACE1活性的抑制剂。本发明的一个特定实施方案提供如本文所述的式I’的化合物，其用作治疗活性物质，所述治疗活性物质用于治疗性和/或预防性治疗以升高的β-淀粉样蛋白水平和/或β-淀粉样蛋白低聚物和/或β-淀粉样蛋白斑和进一步沉淀为特征的疾病和病症或阿尔茨海默病。本发明的一个特定实施方案提供如本文所述的式I’的化合物，其用作治疗活性物质，所述治疗活性物质用于治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默病。本发明的一个特定实施方案提供如本文所述的式I’的化合物，其用作治疗活性物质，所述治疗活性物质用于治疗性和/或预防性治疗肌萎缩侧索硬化(ALS)、动脉血栓形成、自身免疫性/炎性疾病、癌症如乳腺癌、心血管疾病如心肌梗塞和卒中、皮肌炎、唐氏综合征、胃肠疾病、多形性胶质母细胞瘤、格雷夫斯病、亨廷顿病、包涵体肌炎(IBM)、炎症反应、卡波西肉瘤、科斯特曼病、红斑狼疮、巨噬细胞肌筋膜炎、幼年特发性关节炎、肉芽肿关节炎、恶性黑色素瘤、多发性骨髓瘤、类风湿性关节炎、舍格伦综合征、脊髓小脑性共济失调1型、脊髓小脑性共济失调7型、惠普尔病或威尔逊病。本发明的一个特定实施方案提供一种药物组合物，所述药物组合物包含如本文所述的式I’的化合物和药用载体和/或药用辅助物质。本发明的一个特定实施方案提供如本文所述的式I’的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于抑制BACE1活性。本发明的一个特定实施方案提供如本文所述的式I’的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗以升高的β-淀粉样蛋白水平和/或β-淀粉样蛋白低聚物和/或β-淀粉样蛋白斑和进一步沉淀为特征的疾病和病症或阿尔茨海默病。本发明的一个特定实施方案提供如本文所述的式I’的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默病。本发明的一个特定实施方案提供如本文所述的式I’的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗肌萎缩侧索硬化(ALS)、动脉血栓形成、自身免疫性/炎性疾病、癌症如乳腺癌、心血管疾病如心肌梗塞和卒中、皮肌炎、唐氏综合征、胃肠疾病、多形性胶质母细胞瘤、格雷夫斯病、亨廷顿病、包涵体肌炎(IBM)、炎症反应、卡波西肉瘤、科斯特曼病、红斑狼疮、巨噬细胞肌筋膜炎、幼年特发性关节炎、肉芽肿关节炎、恶性黑色素瘤、多发性骨髓瘤、类风湿性关节炎、舍格伦综合征、脊髓小脑性共济失调1型、脊髓小脑性共济失调7型、惠普尔病或威尔逊病。本发明的一个特定实施方案提供如本文所述的式I’的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默病。本发明的一个特定实施方案提供如本文中所述的式I’的化合物，所述化合物用于抑制BACE1活性。本发明的一个特定实施方案提供如本文中所述的式I’的化合物，所述化合物用于治疗性和/或预防性治疗以升高的β-淀粉样蛋白水平和/或β-淀粉样蛋白低聚物和/或β-淀粉样蛋白斑和进一步沉淀为特征的疾病和病症或阿尔茨海默病。本发明的一个特定实施方案提供如本文中所述的式I’的化合物，所述化合物用于治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默病。本发明的一个特定实施方案提供如本文中所述的式I’的化合物，所述化合物用于治疗性和/或预防性治疗肌萎缩侧索硬化(ALS)、动脉血栓形成、自身免疫性/炎性疾病、癌症如乳腺癌、心血管疾病如心肌梗塞和卒中、皮肌炎、唐氏综合征、胃肠疾病、多形性胶质母细胞瘤、格雷夫斯病、亨廷顿病、包涵体肌炎(IBM)、炎症反应、卡波西肉瘤、科斯特曼病、红斑狼疮、巨噬细胞肌筋膜炎、幼年特发性关节炎、肉芽肿关节炎、恶性黑色素瘤、多发性骨髓瘤、类风湿性关节炎、舍格伦综合征、脊髓小脑性共济失调1型、脊髓小脑性共济失调7型、惠普尔病或威尔逊病。本发明的一个特定实施方案提供一种用于抑制BACE1活性，特别是用于治疗性和/或预防性治疗以升高的β-淀粉样蛋白水平和/或β-淀粉样蛋白低聚物和/或β-淀粉样蛋白斑和进一步沉淀为特征的疾病和病症或阿尔茨海默病的方法，所述方法包括向人类或动物施用如本文所述的式I’的化合物。本发明的一个特定实施方案提供一种用于治疗性和/或预防性治疗阿尔茨海默病的方法，所述方法包括向人类或动物施用如本文所述的式I’的化合物。本发明的一个特定实施方案提供一种用于治疗性和/或预防性治疗以下疾病的方法：肌萎缩侧索硬化(ALS)、动脉血栓形成、自身免疫性/炎性疾病、癌症如乳腺癌、心血管疾病如心肌梗塞和卒中、皮肌炎、唐氏综合征、胃肠疾病、多形性胶质母细胞瘤、格雷夫斯病、亨廷顿病、包涵体肌炎(IBM)、炎症反应、卡波西肉瘤、科斯特曼病、红斑狼疮、巨噬细胞肌筋膜炎、幼年特发性关节炎、肉芽肿关节炎、恶性黑色素瘤、多发性骨髓瘤、类风湿性关节炎、舍格伦综合征、脊髓小脑性共济失调1型、脊髓小脑性共济失调7型、惠普尔病或威尔逊病，所述方法包括向人类或动物施用如本文所述的式I’的化合物。此外，本发明包括式I’的化合物的所有旋光异构体，即非对映异构体、非对映异构体混合物、外消旋混合物、所有它们相应的对映体和/或互变异构体以及它们的溶剂化物。式I’的化合物可以含有一个以上不对称中心，并且因此可以作为以下形式存在：外消旋物、外消旋混合物、单一对映体、非对映异构体混合物和单独的非对映异构体。取决于分子上不同取代基的性质，可以存在另外的不对称中心。每个这种不对称中心将独立地产生两个光学异构体，并且意图是以混合物形式的、作为纯的或部分提纯的化合物的所有可能的光学异构体和非对映异构体均包含在本发明的范围内。本发明意欲涵盖这些化合物的所有这种同分异构形式。可以如本领域中所公知的通过本文所公开的方法的适当修改形式实现这些非对映体的独立合成或它们的层析分离。可以通过结晶产物或结晶中间体的x射线晶体学确定它们的绝对立体化学，如果需要，将其用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂衍生化。如果需要，可以将该化合物的外消旋混合物分离以将单独的对映体分离。可以通过本领域已知的方法进行分离，如化合物的外消旋混合物与对映体纯化合物的偶联以形成非对映异构体混合物，之后通过标准方法分离单独的非对映异构体，如分级结晶或色谱。在实施方案中，在提供旋光纯对映异构体的情况下，旋光纯对映异构体意指化合物含有＞90重量％的所需异构体，特别是＞95重量％的所需异构体，或者更特别是＞99重量％的所需异构体，所述重量百分比基于化合物的一种或多种异构体的总重量。可以通过手性选择合成或通过对映体的分离制备手性纯或手性富集的化合物。可以对最终产物或者备选地对合适的中间体进行对映体的分离。可以根据以下方案制备式I’化合物。原材料是可商购的，或者可以根据已知方法制备。除非另外指出，任何之前所定义的残基和变量将继续具有之前所定义的含义。式I’化合物可以通过许多合成路线例如方案1-5中所示制备。本发明式I’化合物的制备可以通过顺次或会聚的合成路线进行。本发明化合物的合成示于以下方案1-4中。进行所述反应和所得产物的纯化所需的技能是本领域技术人员已知的。在下面对方法的描述中使用的取代基和标志具有前文所给出的含义，除非有相反指示。更具体地，式I’化合物可以通过下面给出的方法，通过实施例中给出的方法或通过类似方法制备。用于单个反应步骤的适宜的反应条件是本领域技术人员已知的。然而，反应顺序不限于以下所述方案中显示的反应顺序，取决于起始物料和它们各自的反应性，反应步骤的顺序可以自由地改变。起始物料是市售的或可以通过与下面给出的方法类似的方法，通过说明书或实施例中引用的参考文献中所述的方法或通过本领域已知的方法制备。方案1-5中所述的式I’的化合物可以通过本领域技术人员已知的方法(例如，但不限于，离子交换色谱法、固相萃取、液液萃取、二氧化硅色谱法、结晶和制备型HPLC)分离和纯化。更详细地，根据本发明的式I化合物可以通过下文给出的方法和步骤制备。制备式I化合物的一些典型步骤在方案1-5中描述。方案1：合成中间体A14非商购的通式A3的酮可以通过方案1中所示的路线或通过本领域技术人员已知的其他路线合成。式A2的Weinreb酰胺可以通过式A1的酸与N，O-二甲基羟胺的标准缩合反应或通过使用试剂如草酰氯或亚硫酰氯、使用标准条件如三乙胺/二氯甲烷的式A1的酸的酰基氯的中间体形成而获得。式A2的酰胺可以与有机金属如甲基溴化镁(对于R1＝Me)在惰性非质子溶剂如四氢呋喃或二乙醚中反应从而产生所需的式A3的酮。根据方案1，通式A3的酮(其中Y具有氢或离去基团如卤素，例如溴化物的含义)可以与氰化物，如氰化钾，以及碳酸铵一起在极性溶剂如醇，例如乙醇、水或四氢呋喃及其混合物中反应，从而形成式A4的乙内酰脲。然后，乙内酰脲可以用水以及碱如氢氧化钠或强酸如硫酸在环境温度至回流的温度处理从而产生式A5的氨基酸。式A7的氨基醇通过式A5的酸与低级醇如甲醇或乙醇的酯化，接着用氢化铝锂或其他合适的试剂还原所得的式A6的氨基酯而获得，两个步骤都在本领域技术人员已知的条件下进行。式A7的氨基醇可以利用氯甲酸苄酯，使用碳酸氢钠水溶液和有机溶剂如四氢呋喃或二氯甲烷的两相混合物，在0℃至23℃，优选地23℃，被选择性地N-保护成式A8的N-苄氧基羰基化的氨基醇。式A8的N-苄氧基羰基化的氨基醇可以在胺碱尤其是吡啶存在下，在溶剂如乙腈或二氯甲烷中，在低温如-78℃或-40℃开始并且温热至0℃或环境温度，与亚硫酰氯反应而生成式A9的环状的亚硫酰胺(sulfamidite)。式A9的环状的亚硫酰胺可以在钌盐，如氯化钌(III)存在下，在由水、乙腈和乙酸乙酯或四氯甲烷组成的溶剂混合物中，在0℃至50℃的温度，优选地在23℃，被碱金属高碘酸盐，如高碘酸钠或钾氧化成式A10的环状的硫酰胺(sulfamidate)。式A10的环状的硫酰胺可以用硫亲核试剂如硫代乙酸钾区域选择性地打开，并且随后在酸性条件下被水解为式A11的N-苄氧基羰基化的氨基硫代乙酸酯。开环在极性非质子溶剂如N，N-二甲基甲酰胺中，在0℃至60℃的温度，优选地在23℃进行。在通过蒸发在真空下从开环步骤除去所有挥发性物质后，在无机酸尤其是20％硫酸水溶液和溶剂如二乙醚或二氯甲烷的混合物中，在0℃至50℃的温度，优选地在23℃，对粗反应混合物进行酸性水解。式A11的N-苄氧基羰基化的氨基硫代乙酸酯通过在氯化的溶剂如二氯甲烷中在-30℃至0℃的温度用磺酰氯和乙酸酐处理被转化为式A12的N-苄氧基羰基化的氨基亚磺酰氯。粗的式A12的亚磺酰氯可以被直接用于下一步以产生式A13的N-苄氧基羰基化的氨基亚磺酰胺，这通过与过量的胺R’-NH2或胺R’-NH2与胺碱如三乙胺或N-乙基-N，N-二异丙基胺的混合物，在溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃中，在开始低至-78℃并且温热至0℃或23℃的温度的简单反应实现。式A14的N-苄氧基羰基化的氨基磺酰亚胺酰胺可以通过以下方式自式A13的N-苄氧基羰基化的氨基亚磺酰胺制备：与氯化试剂如N-氯琥珀酰胺或次氯酸叔丁酯，优选地次氯酸叔丁酯，在惰性溶剂如乙腈、四氢呋喃或二氯甲烷中，优选地在二氯甲烷中，在开始低至-78℃并且温热至0℃的温度反应，接着与过量的胺R”-NH2或胺R”-NH2与胺碱如三乙胺或N-乙基-N，N-二异丙基胺的混合物在开始低至-78℃并且温热至0℃或23℃的温度反应。方案2：合成中间体A20式A15的氨基磺酰亚胺酰胺通过如例如在Greene’sProtectiveGroupsinOrganicSynthesis4thedition，PeterG.M.Wuts，TheodoraW.Greene，Wiley-Interscience，2007，p.750ff.中所述的本领域技术人员已知的多种方法对式A14的N-苄氧基羰基化的氨基磺酰亚胺酰胺进行去保护而制备。最常用的方法之一利用催化氢化，即与氢气在催化剂如碳载钯存在下，在溶剂如乙酸乙酯、乙醇或甲醇中，在23℃至80℃的温度，优选地在23℃反应。式A15的氨基磺酰亚胺酰胺与异硫氰酸酯如苯甲酰基异硫氰酸酯在溶剂如乙酸乙酯、四氢呋喃或乙腈中在0℃至80℃的温度(优选地23℃)的反应提供式A16的硫脲磺酰亚胺酰胺。式A16的硫脲磺酰亚胺酰胺可以通过以下方式被环化成式A17的N-苯甲酰化的脒磺酰亚胺酰胺：通过与碳二亚胺如例如二环己基碳二亚胺、二异丙基碳二亚胺或N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)(优选地EDC·HCl)在溶剂如乙酸乙酯、四氢呋喃或乙腈(优选地乙腈)中在23℃至100℃(优选地80℃)的温度反应而脱水。自式A17的N-苯甲酰化的脒磺酰亚胺酰胺至式A19的N-叔丁氧基羰基化的脒磺酰亚胺酰胺的保护基转移可以通过以下方式以两步法实现：首先与二碳酸二叔丁酯(Boc2O)在胺碱如三乙胺或N-乙基-N，N-二异丙基胺存在下，在溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃或乙腈中，在0℃至40℃(优选地23℃)的温度反应，从而提供式A18的双酰基化的脒磺酰亚胺酰胺，然后通过式A18的双酰基化的脒磺酰亚胺酰胺与胺亲核试剂如例如二乙胺、二甲胺或氨(优选地氨)在溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃(优选地四氢呋喃)中在0℃至40℃(优选地23℃)的温度的反应选择性地除去苯甲酰基。式A20的脒磺酰亚胺酰胺可以通过如例如在Greene’sProtectiveGroupsinOrganicSynthesis4thedition，PeterG.M.Wuts，TheodoraW.Greene，Wiley-Interscience，2007，p.727ff.中所述的本领域技术人员已知的多种方法对式A19的N-叔丁氧基羰基化的脒磺酰亚胺酰胺进行去保护制备。最常用的方法之一使用利用强酸如例如盐酸或三氟乙酸(TFA)，在溶剂如二烷或二氯甲烷，在0℃至23℃的温度，优选地在23℃的处理。备选地，式A20的脒磺酰亚胺酰胺可以通过使用以下次序制备：类似于与苯甲酰基异硫氰酸酯的上述反应(A15至A16)用O-苄基异硫氰酰甲酸酯(carbonisothiocyanatidate)(CbzNCS；CAS-no.63220-36-0)处理式A15的氨基磺酰亚胺酰胺，类似于上述A16至A17的转化用碳二亚胺进行环化，接着通过如例如在Greene’sProtectiveGroupsinOrganicSynthesis4thedition，PeterG.M.Wuts，TheodoraW.Greene，Wiley-Interscience，2007，p.750ff.中所述的本领域技术人员已知的多种方法切去苄氧基羰基，直接产生式A20的脒磺酰亚胺酰胺。最常用的方法之一使用催化氢化，即与氢气在催化剂如碳载钯存在下在溶剂如乙酸乙酯、乙醇或甲醇中在23℃至80℃的温度，优选地在23℃反应。方案3：合成式I’-c的化合物如果式A20的脒磺酰亚胺酰胺含有Y＝Br，则还原至Y＝H可以通过以下方式实现：使用催化剂如Pd/C，在质子溶剂如醇(尤其是乙醇或甲醇)中，优选地在氢氧化铵存在下，优选地在环境温度进行氢化。硝化具有Y＝H的式A20的脒磺酰亚胺酰胺以提供式A21的硝基脒磺酰亚胺酰胺按照标准方法进行，所述方法涉及无水硫酸和发烟硝酸而不使用溶剂，在0℃至23℃的温度。还原式A21的硝基脒磺酰亚胺酰胺中的硝基以提供式A22的苯胺可以通过以下方式实现：使用催化剂如Pd/C，在质子溶剂如醇(尤其是乙醇或甲醇)中，在环境温度进行氢化。式A22的苯胺和羧酸的选择性酰胺偶联提供式I的酰胺，这可以利用4-(4，6-二甲氧基[1.3.5]三嗪-2-基)-4-甲基氯化吗啉(DMTMM)水合物，在溶剂如醇(尤其是甲醇)中，在环境温度实现。方案3：合成式I’-d的化合物式A20的脒磺酰亚胺酰胺可以通过以下方式被碘化为式A23的脒磺酰亚胺酰胺：与碘化试剂如一氯化碘或N-碘琥珀酰亚胺，优选地N-碘琥珀酰亚胺，在溶剂如二氯甲烷中，在强有机酸如甲磺酸或三氟甲磺酸存在下，优选地在三氟甲磺酸存在下，在-10℃至40℃的温度，优选地在23℃反应。其中R2是芳基或杂芳基的式I的化合物可以制备自式A20的脒磺酰亚胺酰胺(其中Y＝Br)或式A23的脒磺酰亚胺酰胺：通过本领域技术人员已知的方法，使用Suzuki-Miyaura偶联，即钯催化的(例如四(三苯基膦)钯或1，1＇-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物)有机硼酸或其酯和式A20(Y＝Br)或A23的化合物之间的交叉偶联，在含水的碳酸盐或碳酸氢盐碱(如例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸氢钠或碳酸氢钾)存在下，在溶剂如四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二烷中，在23℃至100℃的温度反应，从而提供式I的化合物。其中R2经由三键与苯基相连的式I的化合物可以制备自式A20的脒磺酰亚胺酰胺(其中Y＝Br)或式A23的脒磺酰亚胺酰胺：通过本领域技术人员已知的方法，使用Sonogashira偶联，即末端炔与芳基碘(A23)或芳基溴(A20，Y＝Br)，在钯催化剂(例如二(三苯基膦)氯化钯(II))、铜(I)助催化剂(例如碘化铜(I))以及胺碱(例如三乙胺)存在下，在溶剂如四氢呋喃或N，N-二甲基甲酰胺中，在23℃至90℃的温度的反应。如果式A20的脒磺酰亚胺酰胺含有Y＝Br或式A23的脒磺酰亚胺酰胺被用作起始物料，则其可以与氨等效物，如二苯甲酮亚胺，在合适的过渡金属催化剂，如双(二亚苄基丙酮)钯(0)((dba)2Pd)或三(二亚苄基丙酮)二钯(0)((dba)3Pd2))，以及合适的配体，如外消旋-2，2＇-双(二苯基膦基)-1，1＇-联萘(外消旋-BINAP)、2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(X-PHOS)或2-二-叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(t-BuX-PHOS)存在下，在碱，如叔丁醇钠、磷酸钾或碳酸铯存在下，在合适的溶剂如甲苯或1，4-二烷中，在惰性气氛如氮或氩下，在80至110℃的温度反应，从而在接着的与含水无机酸如盐酸或硫酸在有机溶剂如四氢呋喃或1，4-二烷中在0℃至50℃的温度(优选地23℃)的反应之后，产生式A22的化合物。方案4：式A7的中间体氨基醇的备选合成。备选地，式A7的中间体氨基醇可以如下地获得：根据方案4，形成通过强碱如丁基锂在溶剂如四氢呋喃或甲苯中在-78℃至0℃的温度产生的甲基三苯基-叶立德，接着添加式A3的酮，产生所需的式A24的烯烃。该烯烃然后可以与氰酸银和碘在溶剂如二乙醚中或乙酸乙酯和乙腈混合物中的混合物反应。所得的式A25的碘异氰酸酯然后可以与醇如叔丁醇和碱如三乙胺或Huenig碱一起加热从而产生式A26的唑烷酮。用含水的碱如氢氧化锂水解所得的式A26的唑烷酮产生式A7的氨基醇。方案5：式A7的中间体氨基醇的对映选择性合成。式A7的中间体氨基醇可以如下地以对映选择性的方式制备：式A3的芳族酮可以转化为通式A27的亚磺酰亚胺，类似于T.P.Tang&J.A.Ellman，J.Org.Chem.1999，64，12，通过芳基酮基团与亚磺酰胺(例如烷基亚磺酰胺)的缩合，在此情况中，最优选的是(R)-(+)-叔丁基亚磺酰胺，在路易斯酸如例如烷醇钛(IV)存在下，更优选的是乙醇钛(IV)，在溶剂如醚例如二乙醚或更优选地四氢呋喃中，在23℃至70℃的温度。式A27的亚磺酰亚胺至式A28的腈的转化通过如由Tang&Ellman所述的或由A.Avenoza，J.H.Busto，F.Corzana，J.M.Peregrina，D.Sucunza，M.M.Zurbano在Synthesis2005，(4)，575-578中所述的手性指引基团立体选择性地进行。式A27的亚磺酰亚胺可以用混合的烷基醇盐氰化铝试剂，例如乙基氰基异丙醇铝[EtAl(O-i-Pr)CN]，在溶剂如醚(例如二乙醚或更优选地四氢呋喃)中，在始自-78℃并且最终升至-10℃的温度处理，从而产生式A28的腈，如例如由A.Avenoza，J.H.Busto，F.Corzana，J.M.Peregrina，D.Sucunza，M.M.Zurbano在Synthesis2005，(4)，575-578所述。水解式A28的腈中的手性指引基团以首先提供式A29的手性氨基酰胺可以这样实现：利用无机酸(例如硫酸或优选地盐酸)，在溶剂如醚例如二乙醚、四氢呋喃或更优选地1，4-二烷中，继之以与无机酸，例如无水盐酸或优选地硫酸，在溶剂如脂肪醇(例如乙醇或更优选地甲醇)中，在23℃至80℃的温度的另一个酸性反应，从而提供式A6的手性氨基酯。并且，式A6的手性氨基酯可以通过以下方式被还原为式A7的手性氨基醇：与还原剂如例如硼氢化锂或更优选地氢化铝锂，在醚溶剂如例如二乙醚或更优选地四氢呋喃中，在0℃至50℃的温度，优选地在23℃反应。方案6：合成式I’的化合物，其中R2是取代的异唑-5-基或取代的1，2，3-三唑-4-基其中Y＝H的式A17的苯甲酰化的脒磺酰亚胺酰胺可以通过以下方式被碘化：与碘化试剂如一氯化碘或N-碘琥珀酰亚胺，优选地N-碘琥珀酰亚胺，在溶剂如二氯甲烷中，在强有机酸如甲磺酸或三氟甲磺酸(优选地三氟甲磺酸)存在下，在-10℃至40℃的温度(优选地23℃)反应。该反应的一碘化和二碘化产物可以用二碳酸二叔丁酯(Boc2O)，在胺碱如三乙胺或N-乙基-N，N-二异丙基胺存在下，在溶剂如二氯甲烷、四氢呋喃或乙腈中，在0℃至40℃的温度(优选地23℃)处理，从而提供双酰基化的脒磺酰亚胺酰胺。苯甲酰基或碘苯甲酰基的选择性去除可以通过以下方式实现：与胺亲核试剂如例如二乙胺、二甲胺或氨(优选地氨)，在溶剂如二氯甲烷或四氢呋喃(优选地四氢呋喃)中，在0℃至40℃的温度(优选地23℃)反应，从而提供式A30的化合物。碘化物A30与在一端上被保护的乙炔衍生物如三甲基甲硅烷基乙炔的Sonogashira偶联可以利用钯催化剂例如二(三苯基膦)氯化钯(II)，铜(I)助催化剂例如碘化铜(I)和胺碱例如三乙胺，在本领域技术人员已知的条件下实现。去除保护基(例如R3Si如Me3Si)以提供式A31的末端乙炔可以通过本领域已知的方法实现，例如通过用含氟化物的试剂如四丁基氟化铵在溶剂如二氯甲烷或THF中在0℃至环境温度的温度处理，或通过用碳酸钾在溶剂如乙醇或甲醇中在环境温度处理。乙炔A31向异唑A33的转化可以通过1，3-双极环加成，利用由杂芳基-甲肟基氯A32和碱如碳酸氢钠或三乙胺组成的试剂体系，在溶剂如THF或异丙醇中，在0℃至溶剂的回流温度的温度实现。乙炔A31向1，2，3-三唑A35的转化可以通过以下方式实现：利用杂芳基叠氮化物A34，使用铜(I)试剂如CuI或三氟甲磺酸铜(I)苯络合物或铜(II)试剂如CuSO4，在还原剂如抗坏血酸钠和碱如NaHCO3存在下，在溶剂或溶剂混合物如甲苯、THF或DMF中，在环境温度至溶剂回流的温度进行铜(I)催化的环加成。去除化合物A33和A35中的胺保护基BOC以提供式I’的化合物可以通过本领域已知的方法实现，例如通过用强羧酸例如三氟乙酸，在卤化溶剂例如二氯甲烷中，在0℃至23℃的温度处理。可以通过本领域技术人员已知的标准方法获得相应的与酸的药用盐，例如通过将式I’化合物溶解在合适的溶剂如二烷或四氢呋喃中并加入合适量的相应的酸获得。通常可以通过过滤或通过色谱分离产物。用碱将式I’化合物转化为药用盐可以通过将这种化合物用这样的碱处理而进行。形成这种盐的一种可能方法是例如通过向该化合物在合适的溶剂(例如乙醇、乙醇-水混合物、四氢呋喃-水混合物)中的溶液中，加入1/n当量的碱盐如M(OH)n，其中M＝金属或铵阳离子，并且n＝氢氧根阴离子的数量，并且通过蒸发或冷冻干燥移除溶剂。特别的盐是盐酸盐、甲酸盐和三氟乙酸盐。特别是盐酸盐。在其制备未被描述在实施例中的情况下，可以根据类似方法或根据在此给出的方法制备式I’化合物以及所有中间体产物。原材料是可商购的，本领域已知的或者可以通过本领域已知方法或与其类似的方法制备。应理解，可以将本发明中通式I’化合物在官能团处进行衍生以提供能够在体内转化回母体化合物的衍生物。药理学测试式I’的化合物和它们的药用盐拥有有价值的药理学特性。已经发现本发明的化合物与BACE1活性的抑制有关。按照在下文中给出的测试研究该化合物。细胞Aβ-降低测定：可以使用Aβ40AlphaLISA测定。将HEK293APP细胞接种在96孔微量滴定板中的细胞培养基(Iscove’s，加10％(v/v)胎牛血清、青霉素/链霉素)中，至约80％会合并且将化合物以在1/3体积培养基中的3x浓度加入(保持终DMSO浓度为1％v/v)。在加湿培养箱中在37℃和5％CO2下孵育18-20hrs后，收获培养上清，用于使用Perkin-Elmer人淀粉样蛋白β1-40(高特异性)试剂盒(Cat#AL275C)确定Aβ40浓度。在Perkin-ElmerWhiteOptiplate-384(Cat#6007290)中，将2ul培养上清与2μl10XAlphaLISA抗-hAβ受体珠+生物素化抗体抗-Aβ1-40Mix(50μg/mL/5nM)合并。室温孵育1小时后，将16μl的1.25X链霉亲和素(SA)供体珠制备物(25μg/mL)加入并且在暗处孵育30分钟。然后使用EnVision-Alpha读数器记录在615nm处的光发射。将培养上清中Aβ40水平计算为最大信号(用1％DMSO而不用抑制剂处理的细胞)的百分比。使用ExcelXLfit软件计算IC50值。表1：IC50值药物组合物式I’化合物和药用盐可以用作治疗活性物质，例如以药物制剂的形式。该药物制剂可以口服服用，例如，以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或混悬剂形式。然而，也可以通过直肠实现给药，例如，以栓剂的形式，或者经肠胃外给药，例如，以针剂的形式。可以将式I’的化合物及其药用盐与制药学惰性的、无机或有机的载体进行加工用于制备药物制剂。例如，可以使用乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等作为用于片剂、包衣片剂、糖锭和硬明胶胶囊的载体。适用于软明胶胶囊的载体是例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇等。然而，取决于活性成分的性质，在软明胶胶囊的情况下经常不需要载体。用于制备溶液和糖浆的适合的载体是例如水、多元醇、甘油、植物油等。适用于栓剂的载体是，例如，天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇等。此外，药物制剂可以含有药用助剂物质如防腐剂、增溶剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、增香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。它们还可以含有其它在治疗学上有价值的物质。含有式I’的化合物或其药用盐以及治疗惰性载体的药物也可以通过本发明提供，与用于其制备的方法一样，所述方法包括将一种或多种式I’的化合物和/或其药用盐以及，如果需要，一种或多种其他有治疗价值的物质与一种或多种治疗惰性载体一起制成盖仑给药形式。剂量可以在宽范围内变化，当然，在每个具体病例中必须根据个体需求而调节。在口服给药的情形中，用于成人的剂量可以从约0.01mg/天变化至约1000mg/天的通式I’的化合物或相应量的其药用盐。该日剂量可以以单一剂量给药或以分开的剂量给药，并且此外，当需要时，也可以超过该上限。以下实施例说明本发明，但不对其进行限制，而是仅作为其示例。药物制剂便利地含有约1-500mg，尤其是1-100mg的式I的化合物。根据本发明的组合物的实例为：实施例A以通常方式制造具有以下组成的片剂：表2：可能的片剂组成制造过程：1.将成分1、2、3和4混合，并用纯水粒化。2.将颗粒在50℃下干燥。3.使颗粒通过合适的研磨设备。4.加入成分5并混合三分钟；在合适的压机上压制。实施例B-1制备具有以下组成的胶囊：表3：可能的胶囊成分组成制造过程：1.将成分1、2和3在合适的混合机中混合30分钟。2.加入成分4和5，并混合3分钟。3.填充至合适的胶囊中。将式I’的化合物、乳糖和玉米淀粉首先在混合机中混合，并且之后在粉碎机中混合。将混合物送回混合机；将滑石加入其中并充分混合。将混合物通过机器填充至合适的胶囊中，例如硬明胶胶囊。实施例B-2制备具有以下组成的软明胶胶囊：成分mg/胶囊式I’的化合物5黄蜡8氢化大豆油8部分氢化的植物油34大豆油110总计165表4：可能的软明胶胶囊成分组成成分mg/胶囊明胶75甘油85％32Karion838(干物质)二氧化钛0.4氧化铁黄1.1总计116.5表5：可能的软明胶胶囊组成制造过程将式I’的化合物溶解在其他成分的温暖熔体中，并将混合物填充至适当大小的软明胶胶囊中。根据一般程序处理所填充的软明胶胶囊。实施例C制备以下组成的栓剂：成分mg/栓剂式I’的化合物15栓剂块1285总计1300表6：可能的栓剂组成制造过程将栓剂块在玻璃或钢容器中熔化，充分混合并冷却至45℃。之后，将细粉化的式I’的化合物加入其中并搅拌直至其完全分散。将混合物倒入合适大小的栓剂模具中，放置冷却；之后将栓剂从模具移出并单独地包装在蜡纸或金属箔中。实施例D制备以下组成的针剂：成分mg/针剂式I’的化合物3聚乙二醇400150乙酸适量至pH5.0针剂用水至1.0ml表7：可能的针剂组成制造过程将式I’的化合物溶解在聚乙二醇400和注射用水(部分)的混合物中。将pH通过乙酸调节至5.0。通过加入余量的水将体积调节至1.0ml。将溶液过滤，使用适当过量装入小瓶中并灭菌。实施例E制造以下组成的小药囊：成分mg/小药囊式I’的化合物50乳糖，细粉1015微晶纤维素(AVICELPH102)1400羧甲基纤维素钠14聚乙烯吡咯烷酮K3010硬脂酸镁10香味添加剂1总计2500表8：可能的小药囊组成制造过程将式I’的化合物与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，并且用聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物造粒。将颗粒与硬脂酸镁和香味添加剂混合，并装入小药囊中。实验部分为说明本发明提供以下实施例。它们不应被认为是作为本发明的范围的限定，而仅作为其代表。总则NMR：在BrukerAC-300频谱仪上，在25℃，利用TMS(四甲基硅烷)或指定的氘化溶剂的残余1H作为内标记录1HNMR谱。MS：在Perkin-ElmerSCIEXAPI300上用正或负离子喷雾(ISP或ISN)法或在FinniganMATSSQ7000能谱仪上用电子轰击法(EI，70eV)测量质谱(MS)。LC-MS(ESI，正或负离子)数据在配备有WatersAcquity、CTCPAL自动取样器和WatersSQD单一四极质谱仪的WatersUPLC-MSSystems上，使用ES离子化模式(正和/或负)记录。在ZorbaxEclipsePlusC181，7μm2.1×30mm柱上，在50℃；A＝在水中的0.01％甲酸，B＝流动1的乙腈；梯度：0min3％B，0.2min3％B，2min97％B，1.7min97％B，2.0min97％B，实现分离。注射体积为2μL。MS(ESI，正或负离子)：FIA(流动注射分析)-MS在AppliedBiosystemAPI150质谱仪上记录。样品引入利用CTCPAL自动取样器和ShimadzuLC-10ADVPPump进行。在没有柱的情况下，样品以50μL/min的乙腈和10mM乙酸铵的混合物(1∶1)的流速被直接冲至质谱仪的ESI源。注射体积为2μL。合成中间体A4A4a：(RS)-5-(3-溴-苯基)-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮将3-溴-苯乙酮(10.0g，50mmol)，氰化钾(4.96g，75mmol)和碳酸铵(33.45g，348mmol)在乙醇(65ml)中的混合物在高压釜中在120℃加热16h。对于后处理，将反应混合物冷却至室温，然后用水(250ml)和乙酸乙酯(500ml)处理。将水层分离并用乙酸乙酯(250ml)再萃取。将合并的有机层用饱和的氯化钠溶液(2x250ml)洗涤两次，之后用硫酸钠干燥，并且在减压下蒸发。获得13.2g(理论值的98.6％)的(RS)-5-(3-溴-苯基)-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮，为白色固体。产物的纯度允许在不进行进一步纯化的情况下将其用于下个步骤。质量(计算值)C10H9BrN2O2[269.099]；(实测)[M-H]-＝267，269。A4b：(RS)-5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮市售的1-(5-溴-2-氟-苯基)-乙酮与氰化钾和碳酸铵在乙醇中在高压釜中在120℃达16h的反应产生标题化合物，为浅黄色固体。质量(计算值)C10H8BrFN2O2[287.087]；(实测)[M-H]-＝285，287。A4c：(RS)-5-(2-氟-苯基)-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮将新鲜蒸馏的1-(2-氟苯基)乙酮(27.6g，24.6ml，200mmol，当量：1.00)，氰化钾(15.6g，240mmol，当量：1.20)，碳酸铵(96.1g，1.00mol，当量：5.00)和氢氧化铵(25％)(130g，145ml，931mmol，当量：4.65)在乙醇(250ml)和水(200ml)中的混合物在60℃搅拌5.5h。将乙醇在真空中除去，然后冷却至0℃，小心地酸化剩余物至pH1，将沉淀滤出，用稀HCl洗涤并在50℃首先在旋转蒸发仪中，然后在高真空中干燥从而提供5-(2-氟苯基)-5-甲基咪唑烷-2，4-二酮(40.4g，194mmol，97.0％收率)，为白色固体。MS(ISN)：m/z＝207.5[M-H]-。合成中间体A6A6a：(RS)-2-氨基-2-(3-溴-苯基)-丙酸甲酯将(RS)-5-(3-溴-苯基)-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮(12.81g，48mmol)在6N氢氧化钠溶液(95.23ml)中的分散液加热至回流达48h。对于后处理，将反应混合物用冰冷却并用盐酸(36.5％)处理直至达到pH1。将混合物在减压下蒸发至干燥。将粗(RS)-2-氨基-2-(3-溴-苯基)-丙酸盐酸盐分散在甲醇(500ml)中并冷却至0℃。在12分钟内并在冰冷却下，逐滴加入亚硫酰氯(18.02ml，246mmol)。在完成添加后，将反应混合物加热至回流达60h。对于后处理，将反应混合物冷却至室温并在减压下蒸发。将白色剩余物用水和冰的混合物(200ml)、三乙胺(16.5ml)和二乙醚(500ml)处理。将所得的悬浮液用Dicalit过滤；之后将水层分离并用二乙醚(250ml)再萃取。将合并的有机层用饱和的氯化钠溶液(250ml)洗涤，用硫酸钠干燥，并且在减压下蒸发。获得9.39g(理论值的76.7％)的(RS)-2-氨基-2-(3-溴-苯基)-丙酸甲酯，为浅黄色油状物。产物的纯度允许在不进行进一步纯化的情况下将其用于下个步骤。质量(计算值)C10H12BrNO2[258.117]；(实测)[M+H]+＝258，260。A6b：(RS)-2-氨基-2-(5-溴-2-氟-苯基)-丙酸甲酯利用6N氢氧化钠溶液水解(RS)-5-(5-溴-2-氟-苯基)-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮并利用甲醇和亚硫酰氯酯化所得的(RS)-2-氨基-2-(5-溴-2-氟-苯基)-丙酸，产生(RS)-2-氨基-2-(5-溴-2-氟-苯基)-丙酸甲酯，为浅黄色油状物。产物的纯度允许在不进行进一步纯化的情况下将其用于下个步骤。质量(计算值)C10H11BrFNO2[276.107]；(实测)[M+H]+＝276，278。A6c：(RS)-2-氨基-2-(2-氟-苯基)-丙酸甲酯利用3N氢氧化钠溶液水解(RS)-5-(2-氟-苯基)-5-甲基-咪唑烷-2，4-二酮并且利用甲醇和亚硫酰氯酯化所得的(RS)-2-氨基-2-(2-氟-苯基)-丙酸，产生(RS)-2-氨基-2-(2-氟-苯基)-丙酸甲酯，为浅黄色液体。产物的纯度允许在不进行进一步纯化的情况下将其用于下个步骤。MS(ISP)：m/z＝198.2[M+H]+。A6d：(R)-2-氨基-2-(5-溴-2-氟-苯基)-丙酸甲酯将(R)-N-((R)-1-(5-溴-2-氟苯基)-1-氰基乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(8.869g，25.54mmol)在浓盐酸(90ml，1078mmol)中的混合物在23℃搅拌4h，然后冷却至0℃并用32％氢氧化钠溶液(120ml，1277mmol)处理，用水(100ml)稀释并用乙酸乙酯(1x300ml和2x200ml)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并将溶剂在真空中除去而留下酰胺(中间体A29)，为灰白色固体。溶解在甲醇(100ml)中并小心地添加浓硫酸(21.39ml，383mmol)，将混合物在回流搅拌40h，冷却至0℃并用饱和Na2CO3溶液中和，直至达到pH9。用乙酸乙酯(3x100ml)萃取，将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并将溶剂在真空中除去从而提供(R)-2-氨基-2-(5-溴-2-氟苯基)丙酸甲酯(5.17g，73％)，为浅黄色油状物，其在不进行进一步纯化的情况下使用。MS(ISP)：m/z＝276.1[M+H]+和278.0[M+2+H]+。合成中间体A7A7a：(RS)-2-氨基-2-(3-溴-苯基)-丙-1-醇在-5℃，将(RS)-2-氨基-2-(3-溴-苯基)-丙酸甲酯(9.39g，36mmol)在四氢呋喃(360ml)中的溶液用氢化铝锂(1.41g，36mmol；282mg/2min)逐份处理。在完成添加后，在0-5℃继续搅拌30分钟。对于后处理，将反应混合物冷却至-7℃，并逐滴加入水(9ml)。其后，加入2N氢氧化钠溶液(9ml)并在室温继续搅拌15分钟。将灰色的悬浮液通过Dicalite过滤，将Dicalite用四氢呋喃(200ml)洗涤。将滤液在减压下蒸发。获得8.67g的粗(RS)-2-氨基-2-(3-溴-苯基)-丙-1-醇，为无色油状物。产物的纯度允许在不进行进一步纯化的情况下将其用于下个步骤。质量(计算值)C9H12BrNO[230.106]；(实测)[M+H]+＝230，232。A7b：(RS)-2-氨基-2-(5-溴-2-氟-苯基)-丙-1-醇用氢化铝锂在四氢呋喃中还原(RS)-2-氨基-2-(5-溴-2-氟-苯基)-丙酸甲酯产生(RS)-2-氨基-2-(5-溴-2-氟-苯基)-丙-1-醇，为浅黄色油状物。产物的纯度允许在不进行进一步纯化的情况下将其用于下个步骤。质量(计算值)C9H11BrFNO[248.097]；(实测)[M+H]+＝248，250。A7c：(RS)-2-氨基-2-(2-氟-苯基)-丙-1-醇用氢化铝锂在二乙醚中还原(RS)-2-氨基-2-(2-氟-苯基)-丙酸甲酯产生(RS)-2-氨基-2-(2-氟-苯基)-丙-1-醇，为浅黄色油状物。产物的纯度允许在不进行进一步纯化的情况下将其用于下个步骤。MS(ISP)：m/z＝170.3[M+H]+。A7d：(R)-2-氨基-2-(5-溴-2-氟苯基)丙-1-醇在0℃向(R)-2-氨基-2-(5-溴-2-氟苯基)丙酸甲酯(3.95g，14.3mmol，当量：1.00)在二乙醚(120ml)中的溶液分五份加入氢化铝锂(652mg，17.2mmol，当量：1.2)。除去冰浴并在室温继续搅拌2小时。经由注射器向冷却的反应混合物逐滴加入水(652mg，652μl，36.2mmol，当量：2.53)，NaOH(15％，在水中)(572mg，652μl，14.3mmol，当量：1.00)和水(1.96g，1956μl，109mmol，当量：7.59)(1∶1∶3体系)并将混合物搅拌20min直至出现白色悬浮液。将三小勺Na2SO4加入至混合物，5min后将其过滤。将无色醚溶液蒸发从而提供(R)-2-氨基-2-(5-溴-2-氟苯基)丙-1-醇(3.2g，12.9mmol，90.2％收率)，为白色固体，其在不进行进一步纯化的情况下被用于下个步骤。MS(ISP)：m/z＝248.1[M+H]+和250.0[M+2+H]+。合成中间体A8A8a：(R)-2-(5-溴-2-氟苯基)-1-羟基丙-2-基氨基甲酸苄酯在室温，向(R)-2-氨基-2-(5-溴-2-氟苯基)丙-1-醇(1.97g，7.94mmol，当量：1.00)在四氢呋喃(10.6ml)和饱和碳酸氢钠水溶液(1.02g，10.7ml，12.2mmol，当量：1.53)中的溶液加入氯甲酸苄酯(Cbz-Cl)(2.03g，1.7ml，11.9mmol，当量：1.5)并将混合物在室温搅拌3小时。倒入饱和NaHCO3溶液中，用乙酸乙酯萃取，将有机层用Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂留下黄色油状物，将其通过急骤色谱法(硅胶，50g，0％至35％EtOAc，在庚烷中)纯化从而提供(R)-2-(5-溴-2-氟苯基)-1-羟基丙-2-基氨基甲酸苄酯(2.16g，5.65mmol，71.2％收率)，为灰白色固体。MS(ISP)：m/z＝382.2[M+H]+和384.2[M+2+H]+。A8b：(RS)-2-(2-氟苯基)-1-羟基丙-2-基氨基甲酸苄酯在0℃，向2-氨基-2-(2-氟苯基)丙-1-醇(10.57g，62.5mmol，当量：1.00)和碳酸氢钠(10.5g，125mmol，当量：2.00)在二氯甲烷(35.0ml)和水(35.0ml)中的剧烈搅拌的混合物加入氯甲酸苄酯(16.0g，13.4ml，93.7mmol，当量：1.50)并将混合物在0℃搅拌缓慢温热至23℃过夜。倒入盐水中，用乙酸乙酯萃取两次，将合并的有机层用Na2SO4干燥。过滤并在真空中除去溶剂留下浅黄色液体，将其通过急骤色谱法(硅胶，100g，0％至30％EtOAc，在庚烷中)纯化从而提供(RS)-2-(2-氟苯基)-1-羟基丙-2-基氨基甲酸苄酯(10.46g，34.5mmol，55.2％收率)，为无色液体。MS(ISP)：m/z＝304.2[M+H]+。A8c：(R)-2-(2-氟苯基)-1-羟基丙-2-基氨基甲酸苄酯在23℃向市售的(R)-2-氨基-2-(2-氟苯基)丙-1-醇盐酸盐(20g，97.2mmol，当量：1.00)[CAS-no.1213310-23-6(为HCl盐1391434-81-3)]和碳酸氢钠(8.17g，97.2mmol，当量：1.00)在四氢呋喃(108ml)和碳酸氢钠饱和溶液(10.4g，108ml，123mmol，当量：1.27)中的剧烈搅拌的混合物逐滴加入氯甲酸苄酯(Cbz-Cl)(24.9g，20.8ml，146mmol，当量：1.5)并将混合物在23℃搅拌3h。倒入饱和NaHCO3溶液中，用乙酸乙酯萃取，将有机层用盐水洗涤，将合并的水层用乙酸乙酯再萃取并将合并的有机层用Na2SO4干燥。过滤并在真空中除去溶剂留下黄色油状物，将其通过急骤色谱法(硅胶，100g，0％至35％EtOAc，在庚烷中)纯化从而提供(R)-2-(2-氟苯基)-1-羟基丙-2-基氨基甲酸苄酯(28.78g，94.9mmol，97.6％收率)，为无色油状物，其结晶成白色固体。MS(ISP)：m/z＝304.2[M+H]+。合成中间体A9A9a：(R)-4-(5-溴-2-氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-2λ4-[1，2，3]噻唑烷-3-甲酸苄酯在-40℃，将(R)-2-(5-溴-2-氟苯基)-1-羟基丙-2-基氨基甲酸苄酯(2.37g，6.2mmol，当量：1.00)在乙腈(5ml)中的溶液逐滴加入至亚硫酰氯(1.84g，1.13ml，15.5mmol，当量：2.5)在乙腈(25.0ml)中的搅拌的溶液，并将混合物在-40℃搅拌1小时，之后逐滴加入吡啶(2.45g，2.51ml，31.0mmol，当量：5)。使反应温热至室温并搅拌过夜。蒸发完全，加入醚并将固体滤出。将有机层用0.5MHCl洗涤一次，用盐水洗涤一次，将有机层用Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂留下(R)-4-(5-溴-2-氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-2λ4-[1，2，3]噻唑烷-3-甲酸苄酯(2.66g，6.21mmol，100％收率)，为浅黄色油状物。MS(ISN)：m/z＝426.3[M-H]-和428.3[M+2-H]-。A9b：(RS)-4-(2-氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-2λ4-[1，2，3]噻唑烷-3-甲酸苄酯在-40℃，将2-(2-氟苯基)-1-羟基丙-2-基氨基甲酸苄酯(10.35g，34.1mmol，当量：1.00)在乙腈(30ml)中的溶液逐滴加入至亚硫酰氯(10.1g，6.23ml，85.3mmol，当量：2.5)在乙腈(150ml)中的搅拌的溶液，并将混合物在-40℃搅拌1小时，之后逐滴加入吡啶(13.5g，13.8ml，171mmol，当量：5)并使反应温热至室温并搅拌过夜。蒸发完全，加入醚并将固体滤出，将有机层用0.5MHCl洗涤一次，用盐水洗涤一次，将有机层用Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂留下(RS)-4-(2-氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-2λ4-[1，2，3]噻唑烷-3-甲酸苄酯(11.42g，32.7mmol，95.8％收率)，为无色油状物。MS(ISP)：m/z＝367.2[M+NH4]+。A9c：(R)--4-(2-氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-2λ4-[1，2，3]噻唑烷-3-甲酸苄酯在-40℃，向亚硫酰氯(28.2g，17.3ml，237mmol，当量：2.5)在乙腈(417ml)中的溶液逐滴加入(R)-2-(2-氟苯基)-1-羟基丙-2-基氨基甲酸苄酯(28.75g，94.8mmol，当量：1.00)在乙腈(83.3ml)中的溶液，将混合物在-40℃搅拌1h，然后逐滴加入吡啶(37.5g，38.3ml，474mmol，当量：5)并使反应温热至23℃并搅拌20h。将所有挥发物在真空中除去，加入二乙醚，将固体滤出，将有机层用0.5MHCl和盐水洗涤，用Na2SO4干燥。过滤并在真空中除去溶剂留下粗(R)-4-(2-氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-2λ4-[1，2，3]噻唑烷-3-甲酸苄酯(29.2g，83.6mmol，88.2％收率)，为无色油状物，其在不进行进一步纯化的情况下使用。MS(ISP)：m/z＝348.3[M+H]+。合成中间体A10A10a：(R)-4-(5-溴-2-氟-苯基)-4-甲基-2，2-二氧代-2λ6-[1，2，3]噻唑烷-3-甲酸苄酯在室温向(R)-4-(5-溴-2-氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-2λ4-[1，2，3]噻唑烷-3-甲酸苄酯(2.67g，6.23mmol，当量：1.00)在乙酸乙酯(20ml)、乙腈(20.0ml)和水(30.0ml)中的溶液加入高碘酸钠(2.00g，9.35mmol，当量：1.5)接着加入氯化钌(III)水合物(14.1mg，62.3μmol，当量：0.01)并将混合物在室温搅拌1.5h。倒入水中，用乙酸乙酯萃取，将有机层用Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂留下深色油状物，将其通过急骤色谱法(硅胶，50g，0％至100％乙酸乙酯，在庚烷中)纯化从而提供(R)-4-(5-溴-2-氟-苯基)-4-甲基-2，2-二氧代-2λ6-[1，2，3]噻唑烷-3-甲酸苄酯(2.443g，5.5mmol，88.2％收率)，为无色油状物。MS(ISN)：m/z＝488.2[M+HCO2]-和490.2[M+2HCO2]-。A10b：(RS)-4-(2-氟-苯基)-4-甲基-2，2-二氧代-2λ6-[1，2，3]噻唑烷-3-甲酸苄酯在0℃，向4-(2-氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-2λ4-[1，2，3]噻唑烷-3-甲酸苄酯(11.42g，32.7mmol，当量：1.00)在乙酸乙酯(100ml)、乙腈(100ml)和水(150ml)中的溶液加入高碘酸钠(10.5g，49.0mmol，当量：1.5)接着加入氯化钌(III)水合物(73.7mg，327μmol，当量：0.01)并将混合物在室温搅拌2小时。倒入水中，用乙酸乙酯萃取，将有机层用Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂留下黑色油状物，将其通过急骤色谱法(硅胶，100g，0％至35％乙酸乙酯，在庚烷中)纯化从而提供(RS)-4-(2-氟-苯基)-4-甲基-2，2-二氧代-2λ6-[1，2，3]噻唑烷-3-甲酸苄酯(10.36g，28.4mmol，86.7％收率)，为无色油状物。MS(ISP)：m/z＝383.1[M+NH4]+。A10c：(R)-4-(2-氟-苯基)-4-甲基-2，2-二氧代-2λ6-[1，2，3]噻唑烷-3-甲酸苄酯在5℃向(R)-4-(2-氟-苯基)-4-甲基-2-氧代-2λ4-[1，2，3]噻唑烷-3-甲酸苄酯(29.2g，83.6mmol，当量：1.00)在乙酸乙酯(239ml)、乙腈(239ml)和水(358ml)中的溶液加入高碘酸钠(26.8g，125mmol，当量：1.5)，接着加入氯化钌(III)水合物(188mg，836μmol，当量：0.01)并将混合物在23℃搅拌1.75h。倒入水中，用乙酸乙酯萃取，将有机层用盐水洗涤，将合并的有机层用乙酸乙酯再萃取并将合并的有机层用Na2SO4干燥。过滤并在真空中除去溶剂留下黑色油状物，将其通过急骤色谱法(硅胶，100g，0％至35％EtOAc，在庚烷中)纯化从而提供(R)-4-(2-氟-苯基)-4-甲基-2，2-二氧代-2λ6-[1，2，3]噻唑烷-3-甲酸苄酯(26.45g，72.4mmol，86.6％收率)，为无色油状物。MS(ISP)：m/z＝383.1[M+NH4]+。合成中间体A11A11a：(R)-S-2-(苄氧基羰基氨基)-2-(5-溴-2-氟苯基)丙基硫代乙酸酯在室温向(R)-4-(5-溴-2-氟-苯基)-4-甲基-2，2-二氧代-2λ6-[1，2，3]噻唑烷-3-甲酸苄酯(2.443g，5.5mmol，当量：1.00)在N，N-二甲基甲酰胺(11ml)中的溶液加入硫代乙酸钾(942mg，8.25mmol，当量：1.5)并将混合物在室温搅拌30min。在高真空中蒸发DMF并将剩余物在室温在二氯甲烷(22.0ml)和硫酸(20％，在水中)(40.4g，22.0ml，82.5mmol，当量：15)中剧烈搅拌过夜。倒入饱和NaCl溶液中，用乙酸乙酯萃取，将有机层用Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂留下黄色油状物，将其通过急骤色谱法(硅胶，50g，0％至40％EtOAc，在庚烷中)纯化从而提供(R)-S-2-(苄氧基羰基氨基)-2-(5-溴-2-氟苯基)丙基硫代乙酸酯(2.217g，5.03mmol，91.6％收率)，为浅黄色油状物。MS(ISP)：m/z＝457.9[M+NH4]+和458.9[M+2+NH4]+。A11b：(RS)-S-2-(苄氧基羰基氨基)-2-(2-氟苯基)丙基硫代乙酸酯在23℃向(RS)-4-(2-氟-苯基)-4-甲基-2，2-二氧代-2λ6-[1，2，3]噻唑烷-3-甲酸苄酯(907mg，2.48mmol，当量：1.00)在N，N-二甲基甲酰胺(5.01ml)中的溶液加入硫代乙酸钾(425mg，3.72mmol，当量：1.5)并将混合物在23℃搅拌1.5h。蒸发DMF从而提供红色油状物，溶解在二氯甲烷(10.0ml)中，加入硫酸(20％，在H2O中)(18.3g，9.92ml，37.2mmol，当量：15)并在23℃剧烈搅拌16h。在水和乙酸乙酯之间分配，将有机层用饱和NaHCO3溶液洗涤并用Na2SO4干燥。过滤并在真空中除去溶剂留下橙色油状物，将其通过急骤色谱法(硅胶，50g，0％至30％EtOAc，在庚烷中)纯化从而提供(RS)-S-2-(苄氧基羰基氨基)-2-(2-氟苯基)丙基硫代乙酸酯(851mg，2.35mmol，94.9％收率)，为橙色油状物。MS(ISP)：m/z＝407.3[M+HCO2H]+。A11c：(R)-S-2-(苄氧基羰基氨基)-2-(2-氟苯基)丙基硫代乙酸酯在23℃向(R)-4-(2-氟-苯基)-4-甲基-2，2-二氧代-2λ6-[1，2，3]噻唑烷-3-甲酸苄酯(11.69g，32.0mmol，当量：1.00)在N，N-二甲基甲酰胺(64.6ml)中的溶液加入硫代乙酸钾(5.48g，48.0mmol，当量：1.5)并将混合物在23℃搅拌0.5h。将DMF在高真空中蒸发从而提供橙色油状物，将其溶解在二氯甲烷(129ml)中，加入硫酸(20％，在H2O中)(235g，128ml，480mmol，当量：15)并在23℃剧烈搅拌18h。在盐水和乙酸乙酯之间分配，将水层用乙酸乙酯再萃取，将合并的有机层用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤并用Na2SO4干燥。过滤并在真空中除去溶剂留下橙色油状物，将其通过急骤色谱法(硅胶，70g，0％至25％EtOAc，在庚烷中)纯化从而提供(R)-S-2-(苄氧基羰基氨基)-2-(2-氟苯基)丙基硫代乙酸酯(11.22g，31.0mmol，97.0％收率)，为橙色油状物。MS(ISP)：m/z＝362.2[M+H]+。合成中间体A12A12a：(2RS)-1-(氯亚磺酰基)-2-(2-氟苯基)丙-2-基氨基甲酸苄酯在-20℃向S-2-(苄氧基羰基氨基)-2-(2-氟苯基)丙基硫代乙酸酯(8.76g，24.2mmol，当量：1.00)在二氯甲烷(无水)(37.3ml)中的溶液加入乙酸酐(2.47g，2.29ml，24.2mmol，当量：1.00)和磺酰氯(6.54g，3.94ml，48.5mmol，当量：2.00)并将混合物在-30℃至5℃搅拌1h。将所有挥发物在真空中除去并将剩余物在高真空中干燥从而提供粗(2RS)-1-(氯亚磺酰基)-2-(2-氟苯基)丙-2-基氨基甲酸苄酯(9.144g，24.7mmol，102％收率)，为黄色油状物，其在不进行进一步纯化的情况下使用。A12b：(2R)-1-(氯亚磺酰基)-2-(2-氟苯基)丙-2-基氨基甲酸苄酯在-20℃向(R)-S-2-(苄氧基羰基氨基)-2-(2-氟苯基)丙基硫代乙酸酯(11.22g，31.0mmol，当量：1.00)在二氯甲烷(无水)(47.8ml)中的溶液加入乙酸酐(3.17g，2.93ml，31.0mmol，当量：1.00)和磺酰氯(8.38g，5.05ml，62.1mmol，当量：2.00)并将混合物在-30℃至-5℃搅拌1h。将所有挥发物在真空中除去并将剩余物在高真空中干燥从而提供粗(2R)-1-(氯亚磺酰基)-2-(2-氟苯基)丙-2-基氨基甲酸苄酯(11.85g，31.1mmol，100％收率)，为黄色油状物，其在不进行进一步纯化的情况下使用。合成中间体A13A13a：(2RS)-1-(N-烯丙基胺亚磺酰基(sulfinamoyl))-2-(2-氟苯基)丙-2-基氨基甲酸苄酯在-78℃向(2RS)-1-(氯亚磺酰基)-2-(2-氟苯基)丙-2-基氨基甲酸苄酯(4.09g，11.1mmol，当量：1.00)在二氯甲烷(无水)(44.2m1)中的溶液快速加入丙-2-烯-1-胺(1.58g，2.08ml，27.6mmol，当量：2.5)，将冷却浴除去并将混合物在-78至0℃搅拌2.5h。倒入盐水中，用乙酸乙酯萃取，用Na2SO4干燥有机层。过滤并在真空中除去溶剂留下黄色油状物，将其通过急骤色谱法(硅胶，50g，0％至100％EtOAc，在庚烷中)纯化从而提供(2RS)-1-(N-烯丙基胺亚磺酰基)-2-(2-氟苯基)丙-2-基氨基甲酸苄酯(2.87g，7.35mmol，66.5％收率)，为浅黄色胶状物。MS(ISP)：m/z＝391.3[M+H]+。A13b：(2R)-1-(N-烯丙基胺亚磺酰基)-2-(2-氟苯基)丙-2-基氨基甲酸苄酯在-78℃向(2R)-1-(氯亚磺酰基)-2-(2-氟苯基)丙-2-基氨基甲酸苄酯(5.10g，13.8mmol，当量：1.00)在二氯甲烷(无水)(55.2ml)中的溶液快速加入丙-2-烯-1-胺(1.97g，2.59ml，34.5mmol，当量：2.5)，将冷却浴除去并将混合物在-78至0℃搅拌1.5h。倒入盐水中，用乙酸乙酯萃取，用Na2SO4干燥有机层。过滤并在真空中除去溶剂留下黄色油状物，将其通过急骤色谱法(硅胶，50g，0％至100％EtOAc，在庚烷中)纯化从而提供(2R)-1-(N-烯丙基胺亚磺酰基)-2-(2-氟苯基)丙-2-基氨基甲酸苄酯(3.737g，9.57mmol，69.4％收率)，为浅黄色胶状物。MS(ISP)：m/z＝391.3[M+H]+。A13c：((2R)-2-(2-氟苯基)-1-(N-((S)-1，1，1-三氟丁-3-烯-2-基)胺亚磺酰基)丙-2-基)氨基甲酸苄酯在-78℃向(S)-1，1，1-三氟丁-3-烯-2-胺盐酸盐(4.15g，25.7mmol，当量：0.95)在DMF(40ml)中的溶液加入N-甲基吗啉(8.2g，8.92ml，81.1mmol，当量：3)并在-78℃搅拌30分钟。然后在-78℃加入(2R)-1-(氯亚磺酰基)-2-(2-氟苯基)丙-2-基氨基甲酸苄酯(10g，27mmol，当量：1.00)在二氯甲烷(无水)(30ml)中的溶液并将混合物在-78至23℃搅拌18h。倒入盐水中，用乙酸乙酯萃取，用Na2SO4干燥有机层。倒入盐水中，用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥有机层。过滤并在真空中除去溶剂留下黄色油状物，将其通过急骤色谱法(硅胶，50g，0％至50％EtOAc，在庚烷中)纯化从而提供((2R)-2-(2-氟苯基)-1-(N-((S)-1，1，1-三氟丁-3-烯-2-基)胺亚磺酰基)丙-2-基)氨基甲酸苄酯(7.92g，17.3mmol，63.9％收率)，为浅褐色油状物。MS(ISP)：m/z＝459.3[M+H]+。A13d：((2R)-1-(N-(2，2-二氟-3-羟基丙基)胺亚磺酰基)-2-(2-氟苯基)丙-2-基)氨基甲酸苄酯在0℃向3-氨基-2，2-二氟丙-1-醇盐酸盐(1.2g，8.11mmol，当量：1)在DMF(15ml)中的溶液加入N-甲基吗啉(2.46g，2.68ml，24.3mmol，当量：3)并在0℃搅拌10分钟。然后在0℃加入(2R)-1-(氯亚磺酰基)-2-(2-氟苯基)丙-2-基氨基甲酸苄酯(3g，8.11mmol，当量：1)在二氯甲烷(无水)(5ml)中的溶液并将混合物在23℃搅拌16h。倒入盐水中，用乙酸乙酯萃取，用Na2SO4干燥有机层。倒入盐水中，用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥有机层。过滤并在真空中除去溶剂留下黄色油状物，将其通过急骤色谱法(硅胶，50g，0％至100％EtOAc，在庚烷中)纯化从而提供((2R)-1-(N-(2，2-二氟-3-羟基丙基)胺亚磺酰基)-2-(2-氟苯基)丙-2-基)氨基甲酸苄酯(1.7g，3.82mmol，47.2％收率)，为浅黄色泡沫状物。MS(ISP)：m/z＝445.3[M+H]+。合成中间体A14A14a：(RS)-[1-(2-氟-苯基)-1-甲基-2-(1-氧代-3，6-二氢-2H-1λ6-[1，2，7]硫杂二氮杂-1-基)-乙基]-氨基甲酸苄酯a)(RS)-1-(N，N＇-二烯丙基磺胺亚胺酰基(diallylsulfamimidoyl))-2-(2-氟苯基)丙-2-基氨基甲酸苄酯：在-78℃向(RS)-1-(N-烯丙基胺亚磺酰基)-2-(2-氟苯基)丙-2-基氨基甲酸苄酯(2.5g，6.4mmol，当量：1.00)在二氯甲烷(无水)(42.7ml)中的溶液加入次氯酸叔丁酯(730mg，760μl，6.72mmol，当量：1.05)并将混合物在-78℃搅拌45min。然后加入丙-2-烯-1-胺(1.1g，1.44ml，19.2mmol，当量：3)，将冷却浴除去并继续在-78至23℃搅拌1h。倒入盐水中，用乙酸乙酯萃取，用Na2SO4干燥有机层。过滤并在真空中除去溶剂留下粗(RS)-1-(N，N＇-二烯丙基磺胺亚胺酰基)-2-(2-氟苯基)丙-2-基氨基甲酸苄酯(2.85g，6.4mmol，99.9％收率)，为浅黄色油状物，其在不进行进一步纯化的情况下使用。MS(ISP)：m/z＝446.3[M+H]+。b)(RS)-[1-(2-氟-苯基)-1-甲基-2-(1-氧代-3，6-二氢-2H-1λ6-[1，2，7]硫杂二氮杂-1-基)-乙基]-氨基甲酸苄酯：在23℃在氩气氛下向(RS)-1-(N，N＇-二烯丙基磺胺亚胺酰基)-2-(2-氟苯基)丙-2-基氨基甲酸苄酯(2.85g，6.4mmol，当量：1.00)在二氯甲烷(无水)(183ml)中的溶液加入三环己基膦[1，3-二(2，4，6-三甲基苯基)-4，5-二氢咪唑-2-亚基]钌(II)(GrubbsII，Grubbs2代催化剂)(272mg，320μmol，当量：0.05)并将混合物回流5h。蒸发所有挥发物并将粗物质通过急骤色谱法(硅胶，50g，0％至50％EtOAc，在庚烷中)纯化从而提供(RS)-[1-(2-氟-苯基)-1-甲基-2-(1-氧代-3，6-二氢-2H-1λ6-[1，2，7]硫杂二氮杂-1-基)-乙基]-氨基甲酸苄酯(2.00g，4.79mmol，74.9％收率)，为褐色胶状物。MS(ISP)：m/z＝418.3[M+H]+。A14b：[(R)-1-(2-氟-苯基)-1-甲基-2-(1-氧代-3，6-二氢-2H-1λ6-[1，2，7]硫杂二氮杂-1-基)-乙基]-氨基甲酸苄酯a)(2R)-1-(N，N＇-二烯丙基磺胺亚胺酰基)-2-(2-氟苯基)丙-2-基氨基甲酸苄酯：在-78℃向(2R)-1-(N-烯丙基胺亚磺酰基)-2-(2-氟苯基)丙-2-基氨基甲酸苄酯(3.73g，9.55mmol，当量：1.00)在二氯甲烷(无水)(63.7ml)中的溶液加入次氯酸叔丁酯(1.09g，1.13ml，10.0mmol，当量：1.05)并将混合物在-78℃搅拌45min(40min后，tlc指示完全且彻底的转化)。然后加入丙-2-烯-1-胺(1.64g，2.15ml，28.7mmol，当量：3)，将冷却浴除去并继续在-78至23℃搅拌1h。倒入盐水中，用乙酸乙酯萃取，用Na2SO4干燥有机层。过滤并在真空中除去溶剂留下粗(2R)-1-(N，N′-二烯丙基磺胺亚胺酰基)-2-(2-氟苯基)丙-2-基氨基甲酸苄酯(4.01g，9.00mmol，94.2％收率)，为黄色油状物，其在不进行进一步纯化的情况下使用。MS(ISP)：m/z＝446.3[M+H]+。b)[(R)-1-(2-氟-苯基)-1-甲基-2-(1-氧代-3，6-二氢-2H-1λ6-[1，2，7]硫杂二氮杂-1-基)-乙基]-氨基甲酸苄酯：在氩气氛下在23℃，将(2R)-1-(N，N＇-二烯丙基磺胺亚胺酰基)-2-(2-氟苯基)丙-2-基氨基甲酸苄酯(4.01g，9.00mmol，当量：1.00)在二氯甲烷(180ml)中的溶液使用超声处理除气并用氩气吹扫10min，然后加入三环己基膦[1，3-二(2，4，6-三甲基苯基)-4，5-二氢咪唑-2-亚基]钌(II)(GrubbsII，Grubbs2代催化剂)(382mg，450μmol，当量：0.05)并将混合物回流24h。蒸发所有挥发物并将粗物质通过急骤色谱法(硅胶，70g，0％至50％EtOAc，在庚烷中)纯化从而提供[(R)-1-(2-氟-苯基)-1-甲基-2-(1-氧代-3，6-二氢-2H-1λ6-[1，2，7]硫杂二氮杂-1-基)-乙基]-氨基甲酸苄酯(2.89g，6.92mmol，76.9％收率)，为浅褐色泡沫状物。MS(ISP)：m/z＝418.2[M+H]+。A14c：((2R)-2-(2-氟苯基)-1-((6S)-1-氧化-6-(三氟甲基)-3，6-二氢-2H-1，2，7-硫杂二氮杂-1-基)丙-2-基)氨基甲酸苄酯a)((2R)-1-(N-烯丙基-N＇-((S)-1，1，1-三氟丁-3-烯-2-基)磺胺亚胺酰基)-2-(2-氟苯基)丙-2-基)氨基甲酸苄酯：在-78℃向((2R)-2-(2-氟苯基)-1-(N-((S)-1，1，1-三氟丁-3-烯-2-基)胺亚磺酰基)丙-2-基)氨基甲酸苄酯(8.19g，17.9mmol，当量：1)在二氯甲烷(无水)(164ml)中的溶液加入次氯酸叔丁酯(2.04g，2.12ml，10.0mmol，当量：1.05)并将混合物在0℃搅拌1.5h(tlc指示完全转化)。然后加入丙-2-烯-1-胺(3.06g，2.12m1，18.8mmol，当量：3)，将冷却浴除去并继续在23℃搅拌18h。倒入盐水中，用乙酸乙酯萃取，用Na2SO4干燥有机层。过滤并在真空中除去溶剂留下粗物质，将其通过色谱法(硅胶，100g，0至50％EtOAc，在庚烷中)纯化从而提供((2R)-1-(N-烯丙基-N＇-((S)-1，1，1-三氟丁-3-烯-2-基)磺胺亚胺酰基)-2-(2-氟苯基)丙-2-基)氨基甲酸苄酯(异构体的混合物)(7.16g，14.0mmol，78％收率)，为黄色油状物。MS(ISP)：m/z＝514.3[M+H]+。b)((2R)-2-(2-氟苯基)-1-((6S)-1-氧化-6-(三氟甲基)-3，6-二氢-2H-1，2，7-硫杂二氮杂-1-基)丙-2-基)氨基甲酸苄酯：在氩气氛下在23℃，将((2R)-1-(N-烯丙基-N＇-((S)-1，1，1-三氟丁-3-烯-2-基)磺胺亚胺酰基)-2-(2-氟苯基)丙-2-基)氨基甲酸苄酯(5.1g，9.93mmol，当量：1)在二氯甲烷(662ml)中的溶液使用超声处理除气并用氩气吹扫10min，然后加入三环己基膦[1，3-二(2，4，6-三甲基苯基)-4，5-二氢咪唑-2-亚基]钌(II)(GrubbsII，Grubbs2代催化剂)(422mg，497μmol，当量：0.05)并将混合物回流3h。蒸发所有挥发物并将粗物质通过急骤色谱法(硅胶，100g，0％至50％EtOAc，在庚烷中)纯化从而提供((2R)-2-(2-氟苯基)-1-((6S)-1-氧化-6-(三氟甲基)-3，6-二氢-2H-1，2，7-硫杂二氮杂-1-基)丙-2-基)氨基甲酸苄酯(异构体的混合物)(4g，8.24mmol，83％收率)，为褐色泡沫状物。MS(ISP)：m/z＝486.3[M+H]+。A14d：((2R)-1-(4，4-二氟-1-氧化-2，3，4，5-四氢-1，2，6-噻二嗪-1-基)-2-(2-氟苯基)丙-2-基)氨基甲酸苄酯a)在0℃向((2R)-1-(N-(2，2-二氟-3-羟基丙基)胺亚磺酰基)-2-(2-氟苯基)丙-2-基)氨基甲酸苄酯(1.2g，2.7mmol，当量：1)和三乙胺(546mg，753μl，5.4mmol，当量：2)在二氯甲烷(24ml)中的溶液加入甲磺酰氯(433mg，295μl，3.78mmol，当量：1.4)并在23℃搅拌3h。倒入饱和NaCl中用DCM萃取，将有机层用Na2SO4干燥。过滤并在真空中除去溶剂留下粗物质(520mg)，为黄色油状物，将其通过色谱法(硅胶，20g，0％至100％EtOAc，在庚烷中)纯化从而提供[3-[[氨基-[(2R)-2-氨基-2-(2-氟苯基)丙基]-氧代-λ6-硫烷亚基]氨基]-2，2-二氟-丙基]甲磺酸酯(1.31g，2.51mmol，92.9％收率)，为浅黄色泡沫状物。MS(ISP)：m/z＝521.3[M+H]+。b)在-78℃向[3-[[氨基-[(2R)-2-氨基-2-(2-氟苯基)丙基]-氧代-λ6-硫烷亚基]氨基]-2，2-二氟-丙基]甲磺酸酯(1.31g，2.51mmol，当量：1)在二氯甲烷(30ml)中的溶液加入次氯酸叔丁酯(286mg，298μl，2.63mmol，当量：1.05)并将混合物在0℃搅拌30分钟。将干燥的氨气鼓泡通过混合物达10min并继续在0℃搅拌2.5h。用水和DCM萃取，用Na2SO4干燥有机层。过滤并在真空中除去溶剂留下粗[3-[[氨基-[(2R)-2-(2-氟苯基)-2-(苯基甲氧基羰基氨基)丙基]-氧代-λ6-硫烷亚基]氨基]-2，2-二氟丙基]甲磺酸酯(1.25g，2.33mmol，92.8％收率)，为黄色泡沫状物。MS(ISP)：m/z＝538.2[M+H]+。c)在50℃用5h向[3-[[氨基-[(2R)-2-(2-氟苯基)-2-(苯基甲氧基羰基氨基)丙基]-氧代-λ6-硫烷亚基]氨基]-2，2-二氟丙基]甲磺酸酯(1.25g，2.33mmol，当量：1)在DMF(57.8ml)中的溶液加入碳酸铯(758mg，2.33mmol，当量：1)。将混合物用盐水、水和EtOAc萃取，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发。将浅黄色油状物通过色谱法(硅胶，20g，0％至50％EtOAc，在庚烷中)纯化从而提供((2R)-1-(4，4-二氟-1-氧化-2，3，4，5-四氢-1，2，6-噻二嗪-1-基)-2-(2-氟苯基)丙-2-基)氨基甲酸苄酯(异构体的混合物)(350mg，793μmol，34.1％收率)，为无色油状物。MS(ISP)：m/z＝442.3[M+H]+。合成中间体A15A15a：1-(2-氟-苯基)-1-甲基-2-(1-氧代-3，4，5，6-四氢-2H-1λ6-[1，2，7]硫杂二氮杂-1-基)-乙胺将(RS)-[1-(2-氟-苯基)-1-甲基-2-(1-氧代-3，6-二氢-2H-1λ6-[1，2，7]硫杂二氮杂-1-基)-乙基]-氨基甲酸苄酯(1.98g，4.74mmol，当量：1.00)和碳载钯(10％Pd/C)(1.48g，1.39mmol，当量：0.294)在乙酸乙酯(50ml)中的混合物在23℃氢化(气囊压力)1.5h，加入更多碳载钯(10％Pd/C)(1.30g，1.22mmol，当量：0.258)并在23℃继续氢化2h。将催化剂滤除，用乙酸乙酯洗涤并将含粗1-(2-氟-苯基)-1-甲基-2-(1-氧代-3，4，5，6-四氢-2H-1λ6-[1，2，7]硫杂二氮杂-1-基)-乙胺的滤液在不进行进一步纯化的情况下直接用于下个步骤。MS(ISP)：m/z＝286.2[M+H]+。A15b：(R)-1-(2-氟-苯基)-1-甲基-2-(1-氧代-3，4，5，6-四氢-2H-1λ6-[1，2，7]硫杂二氮杂-1-基)-乙胺将[(R)-1-(2-氟-苯基)-1-甲基-2-(1-氧代-3，6-二氢-2H-1λ6-[1，2，7]硫杂二氮杂-1-基)-乙基]-氨基甲酸苄酯(2.89g，6.92mmol，当量：1.00)和碳载钯(10％Pd/C)(1.77g，1.66mmol，当量：0.24)在乙酸乙酯(93.4ml)中的混合物在23℃氢化(气囊压力)16h。将催化剂滤除，用乙酸乙酯洗涤并将粗(R)-1-(2-氟-苯基)-1-甲基-2-(1-氧代-3，4，5，6-四氢-2H-1λ6-[1，2，7]硫杂二氮杂-1-基)-乙胺的溶液在不进行进一步纯化的情况下直接用于下个步骤。MS(ISP)：m/z＝286.1[M+H]+。A15c：(6S)-1-((R)-2-氨基-2-(2-氟苯基)丙基)-6-(三氟甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-1，2，7-硫杂二氮杂1-氧化物将((2R)-2-(2-氟苯基)-1-((6S)-1-氧化-6-(三氟甲基)-3，6-二氢-2H-1，2，7-硫杂二氮杂-1-基)丙-2-基)氨基甲酸苄酯(4g，8.24mmol，当量：1)和碳载钯(10％Pd/C)(4.38g，4.12mmol，当量：0.5)在乙酸乙酯(800ml)中的混合物在23℃氢化(气囊压力)5天。将催化剂滤除，用乙酸乙酯洗涤，蒸发所有挥发物从而提供粗(6S)-1-((R)-2-氨基-2-(2-氟苯基)丙基)-6-(三氟甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-1，2，7-硫杂二氮杂1-氧化物(2.69g，7.61mmol，92.4％收率)，为无色油状物，将其在不进行进一步纯化的情况下直接用于下个步骤。MS(ISP)：m/z＝354.2[M+H]+。A15d：1-((R)-2-氨基-2-(2-氟苯基)丙基)-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1，2，6-噻二嗪1-氧化物将((2R)-1-(4，4-二氟-1-氧化-2，3，4，5-四氢-1，2，6-噻二嗪-1-基)-2-(2-氟苯基)丙-2-基)氨基甲酸苄酯(330mg，748μmol，当量：1)和碳载钯(10％Pd/C)(795mg，748μmol，当量：1)在乙酸乙酯(60ml)中的混合物在23℃氢化(1.5巴压力)16h。将催化剂滤除，用乙酸乙酯洗涤，蒸发所有挥发物从而提供粗1-((R)-2-氨基-2-(2-氟苯基)丙基)-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1，2，6-噻二嗪1-氧化物(异构体的混合物)(260mg，846μmol，113％收率)，为无色油状物，将其在不进行进一步纯化的情况下直接用于下个步骤。MS(ISP)：m/z＝308.1[M+H]+。合成中间体A16A16a：(RS)-1-苯甲酰基-3-[1-(2-氟-苯基)-1-甲基-2-(1-氧代-3，4，5，6-四氢-2H-1λ6-[1，2，7]硫杂二氮杂-1-基)-乙基]-硫脲向粗1-(2-氟-苯基)-1-甲基-2-(1-氧代-3，4，5，6-四氢-2H-1λ6-[1，2，7]硫杂二氮杂-1-基)-乙胺在乙酸乙酯(约100m1)中的溶液加入苯甲酰基异硫氰酸酯(813mg，669μl，4.98mmol，当量：1.05)并将混合物在23℃搅拌25min。蒸发所有挥发物并获得粗(RS)-1-苯甲酰基-3-[1-(2-氟-苯基)-1-甲基-2-(1-氧代-3，4，5，6-四氢-2H-1λ6-[1，2，7]硫杂二氮杂-1-基)-乙基]-硫脲，为黄色泡沫状物，其在不进行进一步纯化的情况下使用。MS(ISP)：m/z＝449.2[M+H]+。A16b：1-苯甲酰基-3-[(R)-1-(2-氟-苯基)-1-甲基-2-(1-氧代-3，4，5，6-四氢-2H-1λ-[1，2，7]硫杂二氮杂-1-基)-乙基]-硫脲向粗(R)-1-(2-氟-苯基)-1-甲基-2-(1-氧代-3，4，5，6-四氢-2H-1λ6-[1，2，7]硫杂二氮杂-1-基)-乙胺在乙酸乙酯(约250ml)中的溶液加入苯甲酰基异硫氰酸酯(1.19g，977μl，7.27mmol，当量：1.05)并将混合物在23℃搅拌25min。蒸发所有挥发物并获得粗1-苯甲酰基-3-[(R)-1-(2-氟-苯基)-1-甲基-2-(1-氧代-3，4，5，6-四氢-2H-1λ-[1，2，7]硫杂二氮杂-1-基)-乙基]-硫脲，为黄色泡沫状物，其在不进行进一步纯化的情况下使用。MS(ISP)：m/z＝449.2[M+H]+。A16c：1-苯甲酰基-3-[(R)-1-(2-氟-苯基)-1-甲基-2-((S)-1-氧代-6-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-1λ6-[1，2，7]硫杂二氮杂-1-基)-乙基]-硫脲在0℃向粗(6S)-1-((R)-2-氨基-2-(2-氟苯基)丙基)-6-(三氟甲基)-3，4，5，6-四氢-2H-1，2，7-硫杂二氮杂1-氧化物(2.69g，7.61mmol，当量：1)在乙酸乙酯(300ml)中的溶液加入苯甲酰基异硫氰酸酯(1.3g，1.07ml，7.99mmol，当量：1.05)并将混合物在0℃搅拌3h。蒸发所有挥发物并获得粗1-苯甲酰基-3-[(R)-1-(2-氟-苯基)-1-甲基-2-((S)-1-氧代-6-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-1λ6-[1，2，7]硫杂二氮杂-1-基)-乙基]-硫脲，为黄色泡沫状物，其在不进行进一步纯化的情况下使用。MS(ISP)：m/z＝517.2[M+H]+。A16d：1-苯甲酰基-3-[(R)-2-(4，4-二氟-1-氧代-2，3，4，5-四氢-1λ6-[1，2，6]噻二嗪-1-基)-1-(2-氟-苯基)-1-甲基-乙基]-硫脲在0℃向粗1-((R)-2-氨基-2-(2-氟苯基)丙基)-4，4-二氟-2，3，4，5-四氢-1，2，6-噻二嗪1-氧化物(260mg，846μmol，当量：1)在乙酸乙酯(25ml)中的溶液加入苯甲酰基异硫氰酸酯(145mg，119μl，888μmol，当量：1.05)并将混合物在0℃搅拌1.5h。蒸发所有挥发物并获得粗1-苯甲酰基-3-[(R)-2-(4，4-二氟-1-氧代-2，3，4，5-四氢-1λ6-[1，2，6]噻二嗪-1-基)-1-(2-氟-苯基)-1-甲基-乙基]-硫脲(异构体的混合物)，为黄色泡沫状物，其在不进行进一步纯化的情况下使用。MS(ISP)：m/z＝471.2[M+H]+。合成中间体A17A17a1：N-[(3RS，4aRS)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基]-苯甲酰胺和A17a2：N-[(3RS，4aSR)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基]-苯甲酰胺在23℃向粗(RS)-1-苯甲酰基-3-小(2-氟-苯基)-1-甲基-2-(1-氧代-3，4，5，6-四氢-2H-1λ6-[1，2，7]硫杂二氮杂-1-基)-乙基]-硫脲在乙腈(70ml)中的溶液加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCHCl)(1.36g，7.11mmol，当量：1.5)并将混合物在80℃搅拌70min。在真空中浓缩并将粗物质通过急骤色谱法(硅胶，70g，0％至60％EtOAc，在庚烷中)纯化从而提供N-[(3RS，4aRS)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基]-苯甲酰胺(634mg，1.53mmol，32.3％收率)，为白色泡沫状物(较快洗脱的非对映异构体)，和N-[(3RS，4aSR)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基]-苯甲酰胺(857mg，2.07mmol，43.6％收率)，为白色泡沫状物(较慢洗脱的非对映异构体)。A17a1的MS(ISP)：m/z＝415.3；[M+H]+。A17a2的MS(ISP)：m/z＝415.3[M+H]+。A17b1：N-[(3R，4aR)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基]-苯甲酰胺和A17b2：N-[(3R，4aS)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基]-苯甲酰胺在23℃向粗1-苯甲酰基-3-[(R)-1-(2-氟-苯基)-1-甲基-2-(1-氧代-3，4，5，6-四氢-2H-1λ-[1，2，7]硫杂二氮杂-1-基)-乙基]-硫脲在乙腈(131ml)中的溶液加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCHCl)(1.99g，10.4mmol，当量：1.5)并在80℃搅拌80min。在真空中浓缩并将粗物质通过急骤色谱法(硅胶，70g，0％至50％EtOAc，在庚烷中)纯化三次从而提供N-[(3R，4aR)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基]-苯甲酰胺(0.948g，2.29mmol，33.0％收率)，为浅黄色泡沫状物(较快洗脱的非对映异构体)，和N-[(3R，4aS)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基]-苯甲酰胺(1.178g，2.84mmol，41.1％收率)，为白色固体(较慢洗脱的非对映异构体)。A17b1的MS(ISP)：m/z＝415.2[M+H]+。A17b2的MS(ISP)：m/z＝415.2[M+H]+。A17c：N-((2S，9R)-9-(2-氟苯基)-9-甲基-11-氧化-2-(三氟甲基)-2，3，4，5，9，10-六氢-[1，2，4]噻二嗪并[1，2-a][1，2，7]硫杂二氮杂-7-基)苯甲酰胺在23℃向粗1-苯甲酰基-3-[(R)-1-(2-氟-苯基)-1-甲基-2-((S)-1-氧代-6-三氟甲基-3，4，5，6-四氢-2H-1λ6-[1，2，7]硫杂二氮杂-1-基)-乙基]-硫脲在乙腈(300ml)中的溶液加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCHCl)(2.19g，11.4mmol，当量：1.5)并在65℃搅拌2h。倒在饱和NaHCO3溶液上，用乙酸乙酯萃取，用Na2SO4干燥有机层。过滤并在真空中除去溶剂留下粗物质(4.18g)，为浅黄色固体，将其通过急骤色谱法(硅胶，100g，0％至30％EtOAc，在庚烷中)纯化两次从而提供N-((2S，9R)-9-(2-氟苯基)-9-甲基-11-氧化-2-(三氟甲基)-2，3，4，5，9，10-六氢-[1，2，4]噻二嗪并[1，2-a][1，2，7]硫杂二氮杂-7-基)苯甲酰胺(1.73g，3.59mmol，47.1％收率)，为白色固体(异构体的混合物)。MS(ISP)：m/z＝482.1[M+H]。A17d：N-((8R)-3，3-二氟-8-(2-氟苯基)-8-甲基-10-氧化-3，4，8，9-四氢-2H-[1，2，6]噻二嗪并[1，2-a][1，2，4]噻二嗪-6-基)苯甲酰胺在23℃向粗1-苯甲酰基-3-[(R)-2-(4，4-二氟-1-氧代-2，3，4，5-四氢-1λ6-[1，2，6]噻二嗪-1-基)-1-(2-氟-苯基)-1-甲基-乙基]-硫脲在乙腈(25ml)中的溶液加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCHCl)(243mg，1.27mmol，当量：1.5)并在65℃搅拌1.5h。倒在饱和NaHCO3溶液上，用乙酸乙酯萃取，用Na2SO4干燥有机层。过滤并在真空中除去溶剂留下粗物质，将其通过急骤色谱法(硅胶，20g，0％至50％EtOAc，在庚烷中)纯化两次从而提供N-((8R)-3，3-二氟-8-(2-氟苯基)-8-甲基-10-氧化-3，4，8，9-四氢-2H-[1，2，6]噻二嗪并[1，2-a][1，2，4]噻二嗪-6-基)苯甲酰胺(异构体的混合物)(200mg，458μmol，54.2％收率)，为黄色泡沫状物。MS(ISP)：m/z＝437.2[M+H]。合成中间体A19A19a1：[(3RS，4aRS)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基]-氨基甲酸叔丁酯和A19a2：[(3RS，4aSR)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基]-氨基甲酸叔丁酯在23℃向(RS)-N-[3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基]-苯甲酰胺(204mg，492μmol，当量：1.00)、二碳酸二叔丁酯(118mg，126μl，541μmol，当量：1.10)和DMAP(12.0mg，98.4μmol，当量：0.20)的干燥的混合物加入四氢呋喃(5ml)，之后加入三乙胺(54.8mg，75.5μl，541μmol，当量：1.10)。将混合物在23℃搅拌2h，不完全转化，加入二碳酸二叔丁酯(118mg，126μl，541μmol，当量：1.10)、三乙胺(54.8mg，75.5μl，541μmol，当量：1.10)和DMAP(12.0mg，98.4μmol，当量：0.20)，在23℃继续搅拌18h，将所有挥发物蒸发并使粗物质在23℃置放6h从而提供中间体A18a1和A18a2。溶解在甲醇(5ml)中，加入氨(7M，在MeOH中)(1.76ml，12.3mmol，当量：25)并在23℃搅拌40min。将所有挥发物在真空中除去并将粗物质通过急骤色谱法(硅胶，20g，0％至50％EtOAc，在庚烷中)纯化从而提供[(3RS，4aRS)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基]-氨基甲酸叔丁酯(75mg，183μmol，37.1％收率)，为浅黄色胶状物，其之后结晶为灰白色固体(较快洗脱的非对映异构体)，以及[(3RS，4aSR)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基]-氨基甲酸叔丁酯(71mg，173μmol，35.1％收率)，为浅黄色胶状物(较慢洗脱的非对映异构体)。A19a1的MS(ISP)：m/z＝411.3[M+H]+。A19a2的MS(ISP)：m/z＝411.3[M+H]+。A19b1：[(3R，4aR)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基]-氨基甲酸叔丁酯在23℃向N-[(3R，4aR)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基]-苯甲酰胺(948mg，2.29mmol，当量：1.00)、三乙胺(255mg，351μl，2.52mmol，当量：1.10)和DMAP(55.9mg，457μmol，当量：0.20)在四氢呋喃(9.1ml)中的溶液加入二碳酸二叔丁酯(Boc2O)(549mg，584μl，2.52mmol，当量：1.10)并将混合物在23℃搅拌1h，再次加入三乙胺(255mg，351μl，2.52mmol，当量：1.10)和二碳酸二叔丁酯(549mg，584μl，2.52mmol，当量：1.10)并在23℃继续搅拌20h。蒸发所有挥发物从而提供黄色油状物，将其通过急骤色谱法(硅胶，50g，0％至50％EtOAc，在庚烷中)快速纯化从而提供中间体A18b1，为黄色泡沫状物(～1.5g)。溶解在甲醇(10ml)中，加入氨(7M，在MeOH中)(8.17ml，57.2mmol，当量：25)并在23℃继续搅拌75min。蒸发所有挥发物从而提供黄色油状物，将其通过急骤色谱法(硅胶，70g，0％至50％EtOAc，在庚烷中)纯化从而提供[(3R，4aR)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基]-氨基甲酸叔丁酯(766mg，1.87mmol，81.6％收率)，为灰白色固体。MS(ISP)：m/z＝411.3[M+H]+。A19b2：[(3R，4aS)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基]-氨基甲酸叔丁酯在23℃向N-[(3R，4aS)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基]-苯甲酰胺(684mg，1.65mmol，当量：1.00)、三乙胺(367mg，506μl，3.63mmol，当量：2.20)和DMAP(40.3mg，330μmol，当量：0.20)在四氢呋喃(10ml)中的溶液加入二碳酸二叔丁酯(Boc2O)(792mg，843μl，3.63mmol，当量：2.20)并将混合物在23℃搅拌18h。蒸发所有挥发物从而提供中间体A1862，加入甲醇(5ml)和氨(7M，在MeOH中)(5.89ml，41.3mmol，当量：25)并在23℃继续搅拌35min。蒸发所有挥发物从而提供黄色油状物，将其通过急骤色谱法(硅胶，50g，0％至60％EtOAc，在庚烷中)纯化从而提供[(3R，4aS)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基]-氨基甲酸叔丁酯(418mg，1.02mmol，61.7％收率)，为浅黄色泡沫状物。MS(ISP)：m/z＝411.2[M+H]+。A19c：((2S，9R)-9-(2-氟苯基)-9-甲基-11-氧化-2-(三氟甲基)-2，3，4，5，9，10-六氢-[1，2，4]噻二嗪并[1，2-a][1，2，7]硫杂二氮杂-7-基)氨基甲酸叔丁酯在23℃向N-((2S，9R)-9-(2-氟苯基)-9-甲基-11-氧化-2-(三氟甲基)-2，3，4，5，9，10-六氢-[1，2，4]噻二嗪并[1，2-a][1，2，7]硫杂二氮杂-7-基)苯甲酰胺(500mg，1.04mmol，当量：1)、三乙胺(115mg，159μl，1.14mmol，当量：1.1)和DMAP(127mg，1.04mmol，当量：1)在四氢呋喃(7ml)中的溶液加入二碳酸二叔丁酯(Boc2O)(452mg，481μl，2.07mmol，当量：2)并将混合物在23℃搅拌18h。倒在饱和NaHCO3溶液上，用乙酸乙酯萃取，用Na2SO4干燥有机层。过滤并在真空中除去溶剂留下粗物质，将其通过急骤色谱法(硅胶，20g，0％至50％EtOAc，在庚烷中)纯化从而提供苯甲酰基((2S，9R)-9-(2-氟苯基)-9-甲基-11-氧化-2-(三氟甲基)-2，3，4，5，9，10-六氢-[1，2，4]噻二嗪并[1，2-a][1，2，7]硫杂二氮杂-7-基)氨基甲酸叔丁酯(异构体的混合物)(510mg，875μmol，84.5％收率)，为白色固体。将该物质溶解在甲醇(25ml)中并加入氨(7M，在MeOH中)(3.13ml，21.9mmol，当量：25)并继续在23℃搅拌30min。蒸发所有挥发物从而提供粗((2S，9R)-9-(2-氟苯基)-9-甲基-11-氧化-2-(三氟甲基)-2，3，4，5，9，10-六氢-[1，2，4]噻二嗪并[1，2-a][1，2，7]硫杂二氮杂-7-基)氨基甲酸叔丁酯(异构体的混合物)，为黄色油状物，其在不进行进一步纯化的情况下被用于下个步骤。MS(ISP)：m/z＝479.2[M+H]+。A19d：((8R)-3，3-二氟-8-(2-氟苯基)-8-甲基-10-氧化-3，4，8，9-四氢-2H-[1，2，6]噻二嗪并[1，2-a][1，2，4]噻二嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯在23℃向N-((8R)-3，3-二氟-8-(2-氟苯基)-8-甲基-10-氧化-3，4，8，9-四氢-2H-[1，2，6]噻二嗪并[1，2-a][1，2，4]噻二嗪-6-基)苯甲酰胺(200mg，458μmol，当量：1)、三乙胺(51mg，70.3μl，504μmol，当量：1.1)和DMAP(56mg，458μmol，当量：1)在四氢呋喃(3ml)中的溶液加入二碳酸二叔丁酯(Boc2O)(200mg，213μl，916μmol，当量：2)并将混合物在23℃搅拌18h。倒在饱和NaHCO3溶液上，用乙酸乙酯萃取，用Na2SO4干燥有机层。过滤并在真空中除去溶剂留下粗物质，将其通过急骤色谱法(硅胶，20g，0％至50％EtOAc，在庚烷中)纯化从而提供苯甲酰基((8R)-3，3-二氟-8-(2-氟苯基)-8-甲基-10-氧化-3，4，8，9-四氢-2H-[1，2，6]噻二嗪并[1，2-a][1，2，4]噻二嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(异构体的混合物)(200mg，371μmol，81％收率)，为白色固体。将该物质溶解在甲醇(10ml)中并加入氨(7M，在MeOH中)(1.33ml，9.32mmol，当量：25)并继续在23℃搅拌30min。蒸发所有挥发物从而提供粗((8R)-3，3-二氟-8-(2-氟苯基)-8-甲基-10-氧化-3，4，8，9-四氢-2H-[1，2，6]噻二嗪并[1，2-a][1，2，4]噻二嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯(异构体的混合物)，为黄色油状物，其在不进行进一步纯化的情况下被用于下个步骤。MS(ISP)：m/z＝433.2[M+H]+。合成中间体A20A20a1：(3RS，4aRS)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基胺在23℃向[(3RS，4aRS)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基]-氨基甲酸叔丁酯(75mg，183μmol，当量：1.00)在二氯甲烷(无水)(3ml)中的溶液加入TFA(1.49g，1.00ml，13.0mmol，当量：71.3)并将混合物在23℃搅拌1h。蒸发所有挥发物，加入DCM和25％NH4OH溶液，分离各相，将有机层用Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂留下纯的(3RS，4aRS)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基胺(50mg，161μmol，88.2％收率)，为浅黄色泡沫状物。MS(ISP)：m/z＝311.2[M+H]+。A20a2：(3RS，4aSR)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基胺在23℃向[(3RS，4aSR)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基]-氨基甲酸叔丁酯(71mg，173μmol，当量：1.00)在二氯甲烷(无水)(3ml)中的溶液加入TFA(1.48g，1.00ml，13.0mmol，当量：75.1)并将混合物在23℃搅拌1h。蒸发所有挥发物，加入DCM和25％NH4OH溶液，分离各相，将有机层用Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂留下纯的(3RS，4aSR)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基胺(48mg，155μmol，89.4％收率)，为灰白色固体。MS(ISP)：m/z＝311.2[M+H]+。A20b1：(3R，4aR)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基胺在23℃向[(3R，4aR)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基]-氨基甲酸叔丁酯(760mg，1.85mmol，当量：1.00)在二氯甲烷(无水)(5.2ml)中的溶液加入三氟乙酸(TFA)(3.8g，2.57ml，33.3mmol，当量：18)并将混合物在23℃搅拌1.25h。蒸发所有挥发物，在乙酸乙酯和饱和NaHCO3溶液加上盐水之间分配，将有机层用Na2SO4干燥。过滤并在真空中除去溶剂留下无色油状物，将其通过急骤色谱法(硅胶，50g，0％至100％EtOAc，在庚烷中)纯化从而提供(3R，4aR)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基胺(535mg，1.72mmol，93.1％收率)，为白色泡沫状物。MS(ISP)：m/z＝311.1[M+H]+。A20b2：(3R，4aS)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基胺在23℃向[(3R，4aS)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基]-氨基甲酸叔丁酯(415mg，1.01mmol，当量：1.00)在二氯甲烷(无水)(6ml)中的溶液加入三氟乙酸(TFA)(2.96g，2.00ml，25.9mmol，当量：25.65)并将混合物在23℃搅拌2h。蒸发所有挥发物，在乙酸乙酯和饱和NaHCO3溶液加上盐水之间分配，将有机层用Na2SO4干燥。过滤并在真空中除去溶剂留下(3R，4aS)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基胺(379mg，1.01mmol，100％收率；83％纯度)，为浅黄色固体，将其在不进行进一步纯化的情况下使用。MS(ISP)：m/z＝311.1[M+H]+。A20c：(3R，4aS)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基胺在23℃向粗((2S，9R)-9-(2-氟苯基)-9-甲基-11-氧化-2-(三氟甲基)-2，3，4，5，9，10-六氢-[1，2，4]噻二嗪并[1，2-a][1，2，7]硫杂二氮杂-7-基)氨基甲酸叔丁酯在二氯甲烷(无水)(25ml)中的溶液加入三氟乙酸(TFA)(2.5g，1.69ml，21.9mmol，当量：25)并将混合物在23℃搅拌16h。小心地倒在饱和NaHCO3溶液加上盐水上，用DCM萃取，将有机层用Na2SO4干燥。过滤并在真空中除去溶剂留下粗物质，将其通过色谱法(硅胶，20g，0至100％EtOAc，在庚烷中)纯化从而提供(2S，9R)-7-氨基-9-(2-氟苯基)-9-甲基-2-(三氟甲基)-2，3，4，5，9，10-六氢-[1，2，4]噻二嗪并[1，2-a][1，2，7]硫杂二氮杂11-氧化物(异构体的混合物)(273mg，721μmol，82.4％收率)，为白色固体。MS(ISP)：m/z＝379.1[M+H]+。A20d：(8R)-6-氨基-3，3-二氟-8-(2-氟苯基)-8-甲基-3，4，8，9-四氢-2H-[1，2，6]噻二嗪并[1，2-a][1，2，4]噻二嗪10-氧化物在23℃向粗((8R)-3，3-二氟-8-(2-氟苯基)-8-甲基-10-氧化-3，4，8，9-四氢-2H-[1，2，6]噻二嗪并[1，2-a][1，2，4]噻二嗪-6-基)氨基甲酸叔丁酯在二氯甲烷(无水)(10ml)中的溶液加入三氟乙酸(TFA)(1.06g，718μl，9.32mmol，当量：25)并将混合物在23℃搅拌1h。小心地倒在饱和NaHCO3溶液加上盐水上，用DCM萃取，将有机层用Na2SO4干燥。过滤并在真空中除去溶剂留下粗物质，将其通过色谱法(硅胶，10g，0至100％EtOAc，在庚烷中)纯化从而提供(8R)-6-氨基-3，3-二氟-8-(2-氟苯基)-8-甲基-3，4，8，9-四氢-2H-[1，2，6]噻二嗪并[1，2-a][1，2，4]噻二嗪10-氧化物(异构体的混合物)(58mg，175μmol，46.8％收率)，为浅黄色泡沫状物。MS(ISP)：m/z＝333.2[M+H]+。合成中间体A21A21a1：(3RS，4aRS)-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基胺在0℃向(3RS，4aRS)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基胺(39mg，126μmol，当量：1.00)在浓硫酸(986mg，536μl，10.1mmol，当量：80)中的溶液逐滴加入发烟硝酸(11.9mg，8.42μl，188μmol，当量：1.50)并将混合物在0℃搅拌1.5h。将反应混合物倒在冰上并用3MNaOH溶液碱化。接着用二氯甲烷萃取。将有机层分离，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥从而提供粗的和纯的(3RS，4aRS)-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基胺(34mg，95.7μmol，76.1％收率)，为浅黄色油状物。MS(ISP)：m/z＝356.2[M+H]+。A21a2：(3RS，4aSR)-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基胺在0℃向(3RS，4aSR)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基胺(34mg，110μmol，当量：1.00)在浓硫酸(859mg，467μl，8.76mmol，当量：80)中的溶液逐滴加入发烟硝酸(10.4mg，7.34μl，164μmol，当量：1.50)并将混合物在0℃搅拌1.5h。将反应混合物倒在冰上并用3MNaOH溶液碱化。接着用二氯甲烷萃取。将有机层分离，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥从而提供粗的和纯的(3RS，4aSR)-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基胺(28mg，78.8μmol，71.9％收率)，为白色泡沫状物。MS(ISP)：m/z＝356.2[M+H]+。A21b1：(3R，4aR)-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基胺在0℃向(3R，4aR)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基胺(203mg，654μmol，当量：1.00)在浓硫酸(5.13g，2.79ml，52.3mmol，当量：80)中的溶液逐滴加入发烟硝酸(61.8mg，43.8μl，981μmol，当量：1.50)并将混合物在0℃搅拌1.5h。将反应混合物倒在冰上并用3MNaOH溶液碱化。接着用二氯甲烷萃取。将有机层分离，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥从而提供粗的和纯的(3R，4aR)-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基胺(232mg，653μmol，99.8％收率)，为白色固体。MS(ISP)：m/z＝356.2[M+H]+。A21b2：(3R，4aS)-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基胺在0℃向(3R，4aS)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基胺(610mg，1.97mmol，当量：1.00)在浓硫酸(15.4g，8.38ml，157mmol，当量：80)中的溶液逐滴加入发烟硝酸(186mg，132μl，2.95mol，当量：1.50)并将混合物在0℃搅拌1.5h。将反应混合物倒在冰上并用3MNaOH溶液碱化。接着用二氯甲烷萃取。将有机层分离，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥从而提供粗的和纯的(3R，4aS)-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基胺(550mg，1.55mmol，78.7％收率)，为白色固体。MS(ISP)：m/z＝356.2[M+H]+。A21c：(2S，9R)-7-氨基-9-(2-氟-5-硝基苯基)-9-甲基-2-(三氟甲基)-2，3，4，5，9，10-六氢-[1，2，4]噻二嗪并[1，2-a][1，2，7]硫杂二氮杂11-氧化物在0℃向(2S，9R)-7-氨基-9-(2-氟苯基)-9-甲基-2-(三氟甲基)-2，3，4，5，9，10-六氢-[1，2，4]噻二嗪并[1，2-a][1，2，7]硫杂二氮杂11-氧化物(273mg，721μmol，当量：1)在浓硫酸(5.66g，3.08ml，57.7mmol，当量：80)中的溶液逐滴加入发烟硝酸(68.2mg，48.4μl，1.08mmol，当量：1.5)并将混合物在0℃搅拌20min。将反应混合物倒在冰上并小心地用饱和NaHCO3溶液和固体NaHCO3中和，接着用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥从而提供粗物质，将其通过色谱法(硅胶，10g，0％至100％EtOAc，在庚烷中)纯化从而提供(2S，9R)-7-氨基-9-(2-氟-5-硝基苯基)-9-甲基-2-(三氟甲基)-2，3，4，5，9，10-六氢-[1，2，4]噻二嗪并[1，2-a][1，2，7]硫杂二氮杂11-氧化物(异构体的混合物)(260mg，614μmol，85.1％收率)，为黄色固体。MS(ISP)：m/z＝424.2[M+H]+。A21d：(8R)-6-氨基-3，3-二氟-8-(2-氟-5-硝基苯基)-8-甲基-3，4，8，9-四氢-2H-[1，2，6]噻二嗪并[1，2-a][1，2，4]噻二嗪10-氧化物在0℃向(8R)-6-氨基-3，3-二氟-8-(2-氟苯基)-8-甲基-3，4，8，9-四氢-2H-[1，2，6]噻二嗪并[1，2-a][1，2，4]噻二嗪10-氧化物(53mg，159μmol，当量：1)在浓硫酸(1.25g，680μl，12.8mmol，当量：80)中的溶液逐滴加入发烟硝酸(15.1mg，10.7μl，239μmol，当量：1.5)并将混合物在0℃搅拌1h。将反应混合物倒在冰上并小心地用饱和NaHCO3溶液和固体NaHCO3中和，接着用DCM萃取。将有机层分离，用Na2SO4干燥，过滤并蒸发至干燥从而提供粗(8R)-6-氨基-3，3-二氟-8-(2-氟-5-硝基苯基)-8-甲基-3，4，8，9-四氢-2H-[1，2，6]噻二嗪并[1，2-a][1，2，4]噻二嗪10-氧化物(46mg，122μmol，76.4％收率)，为浅黄色油状物，其在不进行进一步纯化的情况下使用。MS(ISP)：m/z＝378.1[M+H]+。合成中间体A22A22a1：(3RS，4aRS)-3-(5-氨基-2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基胺将(3RS，4aRS)-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基胺(34mg，95.7μmol，当量：1.00)、三乙胺(9.68mg，13.3μl，95.7μmol，当量：1.00)和碳载钯(10％Pd/C)(10.2mg，9.57μmol，当量：0.1)在乙醇(3ml)中的混合物在23℃氢化(气囊压力)1h。将催化剂滤除，用乙醇洗涤并蒸发所有挥发物从而提供粗(3RS，4aRS)-3-(5-氨基-2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基胺(34mg，94.0μmol，98.3％收率)，为黄色泡沫状物，其在不进行进一步纯化的情况下使用。MS(ISP)：m/z＝326.2[M+H]+。A22a2：(3RS，4aSR)-3-(5-氨基-2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基胺将(3RS，4aSR)-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基胺(28mg，78.8μmol，当量：1.00)、三乙胺(7.97mg，11.0μl，78.8μmol，当量：1.00)和碳载钯(10％Pd/C)(8.38mg，7.88μmol，当量：0.1)在乙醇(3.00ml)中的混合物在23℃氢化(气囊压力)1h，表现为不完全，加入碳载钯(10％Pd/C)(8.38mg，7.88μmol，当量：0.1)并在23℃继续氢化1.5h。将催化剂滤除，用乙醇洗涤并蒸发所有挥发物从而提供粗(3RS，4aSR)-3-(5-氨基-2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基胺(21mg，64.5μmol，81.9％收率)，为黄色泡沫状物，其在不进行进一步纯化的情况下使用。MS(ISP)：m/z＝326.2[M+H]+。A22b1：(3R，4aR)-3-(5-氨基-2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基胺将(3R，4aR)-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基胺(232mg，653μmol，当量：1.00)、三乙胺(66.1mg，90.1μl，653μmol，当量：1.00)和碳载钯(10％Pd/C)(69.5mg，65.3μmol，当量：0.1)在乙醇(20.4ml)中的混合物在23℃氢化(气囊压力)2h。将催化剂滤除，用乙醇洗涤并蒸发所有挥发物从而提供粗(3R，4aR)-3-(5-氨基-2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基胺(212mg，651μmol，99.8％收率)，为黄色泡沫状物，其在不进行进一步纯化的情况下使用。MS(ISP)：m/z＝326.1[M+H]+。A22b2：(3R，4aS)-3-(5-氨基-2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基胺将(3R，4aS)-3-(2-氟-5-硝基-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基胺(550mg，1.55mol，当量：1.00)、三乙胺(157mg，216μl，1.55mmol，当量：1.00)和碳载钯(10％Pd/C)(165mg，155μmol，当量：0.1)在乙醇(48.4ml)中的混合物在23℃氢化(气囊压力)2h。将催化剂滤除，用乙醇洗涤并蒸发所有挥发物从而提供粗(3R，4aS)-3-(5-氨基-2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基胺(504mg，1.55μmol，100％收率)，为黄色泡沫状物，其在不进行进一步纯化的情况下使用。MS(ISP)：m/z＝326.2[M+H]+。A22c：(2S，9R)-7-氨基-9-(5-氨基-2-氟苯基)-9-甲基-2-(三氟甲基)-2，3，4，5，9，10-六氢-[1，2，4]噻二嗪并[1，2-a][1，2，7]硫杂二氮杂11-氧化物将(2S，9R)-7-氨基-9-(2-氟-5-硝基苯基)-9-甲基-2-(三氟甲基)-2，3，4，5，9，10-六氢-[1，2，4]噻二嗪并[1，2-a][1，2，7]硫杂二氮杂11-氧化物(260mg，614μmol，当量：1)、三乙胺(62.1mg，85.6μl，614μmol，当量：1.00)和碳载钯(10％Pd/C)(65.4mg，61.4μmol，当量：0.1)在乙醇(40ml)中的混合物在23℃氢化(气囊压力)2h。将催化剂滤除，用乙醇洗涤并蒸发所有挥发物从而提供粗(2S，9R)-7-氨基-9-(5-氨基-2-氟苯基)-9-甲基-2-(三氟甲基)-2，3，4，5，9，10-六氢-[1，2，4]噻二嗪并[1，2-a][1，2，7]硫杂二氮杂11-氧化物(242mg，615μmol，100％收率)，为黄色泡沫状物，其在不进行进一步纯化的情况下使用。MS(ISP)：m/z＝394.2[M+H]+。A22d：(8R)-6-氨基-8-(5-氨基-2-氟苯基)-3，3-二氟-8-甲基-3，4，8，9-四氢-2H-[1，2，6]噻二嗪并[1，2-a][1，2，4]噻二嗪10-氧化物将(8R)-6-氨基-3，3-二氟-8-(2-氟-5-硝基苯基)-8-甲基-3，4，8，9-四氢-2H-[1，2，6]噻二嗪并[1，2-a][1，2，4]噻二嗪10-氧化物(46mg，122μmol，当量：1)、三乙胺(12.3mg，17μl，122μmol，当量：1)和碳载钯(10％Pd/C)(13mg，12.2μmol，当量：0.1)在乙醇(10ml)中的混合物在23℃氢化(气囊压力)4h。将催化剂滤除，用乙醇洗涤并蒸发所有挥发物从而提供粗(8R)-6-氨基-8-(5-氨基-2-氟苯基)-3，3-二氟-8-甲基-3，4，8，9-四氢-2H-[1，2，6]噻二嗪并[1，2-a][1，2，4]噻二嗪10-氧化物(16mg，46.1μmol，37.8％收率)，为浅黄色油状物，其在不进行进一步纯化的情况下使用。MS(ISP)：m/z＝348.1[M+H]+。合成中间体A23A23a1：(3R，4aR)-3-(2-氟-5-碘-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基胺在0℃向(3R，4aR)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基胺(300mg，967μmol，当量：1.00)在二氯甲烷(5.5ml)中的溶液逐滴加入三氟甲磺酸(2.9g，1.72ml，19.3mmol，当量：20)并使混合物温热至室温。一次性加入N-碘琥珀酰亚胺(261mg，1.16mmol，当量：1.2)并将混合物搅拌30分钟。将混合物逐滴加入至饱和NaHCO3溶液(10ml)，用DCM萃取，将有机层用Na2SO4干燥。过滤并在真空中除去溶剂留下褐色油状物，将其通过急骤色谱法(硅胶，20g，在庚烷中的0％至50％EtOAc，以除去所有非极性杂质)纯化，然后用AcOEt-MeOH-NH4OH100∶10∶1洗柱，从而提供(3R，4aR)-3-(2-氟-5-碘-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基胺(412mg，944μmol，97.7％收率)，为浅褐色泡沫状物。MS(ISP)：m/z＝437.1[M+H]+。A23a2：(3R，4aS)-3-(2-氟-5-碘-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基胺在0℃向(3R，4aS)-3-(2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基胺(379mg，1.01mmol，当量：1.00)在二氯甲烷(7ml)中的溶液逐滴加入三氟甲磺酸(3.04g，1.8ml，20.3mmol，当量：20)并使混合物温热至室温。一次性加入N-碘琥珀酰亚胺(274mg，1.22mmol，当量：1.2)并将混合物搅拌30分钟。将混合物逐滴加入至饱和NaHCO3溶液(10ml)，用DCM萃取，将有机层用Na2SO4干燥。过滤并在真空中除去溶剂留下褐色油状物，将其通过急骤色谱法(硅胶，20g，在庚烷中的0％至50％EtOAc，以除去所有非极性杂质)纯化，然后用AcOEt-MeOH-NH4OH100∶10∶1洗柱，从而提供(3R，4aS)-3-(2-氟-5-碘-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基胺(390mg，894μmol，88.2％收率)，为浅褐色泡沫状物。MS(ISP)：m/z＝437.1[M+H]+。合成中间体A27A27a：(R，E)-N-(1-(5-溴-2-氟苯基)乙亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺将市售的1-(5-溴-2-氟苯基)乙酮(140g，645mmol，当量：1.0)[CASNo.477-89-3]、(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(78.2，645mmol，当量：1.0)和乙醇钛(IV)(221g，204ml，968mmol，当量：1.5)溶解在四氢呋喃(1.19l)中并将混合物加热至75℃并在该温度搅拌过夜。将混合物冷却至50℃，加入饱和酒石酸钾钠溶液(1.171，2.58mol，当量：4)并将混合物在该温度搅拌1.5小时。将混合物用TBME稀释，分离各层，将有机层用硫酸(0.05M，2.361，118mmol，当量：0.183)、饱和Na2CO3溶液(645ml，645mmol，当量：1.00)和盐水洗涤，用Na2SO4干燥并将溶剂蒸发，留下深橙色固体，将其通过与正庚烷一起研磨来纯化从而提供第一批次合成中间体A28A32a：(R)-N-((R)-1-(5-溴-2-氟苯基)-1-氰基乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺在23℃向二乙基氰化铝溶液(1M，在甲苯中，45.25ml，45.25mmol)加入异丙醇(2.314ml，30.17mmol)并将混合物在23℃搅拌30min。将获得的溶液在15min内逐滴加入至-78℃的(R，E)-N-(1-(5-溴-2-氟苯基)乙亚基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(9.66g，30.17mmol)在四氢呋喃(452ml)中的溶液，继续搅拌5min，然后缓慢升温至-10℃并在-10℃搅拌5.5h。倒入饱和NaHCO3溶液中，将沉淀滤出，用乙酸乙酯洗涤，将有机层用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂留下黄色油状物(11.38g，d.r.9.9∶1)，将其通过自2-甲基四氢呋喃和正庚烷结晶来纯化，从而提供第一批次(4.80g)，而第二批次从母液通过利用二氯甲烷/TBME95∶5的硅胶柱色谱法获得(2.24g)。(R)-N-((R)-1-(5-溴-2-氟苯基)-1-氰基乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的总收率(7.04g，67％)，为灰白色固体。MS(ISP)：m/z＝347.1[M+H]+和349.0[M+2+H]+。合成中间体A30A30a：((9R，11S)-9-(2-氟-5-碘苯基)-9-甲基-11-氧化-2，3，4，5，9，10-六氢-[1，2，4]噻二嗪并[1，2-a][1，2，7]硫杂二氮杂-7-基)氨基甲酸叔丁酯步骤1：将N-((9R，11S)-9-(2-氟苯基)-9-甲基-11-氧化-2，3，4，5，9，10-六氢-[1，2，4]噻二嗪并[1，2-a][1，2，7]硫杂二氮杂-7-基)苯甲酰胺(542mg)溶解在二氯甲烷(18ml)中并冷却至0℃。在加入三氟甲磺酸(3.92g)后，使反应混合物升温至室温并加入N-碘琥珀酰亚胺(206mg)。1h后加入另一部分的N-碘琥珀酰亚胺(206mg)并将混合物搅拌18h。加入第三部分的N-碘琥珀酰亚胺(206mg)并将混合物搅拌2h。将深紫色混合物倒在饱和NaHCO3水溶液上。将各层分离并将水层用二氯甲烷再萃取一次。将有机层用0.1M硫代硫酸钠溶液洗涤，用硫酸钠干燥并在真空中浓缩。在不进行进一步纯化的情况下对混合物(765mg，一碘代和二碘代化合物～1∶2)进行下个步骤。步骤2：将步骤1的产物(765mg)溶解在THF(16.9ml)中。在加入Boc-酐(371mg)、4-二甲基氨基吡啶(34.6mg)和三乙胺(172mg)后，将混合物在室温搅拌18h接着浓缩至干燥。将剩余的胶状物溶解在MeOH(10.2ml)中。在加入氨(10.2ml，7M，在MeOH中)后，将混合物搅拌30min。将溶剂蒸发并将产物通过色谱法(硅胶，0％至70％EtOAc，在正庚烷中)纯化从而提供((9R，11S)-9-(2-氟-5-碘苯基)-9-甲基-11-氧化-2，3，4，5，9，10-六氢-[1，2，4]噻二嗪并[1，2-a][1，2，7]硫杂二氮杂-7-基)氨基甲酸叔丁酯(289mg)，为无色泡沫状物。MS：m/z＝535.4[M-H]-。A30b：((9R，11R)-9-(2-氟-5-碘苯基)-9-甲基-11-氧化-2，3，4，5，9，10-六氢-[1，2，4]噻二嗪并[1，2-a][1，2，7]硫杂二氮杂-7-基)氨基甲酸叔丁酯类似于中间体A30a的合成，将N-((9R，11R)-9-(2-氟苯基)-9-甲基-11-氧化-2，3，4，5，9，10-六氢-[1，2，4]噻二嗪并[1，2-a][1，2，7]硫杂二氮杂-7-基)苯甲酰胺转化为((9R，11R)-9-(2-氟-5-碘苯基)-9-甲基-11-氧化-2，3，4，5，9，10-六氢-[1，2，4]噻二嗪并[1，2-a][1，2，7]硫杂二氮杂-7-基)氨基甲酸叔丁酯。灰白色固体。MS：m/z＝535.4[M-H]-。合成中间体A31A31a：((9R，11S)-9-(5-乙炔基-2-氟苯基)-9-甲基-11-氧化-2，3，4，5，9，10-六氢-[1，2，4]噻二嗪并[1，2-a][1，2，7]硫杂二氮杂-7-基)氨基甲酸叔丁酯步骤1：在氩气下将((9R，11S)-9-(2-氟-5-碘苯基)-9-甲基-11-氧化-2，3，4，5，9，10-六氢-[1，2，4]噻二嗪并[1，2-a][1，2，7]硫杂二氮杂-7-基)氨基甲酸叔丁酯(288mg)、乙炔基三甲基硅烷(105mg)、二(三苯基膦)氯化钯(II)(26.4mg)、碘化铜(I)(4.09mg)和三乙胺(163mg)与THF(5ml)混合并在60℃在密封管中搅拌30min。将混合物用乙酸乙酯稀释并通过玻璃纤维滤器过滤。将滤液蒸发并通过色谱法(硅胶，0％至70％EtOAc，在正庚烷中)纯化从而提供((9R，11S)-9-(2-氟-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)-9-甲基-11-氧化-2，3，4，5，9，10-六氢-[1，2，4]噻二嗪并[1，2-a][1，2，7]硫杂二氮杂-7-基)氨基甲酸叔丁酯(189mg)，为浅褐色泡沫状物。MS：m/z＝505.4[M-H]-。步骤2：将((9R，11S)-9-(2-氟-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)-9-甲基-11-氧化-2，3，4，5，9，10-六氢-[1，2，4]噻二嗪并[1，2-a][1，2，7]硫杂二氮杂-7-基)氨基甲酸叔丁酯(185mg)溶解在二氯甲烷(5ml)中。在加入3-巯基丙基乙基硫化物二氧化硅(净化剂，用以除去痕量的Cu和Pd，149mg)后，将混合物在室温搅拌4h。将净化剂滤出并用乙酸乙酯充分洗涤。将几乎无色的溶液(sln)蒸发，重新溶解在二氯甲烷(5ml)中并冷却至0℃。在加入四丁基氟化铵(1M，在THF中，402μl)后，将混合物在0℃搅拌30min。将混合物用二氯甲烷稀释并用水洗涤两次，用二氯甲烷反萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，蒸发并干燥从而提供几乎纯的((9R，11S)-9-(5-乙炔基-2-氟苯基)-9-甲基-11-氧化-2，3，4，5，9，10-六氢-[1，2，4]噻二嗪并[1，2-a][1，2，7]硫杂二氮杂-7-基)氨基甲酸叔丁酯(162mg)，为无色泡沫状物，将其在不进行进一步纯化的情况下用于下个步骤。MS：m/z＝433.4[M-H]-。A31b：((9R，11R)-9-(5-乙炔基-2-氟苯基)-9-甲基-11-氧化-2，3，4，5，9，10-六氢-[1，2，4]噻二嗪并[1，2-a][1，2，7]硫杂二氮杂-7-基)氨基甲酸叔丁酯类似于合成中间体A31a，将((9R，11R)-9-(2-氟-5-碘苯基)-9-甲基-11-氧化-2，3，4，5，9，10-六氢-[1，2，4]噻二嗪并[1，2-a][1，2，7]硫杂二氮杂-7-基)氨基甲酸叔丁酯转化为((9R，11R)-9-(5-乙炔基-2-氟苯基)-9-甲基-11-氧化-2，3，4，5，9，10-六氢-[1，2，4]噻二嗪并[1，2-a][1，2，7]硫杂二氮杂-7-基)氨基甲酸叔丁酯。浅黄色固体。MS：m/z＝433.5[M-H]-。实施例15-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3RS，4aRS)-1-氨基-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺在0℃向5-氰基吡啶-2-甲酸(16.7mg，113μmol，当量：1.2)在甲醇(2.5ml)中的溶液加入氯化4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉(DMTMM)(36.4mg，132μmol，当量：1.4)，将无色溶液在0℃搅拌30min，然后经由注射器逐滴加入(3RS，4aRS)-3-(5-氨基-2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基胺(34mg，94.0μmol，当量：1.00)在甲醇(1.5ml)中的溶液并将反应混合物在23℃搅拌4h。用乙酸乙酯和饱和NaHCO3溶液加上盐水萃取，用Na2SO4干燥有机层。过滤并在真空中除去溶剂留下橙色泡沫状物(47mg)，将其通过急骤色谱法(硅胶，12g，100％至100％EtOAc在庚烷中，然后EtOAc-MeOH-NH4OH50∶1∶0.1)纯化从而提供5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3RS，4aRS)-1-氨基-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺(20mg，43.9μmol，46.7％收率)，为黄色固体。MS(ISP)：m/z＝456.3[(M+H)+]。实施例25-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3RS，4aSR)-1-氨基-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺在0℃向5-氰基吡啶-2-甲酸(16mg，108μmol，当量：1.67)在甲醇(2.28ml)中的溶液加入氯化4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉(DMTMM)(30mg，108μmol，当量：1.68)，将无色溶液在0℃搅拌30min，然后经由注射器逐滴加入(3RS，4aSR)-3-(5-氨基-2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基胺(21mg，64.5μmol，当量：1.00)在甲醇(1.37ml)中的溶液并将反应混合物在23℃搅拌16h。用乙酸乙酯和饱和NaHCO3溶液加上盐水萃取，用Na2SO4干燥有机层。过滤并在真空中除去溶剂留下橙色泡沫状物，将其通过急骤色谱法(硅胶，12g，100％至100％EtOAc在庚烷中，然后EtOAc-MeOH-NH4OH50∶1∶0.1)纯化从而提供5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3RS，4aSR)-1-氨基-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺(10mg，22.0μmol，34.0％收率)，为黄色固体。MS(ISP)：m/z＝456.3[(M+H)+]。实施例35-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，4aR)-1-氨基-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺在0℃向5-氰基吡啶-2-甲酸(38.2mg，258μmol，当量：1.2)在甲醇(3ml)中的溶液加入氯化4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉(DMTMM)(83.3mg，301μmol，当量：1.4)，将无色溶液在0℃搅拌30min，然后经由注射器逐滴加入(3R，4aR)-3-(5-氨基-2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基胺(70mg，215μmol，当量：1.00)在甲醇(5ml)中的溶液并将反应混合物在23℃搅拌3h。用乙酸乙酯和饱和NaHCO3溶液加上盐水萃取，用Na2SO4干燥有机层。过滤并在真空中除去溶剂留下褐色泡沫状物，将其通过急骤色谱法(NH2-硅胶，20g，0％至100％EtOAc，在庚烷中)纯化从而提供5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，4aR)-1-氨基-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺(62mg，136μmol，63.3％收率)，为灰白色泡沫状物。MS(ISP)：m/z＝456.2[(M+H)+]。实施例45-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，4aS)-1-氨基-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺在0℃向5-氰基吡啶-2-甲酸(38.2mg，258μmol，当量：1.2)在甲醇(3ml)中的溶液加入氯化4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉(DMTMM)(83.3mg，301μmol，当量：1.4)，将无色溶液在0℃搅拌30min，然后经由注射器逐滴加入(3R，4aS)-3-(5-氨基-2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基胺(70mg，215μmol，当量：1.00)在甲醇(5ml)中的溶液并将反应混合物在23℃搅拌3h。用乙酸乙酯和饱和NaHCO3溶液加上盐水萃取，用Na2SO4干燥有机层。过滤并在真空中除去溶剂留下褐色泡沫状物，将其通过急骤色谱法(NH2-硅胶，20g，0％至100％EtOAc，在庚烷中)纯化从而提供5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，4aS)-1-氨基-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺(69mg，151μmol，70.4％收率)，为灰白色泡沫状物。MS(ISP)：m/z＝456.2[(M+H)+]。实施例55-[3-((3R，4aR)-1-氨基-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-烟腈在室温向(3R，4aR)-3-(2-氟-5-碘-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基胺(135mg，309μmol，当量：1.00)在四氢呋喃(5ml)和水(2.5ml)中的溶液加入5-氰基-3-吡啶基硼酸(54.9mg，371μmol，当量：1.2)、碳酸铯(403mg，1.24mmol，当量：4)并且在氩气下加入1，1＇-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(PdCl2(dppf)-CH2Cl2)(25.3mg，30.9μmol，当量：0.1)，将混合物在密封管中在80℃搅拌16小时。倒入饱和NaHCO3溶液中，用乙酸乙酯萃取，将有机层用Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂留下黑色油状物，将其通过急骤色谱法(首先：NH2-硅胶，20g，0％至100％EtOAc，在庚烷中；然后：硅胶，20g，CH2Cl2-MeOH-NH4OH100∶5∶0.5)纯化从而提供5-[3-((3R，4aR)-1-氨基-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-烟腈(27mg，65.5μmol，21.2％收率)，为白色固体。MS(ISP)：m/z＝413.2[(M+H)+]。实施例6(3R，4aR)-3-(2-氟-5-嘧啶-5-基-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基胺在室温向(3R，4aR)-3-(2-氟-5-碘-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基胺(135mg，309μmol，当量：1.00)在四氢呋喃(5ml)和水(2.5ml)中的溶液加入嘧啶-5-基硼酸(46.0mg，371μmol，当量：1.2)、碳酸铯(403mg，1.24mmol，当量：4)并且在氩气下加入1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(PdCl2(dppf)-CH2Cl2)(25.3mg，30.9μmol，当量：0.1)，将混合物在密封管中在80℃搅拌16小时。倒入饱和NaHCO3溶液中，用乙酸乙酯萃取，将有机层用Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂留下黑色油状物，将其通过急骤色谱法(首先：NH2-硅胶，20g，0％至100％EtOAc，在庚烷中；然后：硅胶，20g，CH2Cl2-MeOH-NH4OH100∶5∶0.5)纯化从而提供(3R，4aR)-3-(2-氟-5-嘧啶-5-基-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基胺(20mg，51.5μmol，16.6％收率)，为白色固体。MS(ISP)：m/z＝389.2[(M+H)+]。实施例75-氯-吡啶-2-甲酸[3-((3R，4aR)-1-氨基-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4λ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺在0℃向5-氯吡啶甲酸(33.9mg，215μmol，当量：1.2)在甲醇(3ml)中的溶液加入氯化4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉(DMTMM)(83.3mg，301μmol，当量：1.4)，将无色溶液在0℃搅拌30min，然后经由注射器逐滴加入(3R，4aR)-3-(5-氨基-2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基胺(70mg，215μmol，当量：1.00)在甲醇(5ml)中的溶液并将反应混合物在23℃搅拌3h。用乙酸乙酯和饱和NaHCO3溶液加上盐水萃取，用Na2SO4干燥有机层。过滤并在真空中除去溶剂留下褐色泡沫状物，将其通过急骤色谱法(NH2-硅胶，20g，0％至100％EtOAc，在庚烷中)纯化从而提供5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((3R，4aR)-1-氨基-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺(62mg，133μmol，62.0％收率)，为灰白色泡沫状物。MS(ISP)：m/z＝465.2[(M+H)+]。实施例85-[3-((3R，4aS)-1-氨基-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-烟腈在室温向(3R，4aS)-3-(2-氟-5-碘-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基胺(130mg，298μmol，当量：1.00)在四氢呋喃(5ml)和水(2.5ml)中的溶液加入5-氰基-3-吡啶基硼酸(52.9mg，358μmol，当量：1.2)、碳酸铯(388mg，1.19mmol，当量：4)并且在氩气下加入1，1＇-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(PdCl2(dppf)-CH2Cl2)(24.3mg，29.8μmol，当量：0.1)，将混合物在密封管中在80℃搅拌16小时。倒入饱和NaHCO3溶液中，用乙酸乙酯萃取，将有机层用Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂留下褐色油状物，将其通过急骤色谱法(首先：NH2-硅胶，20g，0％至100％EtOAc，在庚烷中；然后：硅胶，20g，CH2Cl2-MeOH-NH4OH100：5：0.5)纯化从而提供5-[3-((3R，4aS)-1-氨基-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-烟腈(41mg，99.4μmol，33.4％收率)，为白色固体。MS(ISP)：m/z＝413.2[(M+H)+]。实施例9(3R，4aS)-3-(2-氟-5-嘧啶-5-基-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基胺在室温向(3R，4aS)-3-(2-氟-5-碘-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基胺(130mg，298μmol，当量：1.00)在四氢呋喃(5ml)和水(2.5ml)中的溶液加入嘧啶-5-基硼酸(44.3mg，358μmol，当量：1.2)、碳酸铯(388mg，1.19mmol，当量：4)并且在氩气下加入1，1＇-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷络合物(PdCl2(dppf)-CH2Cl2)(24.3mg，29.8μmol，当量：0.1)，将混合物在密封管中在80℃搅拌16小时。倒入饱和NaHCO3溶液中，用乙酸乙酯萃取，将有机层用Na2SO4干燥。在真空中除去溶剂留下褐色油状物，将其通过急骤色谱法(首先：NH2-硅胶，20g，0％至100％EtOAc，在庚烷中；然后：硅胶，20g，CH2Cl2-MeOH-NH4OH100∶5∶0.5)纯化从而提供(3R，4aS)-3-(2-氟-5-嘧啶-5-基-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基胺(22mg，56.6μmol，19.0％收率)，为白色固体。MS(ISP)：m/z＝389.2[(M+H)+]。实施例105-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，4aR)-1-氨基-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4λ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺在0℃向5-氰基-3-甲基吡啶甲酸(41.9mg，258μmol，当量：1.2)在甲醇(3ml)中的溶液加入氯化4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉(DMTMM)(83.3mg，301μmol，当量：1.4)，将无色溶液在0℃搅拌30min，然后经由注射器逐滴加入(3R，4aR)-3-(5-氨基-2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基胺(70mg，215μmol，当量：1.00)在甲醇(5ml)中的溶液并将反应混合物在23℃搅拌3h。用乙酸乙酯和饱和NaHCO3溶液加上盐水萃取，用Na2SO4干燥有机层。过滤并在真空中除去溶剂留下褐色泡沫状物，将其通过急骤色谱法(NH2-硅胶，20g，0％至100％EtOAc，在庚烷中)纯化从而提供5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，4aR)-1-氨基-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4λ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺(60mg，128μmol，59.4％收率)，为灰白色泡沫状物。MS(ISP)：m/z＝470.2[(M+H)+]。实施例115-氯-吡啶-2-甲酸[3-((3R，4aS)-1-氨基-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4λ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺在0℃向5-氯吡啶甲酸(40.7mg，258μmol，当量：1.2)在甲醇(3ml)中的溶液加入氯化4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉(DMTMM)(83.3mg，301μmol，当量：1.4)，将无色溶液在0℃搅拌30min，然后经由注射器逐滴加入(3R，4aS)-3-(5-氨基-2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基胺(70mg，215μmol，当量：1.00)在甲醇(5ml)中的溶液并将反应混合物在23℃搅拌3h。用乙酸乙酯和饱和NaHCO3溶液加上盐水萃取，用Na2SO4干燥有机层。过滤并在真空中除去溶剂留下褐色泡沫状物，将其通过急骤色谱法(NH2-硅胶，20g，0％至100％EtOAc，在庚烷中)纯化从而提供5-氯-吡啶-2-甲酸[3-((3R，4aS)-1-氨基-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4λ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺(63mg，136μmol，63.0％收率)，为灰白色泡沫状物。MS(ISP)：m/z＝465.2[(M+H)+]。实施例125-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，4aS)-1-氨基-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4λ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺在0℃向5-氰基-3-甲基吡啶甲酸(41.9mg，258μmol，当量：1.2)在甲醇(3ml)中的溶液加入氯化4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉(DMTMM)(83.3mg，301μmol，当量：1.4)，将无色溶液在0℃搅拌30min，然后经由注射器逐滴加入(3R，4aS)-3-(5-氨基-2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基胺(70mg，215μmol，当量：1.00)在甲醇(5ml)中的溶液并将反应混合物在23℃搅拌3h。用乙酸乙酯和饱和NaHCO3溶液加上盐水萃取，用Na2SO4干燥有机层。过滤并在真空中除去溶剂留下褐色泡沫状物，将其通过急骤色谱法(NH2-硅胶，20g，0％至100％EtOAc，在庚烷中)纯化从而提供5-氰基-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，4aS)-1-氨基-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4λ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺(69mg，147μmol，68.3％收率)，为灰白色泡沫状物。MS(ISP)：m/z＝470.2[(M+H)+]。实施例13(9R，11R)-7-氨基-9-(5-(3-(5-氯嘧啶-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-9-甲基-2，3，4，5，9，10-六氢-[1，2，4]噻二嗪并[1，2-a][1，2，7]硫杂二氮杂11-氧化物2，2，2-三氟乙酸盐步骤1：向5-氯嘧啶-2-甲腈(CAS#38275-56-8，1g)在乙醇(10.7ml)中的搅拌的悬浮液加入羟胺盐酸盐(523mg)和1M氢氧化钠溶液(7.24ml)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将悬浮液通过烧结玻璃过滤，用冷水洗涤并干燥从而提供5-氯-N＇-羟基嘧啶-2-甲脒(carboximidamide)(1.08g)，为无色固体。MS：m/z＝173.0[M+H]+。步骤2：向5-氯-N′-羟基嘧啶-2-甲脒(1.08g)在3.7M盐酸水溶液(17.6ml)中的悬浮液逐滴加入亚硝酸钠(535mg)在水(2.83ml)中的溶液，同时在0℃在氩气下搅拌。将反应混合物在0℃搅拌1h30min。缓慢加入约8mLNaHCO3饱和水溶液，同时在0℃在氩气下搅拌(pH值仍在酸性范围内)。将悬浮液通过烧结玻璃过滤，将剩余物用冷水洗涤并干燥从而提供5-氯-N-羟基嘧啶-2-甲脒基(carbimidoyl)氯(1.019g)。灰白色固体。MS：m/z＝192.0[M+H]+。步骤3：将((9R，11R)-9-(5-乙炔基-2-氟苯基)-9-甲基-11-氧化-2，3，4，5，9，10-六氢-[1，2，4]噻二嗪并[1，2-a][1，2，7]硫杂二氮杂-7-基)氨基甲酸叔丁酯(58mg)溶解在THF(3ml)中。在加入5-氯-N-羟基嘧啶-2-甲脒基氯(51.3mg)和碳酸氢钠(22.4mg)后，将混合物在室温搅拌4天。在加入乙酸乙酯后，将混合物过滤、蒸发并通过色谱法(硅胶，0％至80％EtOAc，在正庚烷中)纯化从而提供((9R，11R)-9-(5-(3-(5-氯嘧啶-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-9-甲基-11-氧化-2，3，4，5，9，10-六氢-[1，2，4]噻二嗪并[1，2-a][1，2，7]硫杂二氮杂-7-基)氨基甲酸叔丁酯(37mg)，为无色固体。MS：m/z＝588.5[M-H]-。步骤4：将((9R，11R)-9-(5-(3-(5-氯嘧啶-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-9-甲基-11-氧化-2，3，4，5，9，10-六氢-[1，2，4]噻二嗪并[1，2-a][1，2，7]硫杂二氮杂-7-基)氨基甲酸叔丁酯(36.5mg)溶解在二氯甲烷(1m1)中。在加入三氟乙酸(444mg)后，将混合物在室温搅拌30min。将溶剂蒸发，将无色胶状物与二氯甲烷-庚烷共蒸发两次并干燥从而提供(9R，11R)-7-氨基-9-(5-(3-(5-氯嘧啶-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-9-甲基-2，3，4，5，9，10-六氢-[1，2，4]噻二嗪并[1，2-a][1，2，7]硫杂二氮杂11-氧化物2，2，2-三氟乙酸盐(38mg)，为白色固体。MS：m/z＝490.3[M+H]+。实施例14(9R，11S)-7-氨基-9-(5-(3-(5-氯嘧啶-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-9-甲基-2，3，4，5，9，10-六氢-[1，2，4]噻二嗪并[1，2-a][1，2，7]硫杂二氮杂11-氧化物2，2，2-三氟乙酸盐步骤1：类似于实施例13，步骤3，通过在碳酸氢钠存在下用5-氯-N-羟基嘧啶-2-甲脒基氯处理将((9R，11S)-9-(5-乙炔基-2-氟苯基)-9-甲基-11-氧化-2，3，4，5，9，10-六氢-[1，2，4]噻二嗪并[1，2-a][1，2，7]硫杂二氮杂-7-基)氨基甲酸叔丁酯转化为((9R，11S)-9-(5-(3-(5-氯嘧啶-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-9-甲基-11-氧化-2，3，4，5，9，10-六氢-[1，2，4]噻二嗪并[1，2-a][1，2，7]硫杂二氮杂-7-基)氨基甲酸叔丁酯。无色固体。MS：m/z＝590.6[M+H]+。步骤2：类似于实施例13，步骤4，通过在二氯甲烷中用三氟乙酸处理将((9R，11S)-9-(5-(3-(5-氯嘧啶-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-9-甲基-11-氧化-2，3，4，5，9，10-六氢-[1，2，4]噻二嗪并[1，2-a][1，2，7]硫杂二氮杂-7-基)氨基甲酸叔丁酯转化为(9R，11S)-7-氨基-9-(5-(3-(5-氯嘧啶-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-9-甲基-2，3，4，5，9，10-六氢-[1，2，4]噻二嗪并[1，2-a][1，2，7]硫杂二氮杂11-氧化物2，2，2-三氟乙酸盐。无色固体。MS：m/z＝490.3[M+H]+。实施例156-(4-(3-((9R，11S)-7-氨基-9-甲基-11-氧化-2，3，4，5，9，10-六氢-[1，2，4]噻二嗪并[1，2-a][1，2，7]硫杂二氮杂-9-基)-4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)烟腈2，2，2-三氟乙酸盐步骤1：在氩气下将((9R，11S)-9-(5-乙炔基-2-氟苯基)-9-甲基-11-氧化-2，3，4，5，9，10-六氢-[1，2，4]噻二嗪并[1，2-a][1，2，7]硫杂二氮杂-7-基)氨基甲酸叔丁酯(50mg)和6-叠氮基烟腈(16.7mg)与甲苯(1.5ml)混合。在加入三氟甲磺酸酮(I)苯络合物(5.79mg)后，将混合物在室温在密封管中搅拌10天。将混合物用乙酸乙酯稀释，通过玻璃纤维滤器过滤，蒸发并通过色谱法(硅胶，0％至80％EtOAc，在正庚烷中)纯化从而提供((9R，11S)-9-(5-(1-(5-氰基吡啶-2-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-氟苯基)-9-甲基-11-氧化-2，3，4，5，9，10-六氢-[1，2，4]噻二嗪并[1，2-a][1，2，7]硫杂二氮杂-7-基)氨基甲酸叔丁酯(41mg)，为无色固体。MS：m/z＝580.4[M+H]+。步骤2：类似于实施例13，步骤4，通过在二氯甲烷中用三氟乙酸处理将((9R，11S)-9-(5-(1-(5-氰基吡啶-2-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-氟苯基)-9-甲基-11-氧化-2，3，4，5，9，10-六氢-[1，2，4]噻二嗪并[1，2-a][1，2，7]硫杂二氮杂-7-基)氨基甲酸叔丁酯转化为6-(4-(3-((9R，11S)-7-氨基-9-甲基-11-氧化-2，3，4，5，9，10-六氢-[1，2，4]噻二嗪并[1，2-a][1，2，7]硫杂二氮杂-9-基)-4-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)烟腈2，2，2-三氟乙酸盐。无色固体。MS：m/z＝480.3[M+H]+。实施例164-((3-((9R，11R)-7-氨基-9-甲基-11-氧化-2，3，4，5，9，10-六氢-[1，2，4]噻二嗪并[1，2-a][1，2，7]硫杂二氮杂-9-基)-4-氟苯基)乙炔基)苄腈2，2，2-三氟乙酸盐步骤1：在氩气下，将((9R，11R)-9-(2-氟-5-碘苯基)-9-甲基-11-氧化-2，3，4，5，9，10-六氢-[1，2，4]噻二嗪并[1，2-a][1，2，7]硫杂二氮杂-7-基)氨基甲酸叔丁酯(66mg)、4-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苄腈(29.4mg)、四甲基氟化铵(13.8mg)、二(三苯基膦)氯化钯(II)(6.05mg)、碘化铜(I)(937μg)和三乙胺(62.3mg)混合并在50℃在密封管中搅拌1h。将混合物用乙酸乙酯稀释，通过玻璃纤维滤器过滤，蒸发并通过色谱法(硅胶，0％至80％EtOAc，在正庚烷中)纯化。将含产物的级分收集，用炭脱色，蒸发并干燥从而提供((9R，11R)-9-(5-((4-氰基苯基)乙炔基)-2-氟苯基)-9-甲基-11-氧化-2，3，4，5，9，10-六氢-[1，2，4]噻二嗪并[1，2-a][1，2，7]硫杂二氮杂-7-基)氨基甲酸叔丁酯(50mg)，为无色固体。MS：m/z＝536.4[M+H]+。步骤2：类似于实施例13，步骤4，通过在二氯甲烷中用三氟乙酸处理将((9R，11R)-9-(5-((4-氰基苯基)乙炔基)-2-氟苯基)-9-甲基-11-氧化-2，3，4，5，9，10-六氢-[1，2，4]噻二嗪并[1，2-a][1，2，7]硫杂二氮杂-7-基)氨基甲酸叔丁酯转化为4-((3-((9R，11R)-7-氨基-9-甲基-11-氧化-2，3，4，5，9，10-六氢-[1，2，4]噻二嗪并[1，2-a][1，2，7]硫杂二氮杂-9-基)-4-氟苯基)乙炔基)苄腈2，2，2-三氟乙酸盐。浅黄色固体。MS：m/z＝436.4[M+H]+。实施例17(9R，11R)-7-氨基-9-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基)苯基)-9-甲基-2，3，4，5，9，10-六氢-[1，2，4]噻二嗪并[1，2-a][1，2，7]硫杂二氮杂11-氧化物2，2，2-三氟乙酸盐步骤1：类似于实施例13，步骤2，通过在0℃在水/HCl中用亚硝酸钠处理将N′-羟基-5-甲氧基吡嗪-2-甲脒(CAS#1344885-60-4)转化为N-羟基-5-甲氧基吡嗪-2-甲脒基氯。灰白色固体。MS：m/z＝188.3[M+H]+。步骤2：类似于实施例13，步骤3，通过在碳酸氢钠存在下用N-羟基-5-甲氧基吡嗪-2-甲脒基氯处理将((9R，11R)-9-(5-乙炔基-2-氟苯基)-9-甲基-11-氧化-2，3，4，5，9，10-六氢-[1，2，4]噻二嗪并[1，2-a][1，2，7]硫杂二氮杂-7-基)氨基甲酸叔丁酯转化为((9R，11R)-9-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基)苯基)-9-甲基-11-氧化-2，3，4，5，9，10-六氢-[1，2，4]噻二嗪并[1，2-a][1，2，7]硫杂二氮杂-7-基)氨基甲酸叔丁酯。无色固体。MS：m/z＝486.3[M-BOC+H]+。步骤3：类似于实施例13，步骤4，通过在二氯甲烷中用三氟乙酸处理将((9R，11R)-9-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基)苯基)-9-甲基-11-氧化-2，3，4，5，9，10-六氢-[1，2，4]噻二嗪并[1，2-a][1，2，7]硫杂二氮杂-7-基)氨基甲酸叔丁酯转化为(9R，11R)-7-氨基-9-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基)苯基)-9-甲基-2，3，4，5，9，10-六氢-[1，2，4]噻二嗪并[1，2-a][1，2，7]硫杂二氮杂11-氧化物2，2，2-三氟乙酸盐。无色固体。MS：m/z＝486.3[M+H]+。实施例18(9R，11S)-7-氨基-9-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基)苯基)-9-甲基-2，3，4，5，9，10-六氢-[1，2，4]噻二嗪并[1，2-a][1，2，7]硫杂二氮杂11-氧化物2，2，2-三氟乙酸盐步骤1：类似于实施例13，步骤3，通过在碳酸氢钠存在下用N-羟基-5-甲氧基吡嗪-2-甲脒基氯处理将((9R，11S)-9-(5-乙炔基-2-氟苯基)-9-甲基-11-氧化-2，3，4，5，9，10-六氢-[1，2，4]噻二嗪并[1，2-a][1，2，7]硫杂二氮杂-7-基)氨基甲酸叔丁酯转化为((9R，11S)-9-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基)苯基)-9-甲基-11-氧化-2，3，4，5，9，10-六氢-[1，2，4]噻二嗪并[1，2-a][1，2，7]硫杂二氮杂-7-基)氨基甲酸叔丁酯。无色固体。MS：m/z＝586.4[M+H]+。步骤2：类似于实施例13，步骤4，通过在二氯甲烷中用三氟乙酸处理将((9R，11S)-9-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基)苯基)-9-甲基-11-氧化-2，3，4，5，9，10-六氢-[1，2，4]噻二嗪并[1，2-a][1，2，7]硫杂二氮杂-7-基)氨基甲酸叔丁酯转化为(9R，11S)-7-氨基-9-(2-氟-5-(3-(5-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基)苯基)-9-甲基-2，3，4，5，9，10-六氢-[1，2，4]噻二嗪并[1，2-a][1，2，7]硫杂二氮杂11-氧化物2，2，2-三氟乙酸盐。灰白色固体。MS：m/z＝486.4[M+H]+。实施例19(9R，11R)-7-氨基-9-(5-(3-(5-(2，2-二氟乙氧基)吡嗪-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-9-甲基-2，3，4，5，9，10-六氢-[1，2，4]噻二嗪并[1，2-a][1，2，7]硫杂二氮杂11-氧化物2，2，2-三氟乙酸盐步骤1：类似于实施例13，步骤1，通过在含水氢氧化钠存在下用羟胺盐酸盐处理将5-(2，2-二氟乙氧基)吡嗪-2-甲腈(CAS#1544861-08-6)转化为5-(2，2-二氟乙氧基)-N′-羟基吡嗪-2-甲脒。灰白色固体。MS：m/z＝219.1[M+H]+。步骤2：类似于实施例13，步骤2，通过在0℃在水/HCl中用亚硝酸钠处理将5-(2，2-二氟乙氧基)-N′-羟基吡嗪-2-甲脒转化为5-(2，2-二氟乙氧基)-N-羟基吡嗪-2-甲脒基氯。黄色固体。步骤3：类似于实施例13，步骤3，通过在碳酸氢钠存在下用5-(2，2-二氟乙氧基)-N-羟基吡嗪-2-甲脒基氯处理将((9R，11R)-9-(5-乙炔基-2-氟苯基)-9-甲基-11-氧化-2，3，4，5，9，10-六氢-[1，2，4]噻二嗪并[1，2-a][1，2，7]硫杂二氮杂-7-基)氨基甲酸叔丁酯转化为((9R，11R)-9-(5-(3-(5-(2，2-二氟乙氧基)吡嗪-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-9-甲基-11-氧化-2，3，4，5，9，10-六氢-[1，2，4]噻二嗪并[1，2-a][1，2，7]硫杂二氮杂-7-基)氨基甲酸叔丁酯。灰白色固体。MS：m/z＝536.3[M-BOC+H]+。步骤4：类似于实施例13，步骤4，通过在二氯甲烷中用三氟乙酸处理将((9R，11R)-9-(5-(3-(5-(2，2-二氟乙氧基)吡嗪-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-9-甲基-11-氧化-2，3，4，5，9，10-六氢-[1，2，4]噻二嗪并[1，2-a][1，2，7]硫杂二氮杂-7-基)氨基甲酸叔丁酯转化为(9R，11R)-7-氨基-9-(5-(3-(5-(2，2-二氟乙氧基)吡嗪-2-基)异唑-5-基)-2-氟苯基)-9-甲基-2，3，4，5，9，10-六氢-[1，2，4]噻二嗪并[1，2-a][1，2，7]硫杂二氮杂11-氧化物2，2，2-三氟乙酸盐。浅褐色固体。MS：m/z＝536.3[M+H]+。实施例203-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，4aS)-1-氨基-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺在0℃向3-氯-5-氰基吡啶甲酸(39.3mg，215μmol，当量：1.00)在甲醇(3.00ml)中的溶液加入氯化4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉(DMTMM)(83.3mg，301μmol，当量：1.4)，将无色溶液在0℃搅拌30min，然后经由注射器逐滴加入(3R，4aS)-3-(5-氨基-2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基胺(70mg，215μmol，当量：1.00)在甲醇(5.00ml)中的溶液并将反应混合物在23℃搅拌4h。用乙酸乙酯和饱和NaHCO3溶液加上盐水萃取，用Na2SO4干燥有机层。过滤并在真空中除去溶剂留下褐色泡沫状物，将其通过急骤色谱法(NH2-硅胶，20g，0％至100％EtOAc，在庚烷中)纯化从而提供3-氯-5-氰基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，4aS)-1-氨基-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺(28mg，57.1μmol，26.6％收率)，为浅黄色固体。MS(ISP)：m/z＝490.1[(M+H)+]，492.1[(M+2+H)+]。实施例215-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((3R，4aS)-1-氨基-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺在0℃向5-(2，2，2-三氟乙氧基)吡啶甲酸[CAS-no.881409-53-6](37.4mg，169μmol，当量：1.1)在甲醇(3.00ml)中的溶液加入氯化4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉(DMTMM)(59.5mg，215μmol，当量：1.4)，将无色溶液在0℃搅拌30min，然后经由注射器逐滴加入(3R，4aS)-3-(5-氨基-2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基胺(50mg，154μmol，当量：1.00)在甲醇(5.00ml)中的溶液并将反应混合物在23℃搅拌4h。用乙酸乙酯和饱和NaHCO3溶液加上盐水萃取，用Na2SO4干燥有机层。过滤并在真空中除去溶剂留下褐色泡沫状物，将其通过急骤色谱法(NH2-硅胶，20g，0％至100％EtOAc，在庚烷中)纯化从而提供5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-吡啶-2-甲酸[3-((3R，4aS)-1-氨基-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺(35mg，66.2μmol，43.1％收率)，为白色固体。MS(ISP)：m/z＝529.2[(M+H)+]。实施例225-丁-2-炔基氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((3R，4aS)-1-氨基-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺在0℃向5-(丁-2-炔基氧基)吡嗪-2-甲酸[CAS-no.1221447-98-8](32.5mg，169μmol，当量：1.1)在甲醇(3.00ml)中的溶液加入氯化4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉(DMTMM)(59.5mg，215μmol，当量：1.4)，将无色溶液在0℃搅拌30min，然后经由注射器逐滴加入(3R，4aS)-3-(5-氨基-2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基胺(50mg，154μmol，当量：1.00)在甲醇(5.00ml)中的溶液并将反应混合物在23℃搅拌4h。用乙酸乙酯和饱和NaHCO3溶液加上盐水萃取，用Na2SO4干燥有机层。过滤并在真空中除去溶剂留下褐色泡沫状物，将其通过急骤色谱法(NH2-硅胶，20g，0％至100％EtOAc，在庚烷中)纯化从而提供5-丁-2-炔基氧基-吡嗪-2-甲酸[3-((3R，4aS)-1-氨基-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺(35mg，70.1μmol，45.6％收率)，为白色固体。MS(ISP)：m/z＝500.3[(M+H)+]。实施例235-氟-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，4aS)-1-氨基-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺在0℃向5-氟-3-甲基吡啶甲酸(40.0mg，258μmol，当量：1.2)在甲醇(3.00ml)中的溶液加入氯化4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉(DMTMM)(83.3mg，301μmol，当量：1.4)，将无色溶液在0℃搅拌30min，然后经由注射器逐滴加入(3R，4aS)-3-(5-氨基-2-氟-苯基)-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-1-基胺(70mg，215μmol，当量：1.00)在甲醇(5.00ml)中的溶液并将反应混合物在23℃搅拌4h。用乙酸乙酯和饱和NaHCO3溶液加上盐水萃取，用Na2SO4干燥有机层。过滤并在真空中除去溶剂留下褐色泡沫状物，将其通过急骤色谱法(NH2-硅胶，20g，0％至100％EtOAc，在庚烷中)纯化从而提供5-氟-3-甲基-吡啶-2-甲酸[3-((3R，4aS)-1-氨基-3-甲基-4a-氧代-3，4，6，7，8，9-六氢-4aλ6-硫杂-2，5，9a-三氮杂-苯并环庚烯-3-基)-4-氟-苯基]-酰胺(29mg，62.7μmol，29.1％收率)，为白色固体。MS(ISP)：m/z＝463.2[(M+H)+]。实施例24N-(3-((2S，9R)-7-氨基-9-甲基-11-氧化-2-(三氟甲基)-2，3，4，5，9，10-六氢-[1，2，4]噻二嗪并[1，2-a][1，2，7]硫杂二氮杂-9-基)-4-氟苯基)-5-氰基-3-甲基吡啶甲酰胺在0℃向5-氰基-3-甲基吡啶甲酸(20.2mg，125μmol，当量：1)在甲醇(6.25ml)中的溶液加入氯化4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉(DMTMM)(48.3mg，174μmol，当量：1.4)，将无色溶液在0℃搅拌30min，然后经由注射器逐滴加入(2S，9R)-7-氨基-9-(5-氨基-2-氟苯基)-9-甲基-2-(三氟甲基)-2，3，4，5，9，10-六氢-[1，2，4]噻二嗪并[1，2-a][1，2，7]硫杂二氮杂11-氧化物(49mg，125μmol，当量：1)在甲醇(6.25ml)中的溶液并将反应混合物在23℃搅拌18h。用乙酸乙酯和饱和NaHCO3溶液加上盐水萃取，用Na2SO4干燥有机层。过滤并在真空中除去溶剂留下褐色泡沫状物，将其通过急骤色谱法(硅胶，10g，0％至100％EtOAc，在庚烷中)纯化从而提供N-(3-((2S，9R)-7-氨基-9-甲基-11-氧化-2-(三氟甲基)-2，3，4，5，9，10-六氢-[1，2，4]噻二嗪并[1，2-a][1，2，7]硫杂二氮杂-9-基)-4-氟苯基)-5-氰基-3-甲基吡啶甲酰胺(51mg，94.9μmol，76.2％收率)，为浅黄色泡沫状物。MS(ISP)：m/z＝538.2[(M+H)+]。实施例25N-(3-((8R)-6-氨基-3，3-二氟-8-甲基-10-氧化-3，4，8，9-四氢-2H-[1，2，6]噻二嗪并[1，2-a][1，2，4]噻二嗪-8-基)-4-氟苯基)-5-氰基-3-甲基吡啶甲酰胺在0℃向5-氰基-3-甲基吡啶甲酸(8.96mg，55.3μmol，当量：1.2)在甲醇(2ml)中的溶液加入氯化4-(4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉(DMTMM)(17.8mg，64.5μmol，当量：1.4)，将无色溶液在0℃搅拌30min，然后经由注射器逐滴加入(8R)-6-氨基-8-(5-氨基-2-氟苯基)-3，3-二氟-8-甲基-3，4，8，9-四氢-2H-[1，2，6]噻二嗪并[1，2-a][1，2，4]噻二嗪10-氧化物(16mg，46.1μmol，当量：1)在甲醇(2ml)中的溶液并将反应混合物在23℃搅拌18h。用乙酸乙酯和饱和NaHCO3溶液加上盐水萃取，用Na2SO4干燥有机层。过滤并在真空中除去溶剂留下褐色泡沫状物，将其通过急骤色谱法(硅胶，10g，0％至100％EtOAc，在庚烷中)纯化从而提供部分纯化的产物，将其与二乙醚一起研磨从而提供N-(3-((8R)-6-氨基-3，3-二氟-8-甲基-10-氧化-3，4，8，9-四氢-2H-[1，2，6]噻二嗪并[1，2-a][1，2，4]噻二嗪-8-基)-4-氟苯基)-5-氰基-3-甲基吡啶甲酰胺(7mg，14.2μmol，30.9％收率)，为浅褐色固体。MS(ISP)：m/z＝492.2[(M+H)+]。当前第1页1 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