本发明涉及一种利用碱性离子液体催化合成噻唑并[3,2-α]嘧啶衍生物的方法。
(二)
背景技术：
噻唑并嘧啶类化合物是一类具有重要生物活性的化合物，比如抑制β-淀粉酶细胞周期蛋白酶，α-葡萄糖苷酶的产生，可以用作子宫刺激剂[4]，还具有抗菌、抗真菌等作用。因此在药物研究中具有非常重要的价值，改进其合成方法以及合成新的噻唑并[3,2-α]嘧啶衍生物已成为人们广泛关注的课题。
1987年Mishina等以2-氨基噻唑和α,β-不饱和羰基酯为原料，在乙醇中回流15h生成5,6,7-三取代的噻唑并[3,2-α]嘧啶类化合物，产率为41％。1999年Kutyrev等以2-氨基噻唑和三羧酸酯甲烷为原料，在溴苯中回流7小时，反应生成噻唑并[3,2-a]嘧啶类化合物，产率可达51％。2010年李筱芳等以过2-芳亚甲基-6,7-二氢-5H-噻唑并[3,2-a]嘧啶-3-酮与靛红、肌氨酸为原料，甲醇中回流反应生成一系列新的噻唑并[3,2-a]嘧啶类化合物，产率为68％。
从上述来看，目前文献报道的噻唑并[3,2-α]嘧啶类化合物的合成均存在不足之处。比如反应时间长，差率较低，后处理麻烦，催化剂不能重复使用且污染环境。基于以上分析，离子液体作为一种绿色可循环的催化剂，用于一锅法制备噻唑并[3,2-α]嘧啶衍生物的方法未有人做过，所以研究发展出一种新型绿色化地制备噻唑并[3,2-α]嘧啶衍生物的方法是具有较好前景的。
(三)
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种碱性离子液体催化三组分反应合成噻唑并[3,2-α]嘧啶衍生物的方法。该方法具有反应条件温和，方便操作，产品易分离，收率高，反应区域选择性好和取代基便于调控等优点，且合成的产物都是新化合物。
本发明采用的技术方案是：
一种利用碱性离子液体催化合成噻唑并[3,2-α]嘧啶衍生物的方法，所述方法包括：将式(I)所示醛类衍生物、式(II)所示氰基乙酸乙酯或苯磺酰乙腈，巯基乙酸甲酯和碱性离子液体催化剂加入有机溶剂中，在0℃～90℃常压条件下搅拌2～25h，反应结束后过滤，滤饼经洗涤并烘干得到式(III)所示的噻唑并[3,2-α]嘧啶衍生物；其中，所述的碱性离子液体催化剂选自下列之一：[bmim]OH、HEAA、[MIM-PS][PTSA]、[TEA-PS][HSO4]、[TEA-PS][Cl]；
其中，式(I)、式(III)中的R1为芳基或取代芳基，所述取代芳基的芳环上被单取代或多取代，所述取代基各自独立选自C1～C3的烷基、硝基、氰基、氯、溴、羟基或甲氧基；式(II)、式(III)中X为苯磺酰基或-COOC2H5。
所述醛类衍生物、氰基乙酸乙酯或苯磺酰乙腈、碱性离子液体催化剂的投料物质的量之比为1:1:0.3～0.8：0.025～0.1。
所述有机溶剂的体积用量以式(I)所示原料醛类衍生物的物质的质量计为2～7mL/mmol。
所述离子液体催化剂为下列之一：[bmim]OH、[TEA-PS][HSO4]、[TEA-PS][Cl]。所述离子液体催化剂更优选为[TEA-PS][Cl。
本发明所述的方法中，由于反应中催化剂为离子液体，溶解性良好，所以大部分溶剂基本都能适用于反应。所述有机溶剂优选为水。
本发明制备方法中所使用的部分离子催化剂的合成方法来源于以下文献：
[1]Mehdi,B.；Alireza,M.K.；Ali,S.；Mahdieh,G.Chin.Chem.Lett.2010,21,651.
[2]Surca V A,Jovanovski V,PolletV A,Jerman I,Orel B,Solar EnergyMaterials Solar Cells,2008,92(2):126-135.
本发明的有益效果主要体现在：本发明制备噻唑并[3,2-α]嘧啶衍生物，其反应条件温和，分离提纯便利，产率良好，取代基易拓展；而且采用离子液体催化，具有无污染、环境友好，且催化剂可以重复利用等优点，是一种有前景的合成方法。
(四)附图说明
图1为5-氨基-2-(4-氯基苄基)-7-(4-氯基苯基)-6,8-双(苯基磺酰基)-2H-噻唑并[3,2-a]吡啶-3(7H)-酮氢谱图。
图2为二乙基5-氨基-2-(4-氯苄基)-7-(4-氯苯基)-3-氧代-3,7-二氢-2H-噻唑并[3,2-a]吡啶-6,8二甲酸酯氢谱图。
(五)具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此：
以下实施例中所使用的反应式如下
实施例1：
在150ml三口圆底烧瓶中加入60ml的乙酸乙酯和0.10mol(12.21g)1,3-丙磺酸内酯，冰水浴，磁力搅拌，缓慢滴加0.10mol(10.12g)三乙胺，滴加完毕后，整个反应体系油浴60℃,12h，反应结束后得到白色固体，用乙酸乙酯洗涤三次，70℃、0.1Mpa下烘干备用，记为TEA-PS。将上述的白色固体TEA-PS加入到100ml的三口圆底烧瓶中，加入40ml的蒸馏水，冰水浴，磁力搅拌，通过恒压漏斗缓慢滴加0.10mol(10.14g)浓盐酸，滴加完毕后，常温搅拌0.5h，油浴升温至100℃，保温4h。反应结束后，利用旋转蒸发仪除去水分，再用适量的石油醚洗涤3～5次，旋转除去残留的石油醚，真空干燥2h，得透明状粘稠液体即[TEA-PS][Cl]离子液体，收率约为95.7％。
实施例2：
在三口烧瓶中，依次加入苯甲醛(212.2mg，2mmol)、苯磺酰乙腈(362.6mg，2mmol)和巯基乙酸甲酯(84.8mg,0.8mmol)，[TEA-PS][Cl](51.9mg，0.2mmol)和H2O(5mL)，在常温常压下搅拌5h，反应完毕后，常压过滤并收集滤饼，乙醇洗涤三次，干燥后得到黄色目标产物：5-氨基-2-苄基-7-苯基-6,8-双(苯基磺酰基)-2H-噻唑并[3,2-a]吡啶-3(7H)-酮，产率86％。产物表征数据如下：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ4.72(s,1H,pyridine-4H),7.08-7.10(t,3H,Ar-H),7.18-7.20(m,2H,Ar-H),7.34-7.37(t,2H,Ar-H,J＝7.9Hz),7.42-7.47(m,4H,Ar-H),7.52-7.54(m,2H,NH2-H),7.61-7.66(m,7H,Ar-H),7.71-7.72(d,2H,Ar-H,J＝7.6Hz),7.78(s,1H,olefin-H)
实施例3：
在三口烧瓶中，依次加入苯甲醛(212.2mg，2mmol)、苯磺酰乙腈(362.6mg，2mmol)和巯基乙酸甲酯(84.8mg,0.8mmol),[TEA-PS][Cl](51.9mg，0.2mmol)和H2O(5mL)，在常温常压下搅拌2h，反应完毕后，常压过滤并收集滤饼，乙醇洗涤三次，干燥后得到黄色目标产物：5-氨基-2-苄基-7-苯基-6,8-双(苯基磺酰基)-2H-噻唑并[3,2-a]吡啶-3(7H)-酮，产率59％。
实施例4：
在三口烧瓶中，依次加入苯甲醛(212.2mg，2mmol)、苯磺酰乙腈(362.6mg，2mmol)和巯基乙酸甲酯(84.8mg,0.8mmol),[TEA-PS][Cl](51.9mg，0.2mmol)和H2O(5mL)，在常温常压下搅拌25h，反应完毕后，常压过滤并收集滤饼，乙醇洗涤三次，干燥后得到黄色目标产物：5-氨基-2-苄基-7-苯基-6,8-双(苯基磺酰基)-2H-噻唑并[3,2-a]吡啶-3(7H)-酮，产率85％。
实施例5：
在三口烧瓶中，依次加入苯甲醛(212.2mg，2mmol)、苯磺酰乙腈(362.6mg，2mmol)和巯基乙酸甲酯(84.8mg,0.8mmol),[TEA-PS][Cl](51.9mg，0.2mmol)和乙酸乙酯(5mL)，在常温常压下搅拌5h，反应完毕后，常压过滤并收集滤饼，乙醇洗涤三次，干燥后得到黄色目标产物：5-氨基-2-苄基-7-苯基-6,8-双(苯基磺酰基)-2H-噻唑并[3,2-a]吡啶-3(7H)-酮，产率56％。
实施例6：
在三口烧瓶中，依次加入苯甲醛(212.2mg，2mmol)、苯磺酰乙腈(362.6mg，2mmol)和巯基乙酸甲酯(84.8mg,0.8mmol),[TEA-PS][Cl](51.9mg，0.2mmol)和乙腈(5mL)，在常温常压下搅拌5h，反应完毕后，常压过滤并收集滤饼，乙醇洗涤三次，干燥后得到黄色目标产物：5-氨基-2-苄基-7-苯基-6,8-双(苯基磺酰基)-2H-噻唑并[3,2-a]吡啶-3(7H)-酮，产率58％。
实施例7：
在三口烧瓶中，依次加入苯甲醛(212.2mg，2mmol)、苯磺酰乙腈(362.6mg，2mmol)和巯基乙酸甲酯(63.6mg,0.6mmol),[TEA-PS][Cl](51.9mg，0.2mmol)和H2O(5mL)，在常温常压下搅拌5h，反应完毕后，常压过滤并收集滤饼，乙醇洗涤三次，干燥后得到黄色目标产物：5-氨基-2-苄基-7-苯基-6,8-双(苯基磺酰基)-2H-噻唑并[3,2-a]吡啶-3(7H)-酮，产率71％。
实施例8：
在三口烧瓶中，依次加入苯甲醛(212.2mg，2mmol)、苯磺酰乙腈(362.6mg，2mmol)和巯基乙酸甲酯(169.6mg,1.6mmol)，[TEA-PS][Cl](51.9mg，0.2mmol)和H2O(5mL)，在常温常压下搅拌5h，反应完毕后，常压过滤并收集滤饼，乙醇洗涤三次，干燥后得到黄色目标产物：5-氨基-2-苄基-7-苯基-6,8-双(苯基磺酰基)-2H-噻唑并[3,2-a]吡啶-3(7H)-酮，产率87％。
实施例9：
在三口烧瓶中，依次加入苯甲醛(212.2mg，2mmol)、苯磺酰乙腈(362.6mg，2mmol)和巯基乙酸甲酯(84.8mg,0.8mmol)，[TEA-PS][Cl](51.9mg，0.2mmol)和H2O(5mL)，在0℃常压下搅拌5h，反应完毕后，常压过滤并收集滤饼，乙醇洗涤三次，干燥后得到黄色目标产物：5-氨基-2-苄基-7-苯基-6,8-双(苯基磺酰基)-2H-噻唑并[3,2-a]吡啶-3(7H)-酮，产率31％。
实施例10：
在三口烧瓶中，依次加入苯甲醛(212.2mg，2mmol)、苯磺酰乙腈(362.6mg，2mmol)和巯基乙酸甲酯(84.8mg,0.8mmol),[TEA-PS][Cl](51.9mg，0.2mmol)和H2O(5mL)，在100℃常压下搅拌5h，反应完毕后，常压过滤并收集滤饼，乙醇洗涤三次，干燥后得到黄色目标产物：5-氨基-2-苄基-7-苯基-6,8-双(苯基磺酰基)-2H-噻唑并[3,2-a]吡啶-3(7H)-酮，产率75％。
实施例11：
在三口烧瓶中，依次加入苯甲醛(212.2mg，2mmol)、苯磺酰乙腈(362.6mg，2mmol)和巯基乙酸甲酯(84.8mg,0.8mmol),[bmim]OH(31.2mg，0.2mmol)和H2O(5mL)，在常温常压下搅拌5h，反应完毕后，常压过滤并收集滤饼，乙醇洗涤三次，干燥后得到黄色目标产物：5-氨基-2-苄基-7-苯基-6,8-双(苯基磺酰基)-2H-噻唑并[3,2-a]吡啶-3(7H)-酮，产率68％。
实施例12：
在三口烧瓶中，依次加入对硝基苯甲醛(302.2mg，2mmol)、苯磺酰乙腈(362.6mg，2mmol)和巯基乙酸甲酯(84.8mg,0.8mmol),[TEA-PS][Cl](51.9mg，0.2mmol)和H2O(5mL)，在常温常压下搅拌5h，反应完毕后，常压过滤并收集滤饼，乙醇洗涤三次，干燥后得到黄色目标产物：5-氨基-2-(4硝基苄基)-7-(4-硝基苯基)-6,8-双(苯基磺酰基)-2H-噻唑并[3,2-a]吡啶-3(7H)-酮，产率91％。产物表征数据如下：1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ:5.00(s,1H,pyridine-4H),7.10(s,2H,NH2-H),7.35-7.43(m,5H,Ar-H),7.50-7.54(t,3H,Ar-H),7.61-7.64(t,3H,Ar-H),7.72-7.75(m,2H,Ar-H),7.85(s,1H,olefin-H),7.92(d,1H,Ar-H),7.98(s,2H,Ar-H)。
实施例13：
在三口烧瓶中，依次加入对氯苯甲醛(281.1mg，2mmol)、苯磺酰乙腈(362.6mg，2mmol)和巯基乙酸甲酯(84.8mg,0.8mmol),[TEA-PS][Cl](51.9mg，0.2mmol)和H2O(5mL)，在常温常压下搅拌5h，反应完毕后，常压过滤并收集滤饼，乙醇洗涤三次，干燥后得到黄色目标产物：5-氨基-2-(4-氯基苄基)-7-(4-氯基苯基)-6,8-双(苯基磺酰基)-2H-噻唑并[3,2-a]吡啶-3(7H)-酮，产率90％。产物表征数据如下(参见图1)：1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ:4.66(s,1H,pyridine-4H),7.08-7.09(dd,2H,NH2-H),7.20-7.21(m,2H,Ar-H),7.36-7.39(t,2H,Ar-H),7.45-7.49(m,4H,Ar-H),7.54-7.57(m,1H,olefin-H),7.65-7.78(m,10H,Ar-H)。
实施例14：
在三口烧瓶中，依次加入间甲氧基苯甲醛(272.2mg，2mmol)、苯磺酰乙腈(362.6mg，2mmol)和巯基乙酸甲酯(84.8mg,0.8mmol),[TEA-PS][Cl](51.9mg，0.2mmol)和H2O(5mL)，在常温常压下搅拌5h，反应完毕后，常压过滤并收集滤饼，乙醇洗涤三次，干燥后得到黄色目标产物：5-氨基-2-(3-甲氧基苄基)-7-(3-甲氧基苯基)-6,8-双(苯基磺酰基)-2H-噻唑并[3,2-a]吡啶-3(7H)-酮，产率81％。
产物表征数据如下：1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ:2.09(s,3H,CH3-H),3.69(s,3H,CH3-H),4.68(s,1H,pyridine-4H),6.60-6.62(d,2H,NH2-H),7.05-7.07(d,2H,Ar-H),7.19-7.21(d,2H,Ar-H),7.35-7.38(t,2H,Ar-H),7.44-7.47(m,4H,Ar-H),7.52-7.55(m,1H,olefin-H),7.60-7.74(m,8H,Ar-H)。
实施例15：
在三口烧瓶中，依次加入2.4二氯苯甲醛(350.0mg，2mmol)、苯磺酰乙腈(362.6mg，2mmol)和巯基乙酸甲酯(84.8mg,0.8mmol),[TEA-PS][Cl](51.9mg，0.2mmol)和H2O(5mL)，在常温常压下搅拌5h，反应完毕后，常压过滤并收集滤饼，乙醇洗涤三次，干燥后得到黄色目标产物：5-氨基-2-(2.4二氯苄基)-7-(2.4二氯苯基)-6,8-双(苯基磺酰基)-2H-噻唑并[3,2-a]吡啶-3(7H)-酮，产率85％。产物表征数据如下：1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ:5.00(s,1H,pyridine-4H),7.10(s,2H,NH2-H),7.35-7.43(m,5H,Ar-H),7.50-7.54(t,3H,Ar-H),7.61-7.64(t,3H,Ar-H),7.72-7.75(m,2H,Ar-H),7.85(s,1H,olefin-H),7.92(d,1H,Ar-H),7.98(s,2H,Ar-H)。
实施例16：
在三口烧瓶中，依次加入对硝基苯甲醛(302.2mg，2mmol)、氰基乙酸乙酯(226.2mg，2mmol)和巯基乙酸甲酯(84.8mg,0.8mmol),[TEA-PS][Cl](51.9mg，0.2mmol)和H2O(5mL)，在常温常压下搅拌5h，反应完毕后，常压过滤并收集滤饼，乙醇洗涤三次，干燥后得到黄色目标产物：二乙基5-氨基-2-(4-硝基苄基)-7-(4-硝基苯基)-3-氧代-3,7-二氢-2H-噻唑并[3,2-a]吡啶-6,8二甲酸酯。产率95％产物表征数据如下：1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ:1.09-1.12(t,3H,CH3-H,J＝7.1Hz),1.12-1.15(t,3H,CH3-H,J＝7.1Hz),3.98-4.01(t,2H,CH2-H,J＝7.3Hz),4.09-4.12(t,2H,CH2-H,J＝6.8Hz),4.81(s,1H,pyridine-4H),7.02-7.05(t,2H,Ar-H,J＝8.9Hz),7.30-7.32(m,2H,Ar-H),7.44-7.47(m,2H,Ar-H),7.76-7.79(m,3H,Ar-H,olefin-H),8.61(s,2H,NH2-H)。
实施例17：
在三口烧瓶中，依次加入对氯苯甲醛(281.1mg，2mmol)、氰基乙酸乙酯(226.2mg，2mmol)和巯基乙酸甲酯(84.8mg,0.8mmol),[TEA-PS][Cl](51.9mg，0.2mmol)和H2O(5mL)，在常温常压下搅拌5h，反应完毕后，常压过滤并收集滤饼，乙醇洗涤三次，干燥后得到黄色目标产物：二乙基5-氨基-2-(4-氯苄基)-7-(4-氯苯基)-3-氧代-3,7-二氢-2H-噻唑并[3,2-a]吡啶-6,8二甲酸酯。产率93％产物表征数据如下(参见图2)：1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ:1.09-1.12(t,3H,CH3-H,J＝7.1Hz),1.13-1.16(t,3H,CH3-H,J＝7.1Hz),3.98-4.00(dd,2H,CH2-H),4.10-4.11(dd,2H,CH2-H),4.80(s,1H,pyridine-4H),7.27-7.28(d,2H,Ar-H,J＝8.7Hz),7.30-7.32(d,2H,Ar-H,J＝8.7Hz),7.67-7.68(d,2H,Ar-H,J＝8.7Hz),7.72-7.74(d,2H,Ar-H,J＝8.7Hz),7.76(s,1H,olefin-H),8.62(s,2H,NH2-H)。
实施例18：
在三口烧瓶中，依次加入对甲氧基苯甲醛(272.2mg，2mmol)、氰基乙酸乙酯(226.2mg，2mmol)和巯基乙酸甲酯(84.8mg,0.8mmol),[TEA-PS][Cl](51.9mg，0.2mmol)和H2O(5mL)，在常温常压下搅拌5h，反应完毕后，常压过滤并收集滤饼，乙醇洗涤三次，干燥后得到黄色目标产物：二乙基5-氨基-2-(4-甲氧基苄基)-7-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-3,7-二氢-2H-噻唑并[3,2-a]吡啶-6,8二甲酸酯。产率89％。产物表征数据如下：1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ:1.10-1.13(t,3H,CH3-H,J＝7.1Hz),1.15-1.18(t,3H,CH3-H,J＝7.1Hz),3.69(s,3H,CH3-H),3.85(s,3H,CH3-H),3.97-4.01(dd,2H,CH2-H),4.09-4.13(dd,2H,CH2-H),4.76(s,1H,pyridine-4H),6.78-6.79(d,2H,Ar-H,J＝8.8Hz),7.15-7.18(t,4H,Ar-H,J＝8.9Hz),7.66-7.68(d,2H,Ar-H,J＝8.9Hz),7.73(s,1H,olefin-H),8.58(s,2H,NH2-H)。