本发明属于医药技术领域，公开了一种治疗癌症的药物溶剂合物及其制备方法，具体涉及一种依鲁替尼的丙酮溶剂合物及其制备方法。
背景技术：
依鲁替尼，化学名为1-[(3r)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，英文名为ibrutinib，结构式如式i所示：
依鲁替尼(ibrutinib)由celeragenomics公司发现。2006年4月，pharmacyclics公司从celeragenomics公司购得btk抑制剂项目，随后选择pci-32765(即现在的依鲁替尼(ibrutinib))进行后续的临床前研究。2011年12月，pharmacyclics公司与杨森制药(janssen)合作共同开发依鲁替尼(ibrutinib)和市场推广。2013年2月，依鲁替尼(ibrutinib)被fda授予突破性治疗药物资格，并分别于2013年11月和2014年2月批准为套细胞淋巴瘤(mantlecelllymphoma，mcl)和慢性淋巴细胞白血病(chroniclymphocyticleukemia，cll)的治疗药物。
依鲁替尼(ibrutinib)作为一种michael受体，可选择性地与布鲁顿酪氨酸激酶(bruton’styrosinekinase，btk)的半胱氨酸残基(cys-481)形成共价键。该激酶是至少三种关键b-细胞生存机制的重要介质。布鲁顿酪氨酸激酶的这种多重作用可以使其指挥b-细胞恶性肿瘤进行入淋巴组织，使肿瘤细胞能够接触必要的微环境而得以生存。这一新型的药物给难治性肿瘤的治疗带来了希望。
有关伊鲁替尼的制备方法已有研究报道，专利us20140275126、us20150376193、wo2015074464、cn104557945和wo2016127915等报道了伊鲁替尼及其类似物的合成方法。
原研公司的晶型专利us9296753、u.s.patentapplication20130338172、u.s.patentapplication20140336203和u.s.patentapplication20150158871显示依鲁替尼(ibrutinib)具有3种无水多晶型物(a、b、c)和3种溶剂合物。晶型a具有最高的熔点，约154℃，晶型b在约120℃熔化，而晶型c的熔点约为140℃，表明晶型a是热力学上最稳定的形式。在室温下，晶型b和c是在动力学受控的条件下形成的亚稳态多晶型物。晶型a是pharmacyclics公司选择商业化的晶型。晶型a在水中具有较低的溶解度(13mg/l，ph8)和较高的体外渗透性，属于bcs2类化合物。由于api的粒径对依鲁替尼(ibrutinib)的生物利用度影响较大，需要对api进行微粉化。
在禁食条件下，晶型a的绝对口服生物利用度仅为2.9％。在一项临床研究中，当食用高脂肪食物后，其生物利用度约增加2倍，表明依鲁替尼有着显著的食物效应。鉴于其生物利用度低和食物效应大，游离碱并不是理想的api形式。
us9296753公开了依鲁替尼的晶型a，其x-射线粉末衍射图(2θ)在13.6±0.1°,16.1±0.1°,18.9±0.1°,21.3±0.1°和21.6±0.1°存在特征峰，dsc显示在157℃时存在一个吸热峰，在159℃时存在一个放热峰，该晶型稳定性好，经检测其为无溶剂合物；us9296753还公开了依鲁替尼的晶型b，其x-射线粉末衍射图(2θ)在5.2±1°,10.2±1°,16.5±1°,18.5±0.1°和20.8±1°存在特征峰，dsc显示在117℃时存在一个吸热峰；us9296753还公开了依鲁替尼的晶型c，其x-射线粉末衍射图(2θ)在7.0±1°,14.0±1°,15.7±1°,18.2±0.1°,19.1±0.1°2-theta,19.5±0.1°,20.3±0.1°,22.1±0.1°和22.9±0.1°存在特征峰，dsc显示在138℃时存在一个吸热峰。
依鲁替尼属于难溶性药物，常常制备成固体制剂给药，而对于晶型药物的固体制剂来说，制剂的稳定性以及溶出度与原料药的晶型有很大的关系，依鲁替尼在结晶时，如果采用不同的溶剂和工艺条件，则其分子在各晶型晶胞的排列数目和位置及点阵形式不一样，形成不同的晶体结构，依鲁替尼多晶型的变化会改变其性质，质量和药效。因此，依鲁替尼的稳定结晶，对于进一步研究该化合物的物理化学性质，研究其药物组合及临床应用，具有十分重要的意义。
化合物多晶型是一种普遍现象，对于晶型的稳定性、吸湿性、溶解性等优良性能一直是一种长远的追求。发明经过大量的试验研究发现，现有晶型大多数从稳定性、吸湿性解决其制剂的稳定问题，而制剂的溶出则常常是通过制剂过程中辅料的添加及原料晶型的控制等角度解决。依鲁替尼原料的难溶性一直是本领域的技术难点，一直无法突破。
本发明经过大量的试验研究，采用新的结晶方法，得到了一种新的依鲁替尼晶型，经检测其为丙酮溶剂合物，本发明提供的依鲁替尼丙酮溶剂合物纯度高、稳定性好。本发明还公开了依鲁替尼丙酮溶剂合物的制备方法，该制备方法简单易操作，反应条件温和，收率及纯度高，适合大规模生产。
技术实现要素：
本发明旨在提供一种新颖的依鲁替尼丙酮溶剂合物及其制备方法。
为了实现本发明的目的，采用的技术方案为：一种治疗癌症的药物溶剂合物，该溶剂合物为依鲁替尼丙酮溶剂合物，其分子式为：c25h24n6o2·dmso，结构式如下(式ii)，其以2θ±0.2°衍射角表示的x-射线粉末衍射图谱在5.54°、10.47°、15.54°、16.37°、17.95°、19.71°、20.40°、24.13°、24.28°、26.05°和27.22°处显示有特征衍射峰。
本发明提供的依鲁替尼丙酮溶剂合物使用cu-kα射线测量得到的x-射线粉末衍射图如图1所示。
本发明还提供了一种依鲁替尼丙酮溶剂合物的制备方法，具体步骤为：
步骤(1)取依鲁替尼粗品，加入丙酮/水的混合溶液，加热搅拌溶解1-20min，活性炭脱色，抽滤；
步骤(2)将步骤(1)所得滤液降至0-6℃，滴加丙酮，继续降温析晶；
步骤(3)保温搅拌至析晶完全，养晶，抽滤，水洗，干燥，得白色结晶性粉末。
优选地，步骤(1)所述的丙酮/水混合溶液中，丙酮与水的体积比为20：1.0～1.2：1.0；步骤(1)所述依鲁替尼粗品与混合溶液的质量体积比为1g:10ml～1g:30ml；所述的搅拌速度为100-150转/分钟。
进一步优选地，步骤(1)所述的丙酮/水混合溶液中，丙酮与水的体积比为15：1.0；步骤(1)所述依鲁替尼粗品与混合溶液的质量体积比为1g:20ml；所述的搅拌速度为130转/分钟。
优选地，步骤(3)所述养晶时间为1h～3h；步骤(3)所述干燥温度为100℃～150℃。
本发明中，所述的依鲁替尼粗品可以为待进一步纯化的依鲁替尼固体混合物依鲁替尼粗品也可以为市售原料或通过现有技术方法制备得到，所得的晶型结果均在误差范围内，均为本发明新晶型。
晶体的形成机理很复杂，一个新晶体的获得也具有很大的偶然性，有时不同的溶剂、在不同的结晶条件下会产生相同的晶体结构。某些特定晶型也并非一定会获得更加有利的理化性质。药物的稳定性、吸湿性、溶解性、生物活性、毒性等性质会因晶型的不同而产生巨大的差异。
研究表明，在x射线粉末衍射图谱中，由新晶型得到的衍射谱图对于特定的晶型往往是特征性的，其中谱带(尤其是在低角度)的相对强度可能会因为结晶条件、粒径和其它测定条件的差异而产生的优势取向效果而变化。因此，衍射峰的相对强度对所针对的晶型并非是特征性的，判断是否与已知的晶型相同时，更应该注意的是峰的相对位置而不是它们的相对强度。
本发明所提供的依鲁替尼丙酮溶剂合物结晶证实含有一分子的结晶丙酮，其性状为白色结晶性粉末，在常温干燥条件下不会发生结晶溶剂的流失。且其粉末x射线衍射图谱与现有技术具有明显不同的峰的相对位置，可见其是一种与现有技术不同的新晶型。
下面通过对本发明提供的依鲁替尼丙酮溶剂合物晶型进行研究来解释和说明本发明技术方案：
1、晶型检测
取本发明制备得到的依鲁替尼丙酮溶剂合物，使用cu-kα射线测量得到的x-射线粉末衍射图如图1所示，其以2θ±0.2°衍射角表示的x-射线粉末衍射图在5.54°、10.47°、15.54°、16.37°、17.95°、19.71°、20.40°、24.13°、24.28°、26.05°和27.22°处显示有特征峰。
2、差热分析及热重分析
对本发明制备的依鲁替尼丙酮溶剂合物进行热重和差热分析，结果如附图2和附图3所示；结果表明，本品在140℃左右快速失去约1个丙酮分子的重量；本品在约134℃和170℃处有吸热峰，从侧面证明了其为一种不同的晶型。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
(1)本发明所提供的依鲁替尼丙酮溶剂合物是一种不同于现有技术的新晶型；本发明所提供的依鲁替尼丙酮溶剂合物的制备方法简单易操作，反应条件温和，收率大于99.0％，适合大规模生产。
(2)本发明提供的依鲁替尼丙酮溶剂合物纯度高、稳定性好。
附图说明
图1为本发明制备的依鲁替尼丙酮溶剂合物的x射线粉末衍射图谱。
图2为本发明实施例1制备的依鲁替尼丙酮溶剂合物的tga图谱。
图3为本发明实施例1制备的依鲁替尼丙酮溶剂合物的dsc图谱。
具体实施方式
以下用实施例对本发明的技术方案进行详细说明，将有助于对本发明的技术方案的优点、效果有更进一步的了解，实施例不限定本发明的保护范围，本发明的保护范围由权利要求来决定。
实施例：依鲁替尼丙酮溶剂合物的制备
(1)取依鲁替尼粗品100g，加入丙酮/水(体积比为15:1.0)的混合溶液2000ml，加热搅拌(130转/分钟)溶解1-20min，活性炭脱色，抽滤；
(2)将步骤(1)滤液降温至0-6℃，滴加预冷的丙酮500ml，继续降温至-10℃析晶；
(3)保温搅拌至析晶完全，养晶2h，抽滤，水洗，110℃干燥，得白色结晶性粉末99.90g，收率99.90％。
所制得的白色结晶性粉末使用cu-kα射线测量得到的x-射线粉末衍射谱图见图1。