一种二芳基并噻吩型或二芳基硫醚型氘代烷基的制备方法与流程

本发明属于化学合成领域，具体涉及一种新型二芳基并噻吩型或二芳基硫醚型氘代烷基试剂的制备方法。

背景技术：

氘是氢的一种稳定同位素。在药物化学中，氘不仅可以作为示踪原子，追踪药物分子在体内的吸收、分布、代谢等动态；而且由于其强于碳氢键的稳定性，氘原子的引入还可以改变药物代谢速率或代谢途径。氘代药物已经成为新药研发的新方向，是一种简单有效的药物开发模式。2017年，世界上首个氘代药物氘代丁苯那嗪(austedo^tm)，用于治疗亨廷顿舞蹈症及其相关的运动功能障碍，结构式为被美国食品药品监督管理局通过。目前进入临床研究的氘代药物还包括：氘代文拉法新(sd-254，抗抑郁药物，结构式为)、ctp-499(糖尿病肾病治疗药，结构式为)以及氘代索拉非尼(cm-4307，用于治疗肿瘤的口服药物，结构式为)。然而，在现有的氘代反应中，氘代试剂的种类却比较少，比较常见的只有重水。

技术实现要素：

针对上述问题，本发明提供了新型二芳基并噻吩型或二芳基硫醚型氘代烷基及其制备方法。所述制备方法步骤简短，操作简单，产率高，可以高效地合成二芳基并噻吩型和二芳基硫醚型氘代烷基试剂。

本发明解决该技术问题所采取的技术方案是：

一种二芳基并噻吩型或二芳基硫醚型氘代烷基的制备方法，所述方法为采用式(i)化合物为原料，与氘代烷基酯或氘代卤代烷反应，制备得到式(iii)所示的二苯并噻吩型氘代盐；

或采用式(ii)化合物为原料，与氘代烷基酯反应，制备得到式(iv)所示的二苯基硫醚型氘代盐；

式(i)化合物为：

式(ii)化合物为：

式(iii)化合物为：

式(iv)化合物为：

其中，r¹、r²、r³、r⁴、r⁵、r⁶、r⁷、r⁸、r⁹、r¹⁰、r¹¹、r¹²、r¹³、r¹⁴、r¹⁵、r¹⁶、r¹⁷和r¹⁸彼此互相独立代表氢、甲氧基、苄氧基、甲基、苯基、氟、氯、溴、三氟甲基、氧三氟甲基、硝基、氰基或磺酰基等；

r¹⁹和r²⁰彼此互相独立代表氘代烷基；

a1^-和a2^-彼此互相独立代表阴离子。

优选的，所述氘代烷基酯为甲酸氘代烷基酯。

优选的，所述氘代烷基酯为甲酸氘代甲酯或甲酸氘代乙酯。

优选的，所述氘代卤代烷为氘代碘化物。

优选的，所述氘代卤代烷含碳数1～2，且为单卤素取代。

更优选的，所述氘代卤代烷为氘代碘甲烷或氘代碘乙烷。

优选的，反应的温度为20～70℃。

优选的，式(i)化合物或式(ii)化合物与氘代烷基酯的反应温度为50～70℃。优选60℃。

优选的，式(i)化合物或式(ii)化合物与氘代烷基酯的反应在三氟甲磺酸的参与下进行，相应的，a1^-和a2^-为otf^-。

优选的，式(i)化合物或式(ii)化合物与氘代烷基酯的反应时间为4～24h。优选10h。

优选的，式(i)化合物或式(ii)化合物、氘代烷基酯和三氟甲磺酸的摩尔比为1:1～5:3～10。

优选的，式(i)化合物与氘代卤代烷的反应温度为20～40℃。优选25℃。

优选的，式(i)化合物与氘代卤代烷的反应时间为4～20h。优选16h。

优选的，式(i)化合物与氘代卤代烷的反应在惰性气体保护下进行。

优选的，所述惰性气体为氮气或氩气。

优选的，式(i)化合物与氘代卤代烷的反应在有机溶剂中进行。

优选的，所述有机溶剂为1,2-二氯乙烷(dce)。

优选的，式(i)化合物与氘代卤代烷的反应在银盐的参与下进行。

优选的，所述的银盐为agbf4，相应的，a1^-为bf4^-。

优选的，式(i)化合物、氘代卤代烷和银盐的摩尔比为1:1～5:1。

式(i)化合物、式(ii)化合物、氘代卤代烷或氘代烷基酯可以由现有技术制得或直接购买得到。

氘代烷基酯还可以用以下方法制得：

采用羧酸、氘代烷基醇为原料，在酯化反应催化剂的作用下脱水酯化得到氘代烷基酯。

所述酯化反应催化剂优选为浓硫酸。

优选的，所述羧酸为甲酸。

优选的，所述氘代烷基醇为氘代甲醇或氘代乙醇。

优选的，酯化反应的时间为3～16h。优选4h。

优选的，酯化反应的温度50～100℃，优选60℃.

优选的，所述羧酸、所述氘代烷基醇和所述浓硫酸的摩尔比为1:2～10:1.1～1.5。

优选的，r¹、r²、r³、r⁴、r⁵、r⁶、r⁷、r⁸、r⁹、r¹⁰、r¹¹、r¹²、r¹³、r¹⁴、r¹⁵、r¹⁶、r¹⁷和r¹⁸均为氢。

在最优选的条件下，所述的制备方法的反应式为下列反应式之一：；

反应式一：

反应式二：

反应式三：

反应式四：

反应式五：

反应式六：

反应式七：

本发明的第二目的在于提供上述制备方法制得的二苯并噻吩型氘代烷基化合物或二苯基硫醚型氘代烷基化合物，所述二苯并噻吩型氘代烷基化合物为式(iii)所示化合物，所述二苯基硫醚型氘代烷基化合物为式(iv)所示化合物。

本发明的有益效果在于：

本发明提供了一种新型二芳基并噻吩型和二芳基硫醚型氘代烷基试剂的制备方法，该合成方法原材料价廉易得，实验操作简单，设备要求低，适合快速制备新型二芳基并噻吩型和二芳基硫醚型氘代烷基试剂。

具体实施方式

以下是本发明的具体实施例，对本发明的技术方案作进一步的描述，但本发明并不限于此实例。

实施例1：5-(氘代甲基)二苯并噻吩嗡四氟硼酸盐的合成

100mlschlenk管，用氩气置换三次。氩气保护下加入四氟硼酸银(agbf4)0.970g(5mmol)，二苯并噻吩0.921g(5mmol)，1,2二氯乙烷20ml，最后缓慢滴加氘代碘甲烷1.13ml(18mmol)，室温反应16小时。反应结束后，用硅藻土过滤反应液，并用二氯甲烷和乙腈洗涤，浓缩滤液至絮状，随后加入乙醚100ml，有固体析出，过滤，得到的固体用乙醚洗涤。干燥后得到白色固体1.21g，产率84％。

¹hnmr(500mhz,cd3cn)δ8.27-8.23(m,4h),7.92-7.89(m,2h),7.77-7.73(m,2h).¹³cnmr(126mhz,cd3cn)δ140.6,135.2,132.4,131.8,128.9,125.5。

实施例2：5-(氘代乙基)二苯并噻吩嗡四氟硼酸盐的合成

100mlschlenk管，用氩气置换三次。氩气保护下加入四氟硼酸银(agbf4)0.970g(5mmol)，二苯并噻吩0.921g(5mmol)，1,2二氯乙烷20ml，最后缓慢滴加氘代碘乙烷2.41ml(18mmol)，室温反应16小时。反应结束后，用硅藻土过滤反应液，并用二氯甲烷和乙腈洗涤，浓缩滤液至絮状，随后加入乙醚100ml，有固体析出，过滤，得到的固体用乙醚洗涤。干燥后得到白色固体1.18g，产率77％。

¹hnmr(500mhz,cd3cn)δ8.34-8.13(m,4h),7.94-7.90(m,2h),7.79-7.75(m,2h).¹³cnmr(126mhz,cd3cn)δ141.7,135.3,132.4,129.3,128.4,125.4。

实施例3：5-(氘代甲基)二苯并噻吩嗡三氟甲磺酸盐的合成

100ml茄形瓶中加入质量分数为88％的甲酸1.30ml(30mmol)，氘代甲醇5.4ml(150mmol)，质量分数98％的浓硫酸1.8ml(33mmol)，60℃条件下回流4小时。待反应结束后，常压蒸馏收集36～45℃的馏分得到氘代甲酸甲酯(含少量氘代甲醇)。

100ml茄形瓶中加入二苯并噻吩0.92g(10mmol)，氘代甲酸甲酯0.61g(20mmol)，0℃下小心加入三氟甲磺酸5ml(56mmol)，搅拌10分钟之后加热至60℃，反应10小时后反应液变得澄清。随后将反应液倒入100ml蒸馏水中，二氯甲烷萃取50ml×3，得到的有机相浓缩至10ml左右。加入100ml乙醚，静置，有固体析出。过滤并用乙醚洗涤固体，干燥后得到白色片状固体3.30g，产率94％。

¹hnmr(500mhz,cd3cn)δ8.29-8.23(m,4h),7.91-7.87(m,2h),7.76-7.72(m,2h).¹³cnmr(126mhz,cd3cn)δ140.6,135.3,132.4,131.9,129.0,125.5。

实施例4：5-(氘代乙基)二苯并噻吩嗡三氟甲磺酸盐的合成

100ml茄形瓶中加入质量分数为88％的甲酸2.17ml(50mmol)，氘代乙醇6.25ml(110mmol)，质量分数98％的浓硫酸3ml(55mmol)，60℃条件下回流4小时。待反应结束后，常压蒸馏收集50～54℃的馏分得到氘代甲酸乙酯。

100ml茄形瓶中加入二苯并噻吩3.68g(20mmol)，氘代甲酸乙酯3.20g(40mmol)，0℃下小心加入三氟甲磺酸6ml(68mmol)，搅拌10分钟之后加热至60℃，反应10小时后反应液变得澄清。待反应结束后，将反应液倒入200ml蒸馏水中，二氯甲烷萃取100ml×3，得到的有机相浓缩至10ml左右。加入300ml乙醚，静置，有固体析出。过滤并用乙醚洗涤固体，干燥后得到白色固体6.19g，产率84％。

¹hnmr(400mhz,cd3cn)δ8.55-8.12(m,4h),8.01-7.78(m,2h),7.82-7.64(m,2h).¹³cnmr(101mhz,cd3cn)δ140.7,135.3,132.4,132.0,129.0,125.6。

实施例5：s-(氘代甲基)二苯基硫醚嗡三氟甲磺酸盐的合成

100ml茄形瓶中加入二苯基硫醚1.86g(10mmol)，氘代甲酸甲酯0.61g(20mmol)，0℃下小心加入三氟甲磺酸5ml(56mmol)，搅拌10分钟之后加热至60℃，反应10小时后反应液变得澄清。随后将反应液倒入100ml蒸馏水中，二氯甲烷萃取50ml×3，得到的有机相浓缩至10ml左右。加入100ml乙醚，静置，有固体析出。过滤并用乙醚洗涤固体，干燥后得到白色固体3.42g，产率97％。

¹hnmr(500mhz,cd3cn)δ7.92-7.85(m,4h),7.80-7.73(m,2h),7.71-7.67(m,4h).¹³cnmr(126mhz,cd3cn)δ135.6,132.5,131.2,127.6。

实施例6：5-(氘代乙基)二苯基硫醚嗡三氟甲磺酸盐的合成

100ml茄形瓶中加入二苯硫醚1.84g(10mmol)，氘代甲酸乙酯1.60g(20mmol)，0℃下小心加入三氟甲磺酸5ml(56mmol)，搅拌10分钟之后加热至60℃，反应10小时后反应液变得澄清。待反应结束后，将反应液倒入100ml蒸馏水中，二氯甲烷萃取50ml×3，得到的有机相浓缩至10ml左右。加入100ml乙醚，-40℃静置3h，有固体析出。过滤并用乙醚洗涤固体，干燥后得到白色固体3.35g，产率91％。

¹hnmr(400mhz,cd3cn)δ7.90-7.87(m,4h),7.83-7.76(m,2h),7.75-7.68(m,4h).¹³cnmr(101mhz,cd3cn)δ135.9,132.7,131.9,125.7。

实施例7：5-氘代甲基-2-甲氧基二苯并噻吩嗡三氟甲磺酸盐的合成

100ml茄形瓶中加入1.07g(5mmol)2-甲氧基二苯并噻吩，1.6g(10mmol)的氘代甲酸甲酯，0℃下小心加入3ml(30mmol)的三氟甲磺酸，搅拌10分钟之后加热至50℃，反应8小时后反应液变得澄清。随后将反应液倒入100ml蒸馏水中，二氯甲烷萃取50ml×3，得到的有机相浓缩至10ml左右。加入100ml乙醚，静置，有固体析出。过滤并用乙醚洗涤固体，干燥后即得灰白色固体0.85g，产率80％。

¹hnmr(400mhz,cd3cn)δ8.34-8.26(m,1h),8.25-8.20(m,1h),8.13(d,j＝8.9hz,1h),7.93(td,j＝7.6,1.1hz,1h),7.83-7.73(m,2h),7.29(dd,j＝8.9,2.6hz,1h),3.98(s,3h).¹³cnmr(101mhz,cd3cn)δ165.9,143.0,140.4,135.2,133.3,132.5,130.2,128.9,125.7,121.5,119.0,110.5,57.6。

实施例8：

100ml茄形瓶中加入30mmol的甲酸，60mmol的氘代甲醇，质量分数98％的浓硫酸33mmol，50℃条件下回流3小时。待反应结束后，常压蒸馏收集36～45℃的馏分得到氘代甲酸甲酯(含少量氘代甲醇)。

100ml茄形瓶中加入10mmol4-甲基二苯并噻吩，10mmol的氘代甲酸甲酯，0℃下小心加入30mmol的三氟甲磺酸，搅拌10分钟之后加热至50℃，反应4小时后反应液变得澄清。随后将反应液倒入100ml蒸馏水中，二氯甲烷萃取50ml×3，得到的有机相浓缩至10ml左右。加入100ml乙醚，静置，有固体析出。过滤并用乙醚洗涤固体，干燥后即得。

实施例9：

100ml茄形瓶中加入30mmol的甲酸，300mmol的氘代乙醇，质量分数98％的浓硫酸45mmol，100℃条件下回流7小时。待反应结束后，常压蒸馏收集50～54℃的馏分得到氘代甲酸乙酯。

100ml茄形瓶中加入10mmol2-氧三氟甲基-4-氯二苯并噻吩，30mmol的氘代甲酸乙酯，0℃下小心加入70mmol的三氟甲磺酸，搅拌10分钟之后加热至70℃，反应15小时后反应液变得澄清。随后将反应液倒入100ml蒸馏水中，二氯甲烷萃取50ml×3，得到的有机相浓缩至10ml左右。加入100ml乙醚，静置，有固体析出。过滤并用乙醚洗涤固体，干燥后即得。

实施例10：

100ml茄形瓶中加入30mmol的甲酸，210mmol的氘代甲醇，质量分数98％的浓硫酸39mmol，70℃条件下回流16小时。待反应结束后，常压蒸馏收集36～45℃的馏分得到氘代甲酸甲酯(含少量氘代甲醇)。

100ml茄形瓶中加入10mmol2-苯基二苯并噻吩，50mmol的氘代甲酸甲酯，0℃下小心加入100mmol的三氟甲磺酸，搅拌10分钟之后加热至60℃，反应24小时后反应液变得澄清。随后将反应液倒入100ml蒸馏水中，二氯甲烷萃取50ml×3，得到的有机相浓缩至10ml左右。加入100ml乙醚，静置，有固体析出。过滤并用乙醚洗涤固体，干燥后即得。

实施例11：

100mlschlenk管，用氮气置换三次。氮气保护下加入5mmol四氟硼酸银，5mmol苄氧基二苯并噻吩，20ml1,2二氯乙烷，最后缓慢滴加5mmol氘代碘甲烷，20℃反应20小时。反应结束后，用硅藻土过滤反应液，并用二氯甲烷和乙腈洗涤，浓缩滤液至絮状，随后加入乙醚100ml，有固体析出，过滤，得到的固体用乙醚洗涤。干燥后即得。

实施例12：

100mlschlenk管，用氮气置换三次。氮气保护下加入5mmol四氟硼酸银，5mmol4-三氟甲基二苯并噻吩，20ml1,2二氯乙烷，最后缓慢滴加25mmol氘代碘乙烷，40℃反应4小时。反应结束后，用硅藻土过滤反应液，并用二氯甲烷和乙腈洗涤，浓缩滤液至絮状，随后加入乙醚100ml，有固体析出，过滤，得到的固体用乙醚洗涤。干燥后即得。

实施例13：

100mlschlenk管，用氩气置换三次。氩气保护下加入5mmol四氟硼酸银，5mmol2-磺酰基二苯并噻吩，20ml1,2二氯乙烷，最后缓慢滴加15mmol氘代碘甲烷，30℃反应10小时。反应结束后，用硅藻土过滤反应液，并用二氯甲烷和乙腈洗涤，浓缩滤液至絮状，随后加入乙醚100ml，有固体析出，过滤，得到的固体用乙醚洗涤。干燥后即得。

实施例14：

100mlschlenk管，用氩气置换三次。氩气保护下加入5mmol四氟硼酸银，5mmol3-氰基二苯并噻吩，20ml1,2二氯乙烷，最后缓慢滴加20mmol氘代碘甲烷，25℃反应6小时。反应结束后，用硅藻土过滤反应液，并用二氯甲烷和乙腈洗涤，浓缩滤液至絮状，随后加入乙醚100ml，有固体析出，过滤，得到的固体用乙醚洗涤。干燥后即得。

实施例15：

100ml茄形瓶中加入5mmol的2-氟二苯并噻吩，10mmol的氘代甲酸甲酯，0℃下小心加入40mmol的三氟甲磺酸，搅拌10分钟之后加热至55℃，反应20小时后反应液变得澄清。随后将反应液倒入100ml蒸馏水中，二氯甲烷萃取50ml×3，得到的有机相浓缩至10ml左右。加入100ml乙醚，静置，有固体析出。过滤并用乙醚洗涤固体，干燥后即得。

实施例16：

100ml茄形瓶中加入5mmol的2-硝基二苯并噻吩，10mmol的氘代甲酸甲酯，0℃下小心加入20mmol的三氟甲磺酸，搅拌10分钟之后加热至65℃，反应12小时后反应液变得澄清。随后将反应液倒入100ml蒸馏水中，二氯甲烷萃取50ml×3，得到的有机相浓缩至10ml左右。加入100ml乙醚，静置，有固体析出。过滤并用乙醚洗涤固体，干燥后即得。

实施例17：

100mlschlenk管，用氩气置换三次。氩气保护下加入5mmol四氟硼酸银，5mmol3-溴二苯并噻吩，20ml1,2二氯乙烷，最后缓慢滴加10mmol氘代碘甲烷，35℃反应12小时。反应结束后，用硅藻土过滤反应液，并用二氯甲烷和乙腈洗涤，浓缩滤液至絮状，随后加入乙醚100ml，有固体析出，过滤，得到的固体用乙醚洗涤。干燥后即得。