本发明属于有机化学技术领域，尤其涉及一种醋酸阿比特龙精制品所用原料及其合成方法。
背景技术：
目前，业内常用的现有技术是这样的：
(1)以去氢表雄酮为起始原料合成路线
以去氢表雄酮为合成起始的原料，去氢表雄酮首先与水合肼反应得脱氢表雄酮-17-腙，然后碘代形成17-碘-雄甾-5,16-二烯-3β-醇，进而与二乙基(3-吡啶基)硼烷反应制得阿比特龙，最后酯化得到醋酸阿比特龙。
(2)以3β-乙酰基去氢皮质酮为起始原料的合成路线
以3β-乙酰基去氢皮质酮为起始原料[11]，3β-乙酰基去氢皮质酮经三氟甲基化得到3β乙酰氧基雄甾-5，16-二烯-17-基三氟甲磺酸酯，在经过Suzuki 偶联反应得到醋酸阿比特龙。
(3)相关合成专利1
(4)专利合成路线2
(5)专利合成路线3
(6)专利合成路线4：
(7)专利合成路线5
(8)专利合成路线6：
综上所述，现有技术存在的问题是：
(1)合成步骤较长，所用的原料种类繁多。
(2)合成过程中使用了强酸或强碱类的物质作为辅助试剂，对设备的腐蚀比较严重。
(3)纯化的方法和产品的收率有待于提高。
解决上述技术问题的难度和意义：
(1)缩短合成步骤，提高单程转化率，总转化率提高。
(2)原料的种类与纯度的要求，减少强酸、强碱以及有毒、限制溶剂的使用，减少对环境、设备的腐蚀等。
(3)优化纯化的方法、原料与溶剂的配比以及温度等影响因素，有利于节能与环保。
技术实现要素：
针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种醋酸阿比特龙精制品所用原料及其合成方法。
本发明是这样实现的，一种醋酸阿比特龙精制品所用原料的合成方法，所述醋酸阿比特龙精制品所用原料的合成方法由醋酸去氢表雄酮
反应得到。
醋酸去氢表雄酮：原料，物理性质见下图式。
中间产物B：中间产物，物理性质见下图式。
中间产物C：中间产物，物理性质见下图式。
中间产物D：中间产物，物理性质见下图式。
产物E：目标化合物，醋酸阿比特龙是一种CYP17抑制剂适用于与泼尼松联用为治疗既往接受含多烯紫杉醇化疗转移去势难治性前列腺癌患者。物理性质见下图式。
进一步，所述醋酸阿比特龙精制品所用原料的合成方法的合成路线为：
进一步，所述醋酸阿比特龙精制品所用原料的合成方法包括以下步骤：
步骤一，于1000mL三口烧瓶中依次加入无水乙醇、醋酸去氢表雄酮、水合肼和冰醋酸，控温至20～30℃，搅拌反应至完全澄清，继续搅拌60min后TLC 监测反应，每隔15min检测一次，至原料基本反应完全。降温至0～5℃，加入 DCM和预冷的纯化水洗涤分层，有机相依次用经无水硫酸钠搅拌干燥30min，该过程控温0～10℃，干燥气体保护；过滤，滤饼用少量二氯甲烷淋洗，合并滤液减压蒸除二氯甲烷，至反应釜中没有明显液体；加入四氢呋喃120g搅拌溶解30min，得淡黄色溶液，控温至0～10℃保存，干燥气体保护，备下一步反应；
步骤二，将四氢呋喃和碘粒加入到1000mL的反应釜中，氮气保护，降温至 -5～5℃，然后加入四甲基胍，此过程剧烈放热，控温10℃以下；加毕，搅拌10min 后将化合物B的四氢呋喃溶液滴加到反应釜中，控温-5～5℃，滴毕后反应 20min，TLC监测反应，至化合物B反应完全；过滤，滤饼用少量四氢呋喃浆洗，合并滤液于45～55℃减压蒸除溶剂，至150mL，残留物回流反应9h，HPLC检测，二碘代0.1％以下，控温至45～55℃减压蒸除溶剂，加入二氯甲烷400g，搅拌至固体完全溶解；将料液压入到预冷的0.6M硫酸水溶液300g，2～8℃中，洗涤分层，有机相用纯化水洗涤两次，无水硫酸钠干燥；过滤，滤饼用少量二氯甲烷淋洗，合并滤液，减压浓缩至50L，加入无水乙醇240g，与10～25℃减压浓缩4h，析出大量白色固体，料液控温至0～5℃搅拌析晶1h，同时继续浓缩二氯甲烷；抽滤，滤饼用预冷的乙醇-水5:1，0～5℃打浆一次，得化合物C粗品，淡黄色至类白色粉末约63g；将上述化合物C粗品加入到无水乙醇150g中，升温至45～50℃，搅拌60min，冷却至0～10℃，搅拌析晶1h，抽滤，固体于45～ 50℃鼓风干燥6h，得化合物C精制品60g，干燥失重不超过0.5％，类白色或白色粉末；
步骤三，于500mL烧瓶中依次加入四氢呋喃、化合物C、二乙基-(3-吡啶基)硼烷、双(三苯基膦)二氯化钯和四丁基氟化铵三水合物，室温搅拌20min，然后加入碳酸钠水溶液，升温至回流反应水浴设置65～70℃，反应液上层逐渐变为红棕色，反应75min，开始TLC监测反应，每隔15min检测一次，至反应液中化合物C斑点消失，停止反应；将反应液快速冷却至25～35℃，静置分去水层，加入活性炭脱色，搅拌30min，过滤；搅拌下，有机相中加入事先配置好的氢氧化钠甲醇溶液，控温25～35℃反应，TLC监测反应，每隔15min检测一次，至醋酸阿比特龙基本反应完全，停止反应；降温，控温0～5℃搅拌析晶1h；抽滤，将所得滤饼加入到甲醇83g中，室温充分搅拌30min，加入纯化水103g，继续搅拌30min；抽滤，至无液体流出，滤饼经甲醇/水＝1:1再浆洗一次；抽滤，滤饼再用预冷的四氢呋喃0～5℃浆洗，抽滤至无液体流出，滤饼于47～52℃鼓风干燥6h，得化合物D粗品；干燥失重2％。化合物D粗品精制：将阿比特龙粗品加入到四氢呋喃120g中，回流搅拌90min，降温至0～5℃搅拌析晶1h；抽滤至无液体流出，并持续20min，得阿比特龙制品34g，白色或类白色固体，干燥失重不得过2％；
步骤四，于500mL烧瓶中依次加入二氯甲烷、化合物D和4-二甲氨基吡啶，控温至15～35℃加入乙酸酐，于15～35℃搅拌反应16h，HPLC监控反应，至化合物D≤0.2％；反应结束后，加入活性炭，搅拌30min，过滤，滤液依次经饱和碳酸氢钠洗涤一次、水洗涤两次，有机相经无水硫酸钠搅拌干燥30min；过滤，滤液于20～30℃减压浓缩，至料液体积50mL，加入无水甲醇108.8g；料液温度控制在15℃以下，减压浓缩4h，析出大量白色固体；加入纯化水136g，于室温下搅拌析晶30min；抽滤，至无液体流出，所得固体于40～50℃减压干燥6h，得化合物E约30g，类白色或白色固体，干燥失重不得过2％，贮藏：密闭冷藏；
步骤五，500mL烧瓶中加入乙腈和化合物E粗品，加热至75～80℃，搅拌至溶清，加入活性碳0.6g，继续搅拌20min，趁热保温压滤，滤液搅拌自然冷却至35℃以下，析出大量白色固体，降温至0～5℃，搅拌析晶1h，抽滤至无液体流出；所得固体于45～50℃减压干燥8h得化合物E精制品27g，类白色或白色固体。
本发明是这样实现的，一种以去氢表雄酮为合成起始的原料，收率高，反应过程中不使用强酸强碱，平均总收率达到了86％以上，所得的产品纯度达到 99％以上。
本发明的另一目的在于提供了明确的原料配比关系，提高了反应的收率。
本发明的另一目的在于提供了明确的产品精制方法，产品的纯度提高。
综上所述，本发明的优点及积极效果为：本发明合成路线短，反应条件容易达到，与其他合成路线相比，采用的酸为弱酸，对设备的腐蚀性较小，而且单步收率均在85％以上。
附图说明
图1是本发明实施例提供的醋酸阿比特龙精制品所用原料的合成方法流程图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明实施例提供的醋酸阿比特龙精制品由醋酸去氢表雄酮、化合物B、化合物C、化合物D和化合物E反应得到。
如图1所示，本发明实施例提供的醋酸阿比特龙精制品所用原料的合成方法包括以下步骤：
S101：于1000mL三口烧瓶中依次加入无水乙醇、醋酸去氢表雄酮、水合肼和冰醋酸，控温至20～30℃，搅拌反应至完全澄清，继续搅拌60min后TLC 监测反应(EA:Hex＝2:5，SM1Rf约为0.9，化合物BRf约为0.15，磷钼酸显色)，每隔15min检测一次，至原料基本反应完全。降温至0～5℃，加入DCM(400g) 和预冷的纯化水(2～8℃，480g)洗涤分层，有机相依次用经无水硫酸钠搅拌干燥30min，该过程控温0～10℃，干燥气体保护。过滤，滤饼用少量二氯甲烷淋洗，合并滤液减压蒸除二氯甲烷(化合物B不稳定，水浴温度不得过30℃)，至反应釜中没有明显液体。立即加入四氢呋喃(120g)搅拌溶解30min(同时真空抽走残留的二氯甲烷)，得淡黄色溶液，控温至0～10℃保存，干燥气体保护，备下一步反应；
S102：将四氢呋喃和碘粒加入到1000mL的反应釜中，氮气保护，降温至-5～ 5℃，然后缓慢加入四甲基胍，此过程剧烈放热，控温10℃以下。加毕，搅拌 10min后将化合物B的四氢呋喃溶液滴加到反应釜中，控温-5～5℃，滴加时间约需6h。滴毕后反应20min，TLC监测反应(EA:Hex＝2:5，化合物BRf约为0.15，磷钼酸显色)，至化合物B反应完全。过滤，滤饼用少量四氢呋喃浆洗，合并滤液于45～55℃减压蒸除溶剂，至约150mL，残留物回流反应9h，HPLC检测，二碘代0.1％以下，控温至45～55℃减压蒸除溶剂，加入二氯甲烷(400g)，搅拌至固体完全溶解。将料液压入到预冷的0.6M硫酸水溶液(300g，2～8℃)中，洗涤分层，有机相用纯化水洗涤两次(240g*2)，无水硫酸钠干燥。过滤，滤饼用少量二氯甲烷淋洗，合并滤液，减压浓缩至约50L，加入无水乙醇(240g)，与10～25℃减压浓缩4h，析出大量白色固体，料液控温至0～5℃搅拌析晶1h，同时继续浓缩二氯甲烷。抽滤，滤饼用预冷的乙醇-水(5:1，0～5℃)打浆一次，得化合物C粗品，淡黄色至类白色粉末约63g；将上述化合物C粗品加入到无水乙醇(150g)中，升温至45～50℃，搅拌60min，冷却至0～10℃，搅拌析晶 1h，抽滤，固体于45～50℃鼓风干燥6h，得化合物C精制品60g，干燥失重不超过0.5％，类白色或白色粉末；
S103：于500mL烧瓶中依次加入四氢呋喃、化合物C、二乙基-(3-吡啶基) 硼烷、双(三苯基膦)二氯化钯和四丁基氟化铵三水合物，室温搅拌20min，然后加入碳酸钠水溶液，升温至回流反应(水浴设置65～70℃)，反应液上层逐渐变为红棕色，反应75min，开始TLC监测反应，每隔15min检测一次，至反应液中化合物C斑点消失(EA:PE＝1:8，硼烷Rf约为0.85，化合物CRf约为0.8，磷钼酸显色)，立即停止反应。将反应液快速冷却至25～35℃，静置分去水层，加入活性炭脱色，搅拌30min，过滤。搅拌下，有机相中加入事先配置好的氢氧化钠甲醇溶液，控温25～35℃反应，TLC监测反应，每隔15min检测一次，至醋酸阿比特龙基本反应完全(EA:Hex＝1:2，醋酸阿比特龙Rf约为0.5，阿比特龙Rf约为0.2，紫外显色)，停止反应。降温，控温0～5℃搅拌析晶1h。抽滤，将所得滤饼加入到甲醇(83g)中，室温充分搅拌30min，加入纯化水(103g)，继续搅拌30min。抽滤，至无液体流出，滤饼经甲醇/水＝1:1(83甲醇，103g纯化水)再浆洗一次。抽滤，滤饼再用预冷的四氢呋喃(0～5℃)浆洗，抽滤至无液体流出，滤饼于47～52℃鼓风干燥6h，得化合物D粗品。干燥失重2％。化合物D粗品精制：将阿比特龙粗品加入到四氢呋喃(120g)中，回流搅拌90min，缓慢降温至0～5℃搅拌析晶1h。抽滤至无液体流出，并持续20min，得阿比特龙制品34g，白色或类白色固体，干燥失重不得过2％；
S104：于500mL烧瓶中依次加入二氯甲烷、化合物D和4-二甲氨基吡啶，控温至15～35℃缓慢加入乙酸酐，于15～35℃搅拌反应16h，HPLC监控反应，至化合物D≤0.2％。反应结束后，加入活性炭，搅拌30min，过滤，滤液依次经饱和碳酸氢钠洗涤一次、水洗涤两次，有机相经无水硫酸钠搅拌干燥30min。过滤，滤液于20～30℃减压浓缩，至料液体积约50mL，加入无水甲醇(108.8g)。料液温度控制在15℃以下，减压浓缩4h，析出大量白色固体。加入纯化水(136g)，于室温下搅拌析晶30min。抽滤，至无液体流出，所得固体于40～50℃减压干燥6h，得化合物E约30g，类白色或白色固体，干燥失重不得过2％。贮藏：密闭冷藏；
S105：500mL烧瓶中加入乙腈和化合物E粗品，加热至75～80℃，搅拌至溶清，加入活性碳(0.6g)，继续搅拌20min，趁热保温压滤，滤液搅拌自然冷却至35℃以下，析出大量白色固体，降温至0～5℃，搅拌析晶1h，抽滤至无液体流出。所得固体于45～50℃减压干燥8h得化合物E精制品27g，类白色或白色固体。
本发明实施例提供的醋酸阿比特龙精制品所用原料的合成方法的合成路线为：
本发明实施例提供的醋酸阿比特龙精制品所用原料的合成方法具体包括以下步骤：
1、合成化合物B
(1)投料
(2)合成过程
于1000mL三口烧瓶中依次加入无水乙醇、醋酸去氢表雄酮、水合肼和冰醋酸，控温至20～30℃，搅拌反应至完全澄清，继续搅拌60min后TLC监测反应 (EA:Hex＝2:5，SM1Rf约为0.9，化合物BRf约为0.15，磷钼酸显色)，每隔15min 检测一次，至原料基本反应完全。降温至0～5℃，加入DCM(400g)和预冷的纯化水(2～8℃，480g)洗涤分层，有机相依次用经无水硫酸钠搅拌干燥30min，该过程控温0～10℃，干燥气体保护。过滤，滤饼用少量二氯甲烷淋洗，合并滤液减压蒸除二氯甲烷(化合物B不稳定，水浴温度不得过30℃)，至反应釜中没有明显液体。立即加入四氢呋喃(120g)搅拌溶解30min(同时真空抽走残留的二氯甲烷)，得淡黄色溶液，控温至0～10℃保存，干燥气体保护，备下一步反应。
2、合成化合物C
(1)投料
(2)合成过程
将四氢呋喃和碘粒加入到1000mL的反应釜中，氮气保护，降温至-5～5℃，然后缓慢加入四甲基胍，此过程剧烈放热，控温10℃以下。加毕，搅拌10min 后将化合物B的四氢呋喃溶液滴加到反应釜中，控温-5～5℃，滴加时间约需6h。滴毕后反应20min，TLC监测反应(EA:Hex＝2:5，化合物BRf约为0.15，磷钼酸显色)，至化合物B反应完全。过滤，滤饼用少量四氢呋喃浆洗，合并滤液于 45～55℃减压蒸除溶剂，至约150mL，残留物回流反应9h，HPLC检测，二碘代0.1％以下，控温至45～55℃减压蒸除溶剂，加入二氯甲烷(400g)，搅拌至固体完全溶解。将料液压入到预冷的0.6M硫酸水溶液(300g，2～8℃)中，洗涤分层，有机相用纯化水洗涤两次(240g*2)，无水硫酸钠干燥。过滤，滤饼用少量二氯甲烷淋洗，合并滤液，减压浓缩至约50L，加入无水乙醇(240g)，与 10～25℃减压浓缩4h，析出大量白色固体，料液控温至0～5℃搅拌析晶1h，同时继续浓缩二氯甲烷。抽滤，滤饼用预冷的乙醇-水(5:1，0～5℃)打浆一次，得化合物C粗品，淡黄色至类白色粉末约63g。
将上述化合物C粗品加入到无水乙醇(150g)中，升温至45～50℃，搅拌 60min，冷却至0～10℃，搅拌析晶1h，抽滤，固体于45～50℃鼓风干燥6h，得化合物C精制品60g，干燥失重不超过0.5％，类白色或白色粉末。步骤一和步骤二总收率为75％，收率范围：70％～80％。
3、合成化合物D
(1)投料
(2)合成过程
于500mL烧瓶中依次加入四氢呋喃、化合物C、二乙基-(3-吡啶基)硼烷、双(三苯基膦)二氯化钯和四丁基氟化铵三水合物，室温搅拌20min，然后加入碳酸钠水溶液，升温至回流反应(水浴设置65～70℃)，反应液上层逐渐变为红棕色，反应75min，开始TLC监测反应，每隔15min检测一次，至反应液中化合物C斑点消失(EA:PE＝1:8，硼烷Rf约为0.85，化合物CRf约为0.8，磷钼酸显色)，立即停止反应。将反应液快速冷却至25～35℃，静置分去水层，加入活性炭脱色，搅拌30min，过滤。搅拌下，有机相中加入事先配置好的氢氧化钠甲醇溶液，控温25～35℃反应，TLC监测反应，每隔15min检测一次，至醋酸阿比特龙基本反应完全(EA:Hex＝1:2，醋酸阿比特龙Rf约为0.5，阿比特龙 Rf约为0.2，紫外显色)，停止反应。降温，控温0～5℃搅拌析晶1h。抽滤，将所得滤饼加入到甲醇(83g)中，室温充分搅拌30min，加入纯化水(103g)，继续搅拌30min。抽滤，至无液体流出，滤饼经甲醇/水＝1:1(83甲醇，103g纯化水)再浆洗一次。抽滤，滤饼再用预冷的四氢呋喃(0～5℃)浆洗，抽滤至无液体流出，滤饼于47～52℃鼓风干燥6h，得化合物D粗品。干燥失重2％。
化合物D粗品精制：将阿比特龙粗品加入到四氢呋喃(120g)中，回流搅拌90min，缓慢降温至0～5℃搅拌析晶1h。抽滤至无液体流出，并持续20min，得阿比特龙制品34g，白色或类白色固体，干燥失重不得过2％。
4、合成化合物E
(1)投料
(2)合成过程
于500mL烧瓶中依次加入二氯甲烷、化合物D和4-二甲氨基吡啶，控温至 15～35℃缓慢加入乙酸酐，于15～35℃搅拌反应16h，HPLC监控反应，至化合物D≤0.2％。反应结束后，加入活性炭，搅拌30min，过滤，滤液依次经饱和碳酸氢钠洗涤一次、水洗涤两次，有机相经无水硫酸钠搅拌干燥30min。过滤，滤液于20～30℃减压浓缩，至料液体积约50mL，加入无水甲醇(108.8g)。料液温度控制在15℃以下，减压浓缩4h，析出大量白色固体。加入纯化水(136g)，于室温下搅拌析晶30min。抽滤，至无液体流出，所得固体于40～50℃减压干燥6h，得化合物E约30g，类白色或白色固体，干燥失重不得过2％。贮藏：密闭冷藏。
5化合物E的精制
(1)投料
(2)精制过程
500mL烧瓶中加入乙腈和化合物E粗品，加热至75～80℃，搅拌至溶清，加入活性碳(0.6g)，继续搅拌20min，趁热保温压滤，滤液搅拌自然冷却至35℃以下，析出大量白色固体，降温至0～5℃，搅拌析晶1h，抽滤至无液体流出。所得固体于45～50℃减压干燥8h得化合物E精制品27g，类白色或白色固体。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。