本发明公开了一种制备d-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)醋酸甲酯盐酸盐的方法。
背景技术
氯吡格雷是一种adp受体阻滞剂，可与血小板膜表面adp受体结合，使纤维蛋白原无法与糖蛋白gpⅱb/ⅲa受体结合，从而抑制血小板相互聚集，达到预防中风和心脏病发作的疗效，并能有效的治疗和预防动脉粥样硬化。
其中d-(+)-α-(2-噻吩乙基)-α-(2-氯苯基)醋酸甲酯盐酸盐是合成氯吡格雷的一种重要中间体。以噻吩和邻氯苯基甘氨酸甲酯为起始原料，现有技术中，多数以腐蚀性强的溴素或双氧水-氢溴酸醋酸体系为溴代剂，反应产生大量杂质多溴噻吩，产物2-溴噻吩收率不高，致使制备2-噻吩乙醇成本偏高，且操作性较难。
另外现有技术中拆分邻氯苯甘氨酸甲酯过程中，拆分收率只有50％左右，拆分剂酒石酸未找到合适的回收方法，致使浪费大量的原料邻氯苯甘氨酸甲酯、酒石酸，从而使得生产成本偏高。从而需要寻找一种成本较低、安全性高的，适合工业化生产的方法。
技术实现要素：
为解决传统d-(+)-α-(2-噻吩乙基)-α-(2-氯苯基)醋酸甲酯盐酸盐合成工艺中工艺复杂且成本高、收率低的技术问题，本发明提供一种制备d-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)醋酸甲酯盐酸盐的新方法。
本发明合成路线如下：
1、2-噻吩乙醇对甲苯磺酸酯制备
2、l-(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯l-酒石酸盐制备
3、d-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)醋酸甲酯盐酸盐制备
本发明具体技术方案如下：
一种制备d-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)醋酸甲酯盐酸盐的方法，包括以下步骤：
1)2-溴噻吩制备：将噻吩、苯基三甲基三溴化铵(ptt)结构式：
2)2-噻吩乙醇制备：加入溶剂和锌粉，取步骤1)所得2-溴噻吩质量比的1/100～1/50滴入，加碘粒引发，引发成功后，滴加剩余的步骤1)制备的2-溴噻吩，回流保温反应，反应至锌粉基本溶清，再滴加环氧乙烷和本步骤前述溶剂的混合溶液，滴加完毕后保温1～2h；降温至0～20℃，滴加硫酸调ph＝1～2，静置分层，有机层水洗，将有机层减压精馏，得2-噻吩乙醇；
3)2-噻吩乙醇对甲苯磺酸酯制备：将步骤2)所得2-噻吩乙醇与有机溶剂和对甲苯磺酰氯(ptsc)结构式：
4)l-(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯l-酒石酸盐制备：将l-(+)-酒石酸与溶剂混合，升温至回流，滴加邻氯苯基甘氨酸甲酯，滴加完毕升温至回流，并保温12-16h，降温至0-5℃进行第一次抽滤，滤饼用极性溶剂打浆，进行第二次抽滤得l-(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯l-酒石酸盐；
5)d-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)醋酸甲酯盐酸盐制备：将步骤4)所得l-(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯l-酒石酸盐加入水中，缓慢加入碳酸氢钠，搅拌至无气泡产生后加入有机溶剂第一次萃取，搅拌，静置分层，取有机层，水层继续用有机溶剂第二次萃取，有机层合并，干燥，减压蒸馏至干；将蒸馏后所得的油状物加入3)所得对甲苯磺酸噻吩-2乙酯、乙酸乙酯、碳酸氢钠，升温至回流，保温45-55h，降温至室温，加水搅拌进行第一次洗涤，静置分层，有机层加水进行第二次洗涤，干燥、过滤，滤液滴加盐酸析料，降温至0-5℃，过滤，滤饼用乙酸乙酯和甲醇混合溶液精制，得到产物d-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)醋酸甲酯盐酸盐。
进一步的，步骤1)中所述溶剂为氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚中的一种。
进一步的，步骤1)中噻吩、苯基三甲基三溴化铵、溶剂的质量比为1.0:2.3:2.0～1.0:3.6:10.0，优先选择质量比为1.0:2.3:2.0～1.0:2.8:4.0。
进一步的，步骤1)所述水与溶剂的质量比为0.8:1.0～10.0:1.0。
进一步的，步骤1)所述萃取溶剂与水的质量比为0.5:1.0～10.0:1.0。
进一步的，步骤1)还包括回收苯基三甲基三溴化铵的步骤，所述步骤为，向萃取所得水层中，加入氢溴酸、滴加双氧水控制温度0-20℃，生成橙红色固体，过滤得苯基三甲基三溴化铵。
进一步的，步骤2)中，所述溶剂为四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃。本步骤格式反应，需在醚类溶剂中进行，四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃能够保证本步骤收率高于94％，且有利于提高最终整体收率，采用其他醚类，收率显著降低。
进一步的，步骤2)中，所述锌粉与步骤1)所得的2-溴噻吩的摩尔比为1.0:1.0～1.0:3.0优先选择摩尔比为1.0:1.0～1.0:1.5；
所述溶剂和锌粉的质量比2.0:1.0～10.0:1.0；
所述环氧乙烷和本步骤前述溶剂的混合溶液中，环氧乙烷和本步骤前述2-溴噻吩的摩尔比为1.05:1.0～3.0:1.0，优先选择摩尔比为1.05:1.0～2.0:1.0。
进一步的，步骤2)有机层水洗后，还包括加入硫酸钠或硫酸镁干燥的步骤。
进一步的，步骤3)所述有机溶剂为二氯甲烷、氯仿，甲苯、2-甲基四氢呋喃中的一种。
进一步的，步骤3)中所述ptsc与步骤2)所得2-噻吩乙醇的摩尔比为1.05:1.0～5.0:1.0，优先选择摩尔比为1.05:1.0～1.5:1.0；
所述有机溶剂和ptsc的质量比为1.5:1.0～5.0:1.0；
所述氢氧化钠溶液的质量百分比浓度为10～40％，所述滴加的氢氧化钠溶液中的氢氧化钠与步骤2)所得2-噻吩乙醇的摩尔比为1.5:1.0～3.0:1.0。
进一步的，步骤4)所述溶剂为异丙醇、丙酮、丁酮、甲基丁酮中的一种。
进一步的，步骤4)中所述l-(+)-酒石酸与溶剂的质量比为1.0:5.0～1.0:20.0；
所述邻氯苯基甘氨酸甲酯与l-(+)-酒石酸的摩尔比为1.0:1.0～1.0:5.0，优先选择摩尔比为1.0:1.0～1.0:2.0。
进一步的，步骤4)所述第一次抽滤结束后，还包括滤液回收溶剂的步骤。
进一步的，步骤5)所述有机溶剂为二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，乙酸乙酯，醋酸异丙酯，甲苯中的一种。
进一步的，步骤5)所述水与加入的l-(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯l-酒石酸盐的质量比为3.0:1.0～10.0:1.0；
加入l-(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯l-酒石酸盐与水的混合液中的碳酸氢钠与步骤4)所得l-(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯l-酒石酸盐的摩尔比为2.5:1.0～4.0:1.0；
第一次萃取时所述有机溶剂与其中加入到l-(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯l-酒石酸盐中的水的质量比为1.0:1.0～1.0:5.0；
第二次萃取时所述有机溶剂与其中加入到l-(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯l-酒石酸盐中的水的质量比为0.4:1.0～5.0:1.0；
所述油状物与其中加入的碳酸氢钠的质量比为1.0:1.2～1.0:2.0；
所述油状物与其中加入的乙酸乙酯质量比为1.0:4.0～1.0:10.0；
所述第一次洗涤水与其中加入到油状物中的乙酸乙酯质量比为0.8:1.0～5.0:1.0；
所述第二次洗涤水与其中加入到油状物中的乙酸乙酯质量比为0.5:1.0～5.0:1.0；
进一步的，步骤5)所述第二次萃取后，还包括水层回收酒石酸的步骤，所述步骤为，向水层中加入盐酸至ph呈酸性后加入氯化钙，生成沉淀，搅拌降温析晶，过滤得酒石酸钙，将可溶酒石酸的溶剂与酒石酸钙一起搅拌，滴加硫酸至ph＝1～2，升温降温过滤，滤液蒸馏至稠状，降温抽滤烘干得酒石酸。所述可溶酒石酸的溶剂不包含醇类，可以为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、丙酮中的一种。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
1、制备2-溴噻吩过程中使用了溴化剂ptt替代了传统的溴素或氢溴酸-双氧水体系，ptt相对其他溴代剂就有：噻吩2-位溴代选择性好，稳定性好，固体便于使用，另外ptt回收方案简单且回收率高达93％以上，从而使得2-溴噻吩不仅收率与质量高外，还具有可操作性强、安全性好、生产成本低等特点，特别适合工业化生产。
2、制备2-噻吩乙醇过程中，采用锌粉替换传统的镁屑，使得该步合成的2-噻吩乙醇相对镁屑收率有5％以上的提高，且纯度达99％以上，使得该步成本降低。
3、邻氯苯基甘氨酸甲酯利用l-(+)酒石酸拆分，研究了特定的溶剂作为拆分反应溶剂(异丙醇、丙酮、丁酮、甲基丁酮)，先回流反应，再降温缓慢析晶使得无效的邻氯苯基甘氨酸甲酯转化为有效的l-(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯l-酒石酸盐，从而使得该步收率达92％。相对于其他文献收率有明显提高，另外拆分剂酒石酸有优良的回收方案，酒石酸回收率达90％以上，且回收的酒石酸套用至拆分反应中，不影响最终产品的质量和收率，从而使该步生产成本明显降低，有很大的实用价值，适用于工业化放大生产。
4、在制备和精制产物(d-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)醋酸甲酯盐酸盐)过程中，其他文献利用价格昂贵的乙腈作为制备溶剂，精制时需要用乙腈和甲醇的水作为混合溶剂精制，本文采用乙酸乙酯替换乙腈，不仅原料成本降低，且回收的溶剂可以直接套用(乙腈和甲醇共沸难以分开，乙酸乙酯和甲醇便于分开)，对于工业化降低成本很有效果。
5、整体工艺原辅料易得，操作步骤短，可操作性强，最终产物不仅生产成本低且产品收率相对其他工艺高，本发明提供的制备方法五步整体收率达63.8％，纯度达99.5％。另外辅料(酒石酸)回收、溶剂(乙酸乙酯、甲醇、二氯甲烷、异丙醇等)的回收特别适用于工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作出进一步地详细阐述，所述实施例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。下述实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料。
实施例1
1、2-溴噻吩制备：向反应瓶中投入二氯甲烷252g、噻吩84g、ptt225g、搅拌降温至-10-0℃，保温反应4h，向体系中加入水200g室温搅拌，分层，水层加入二氯甲烷135g萃取1次，合并二氯甲烷层，精馏得2-溴噻吩：150.6g收率：92.4％，气相纯度99.5％。
水层转入另一反应瓶中回收ptt：将体系降温，加入氢溴酸202g，滴加30％双氧水136g,控温不超过20℃，滴加完毕降温抽滤，烘干得回收ptt214g，回收率95％。
2、2-噻吩乙醇制备：向反应瓶中投入四氢呋喃180g，投入锌粉80g，滴入2-溴噻吩2g，然后加入2粒碘粒，引发结束后，滴加剩余的上述制备的2-溴噻吩，控制地加速度，反应液保持回流，反应至锌粉基本溶清，滴加环氧乙烷49g+四氢呋喃45g的混合溶液，滴加完毕保温反应1h，降温滴加稀硫酸调节ph＝1～2，静置分层，有机层用300g水洗涤一次，有机层减压精馏，收集1.73kpa、108～110℃馏分，得2-噻吩乙醇：111.4g收率94％，纯度99.2％。
3、2-噻吩乙醇对甲苯磺酸酯制备：向反应瓶中投入上步2-噻吩乙醇：111.4g、二氯甲烷600g，ptsc211.5g,搅拌降温至0-5℃，滴加30％质量分数的氢氧化钠溶液278g，控制温度0-5℃，滴加完毕保温12h，滴加盐酸至ph＝1～2，分层，水层用用300g二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，100g水洗涤，有机层蒸馏至干得2-噻吩乙醇对甲苯磺酸酯：233.2g收率95％，纯度99.4％。
4、l-(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯l-酒石酸盐制备：向反应瓶中投入异丙醇1000g、l-(+)-酒石酸102g,升温至回流，滴加邻氯苯基甘氨酸甲酯136g，滴加完毕升温至回流，保温反应12h，保温结束缓慢降温，降温至0-5℃，抽滤，将滤饼用500g甲醇室温打浆，降温至0-5℃抽滤，烘干得l-(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯l-酒石酸盐：216g收率91％。
5、d-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)醋酸甲酯盐酸盐制备：向反应瓶中投入上步固体：216g、加入水700g，搅拌缓慢加入碳酸氢钠156g，搅拌至无气泡产生后，加入二氯甲烷1000g，搅拌，静置分层，水层用300g二氯甲烷萃取1次，合并二氯甲烷层，用40g硫酸镁干燥，过滤，蒸馏二氯甲烷至干，得油状物135g。
酒石酸回收：将本步骤水层用盐酸调节ph＝3-4，调节毕加入氯化钙79.4g，搅拌，降温至0-10℃，抽滤得酒石酸钙，将抽滤得酒石酸钙与370g二氯甲烷投入反应瓶中，搅拌滴加硫酸69.2g，滴加完毕，降温5-15℃，过滤滤饼为废盐，滤液蒸馏至体系呈稠状，降温至0-5℃，过滤，烘干滤饼得回收l-(+)酒石酸92g，回收率90.2％。
向另一个反应瓶投入二氯甲烷蒸干后的油状物135g、乙酸乙酯540g，2-噻吩乙醇对甲苯磺酸酯233.2g，碳酸氢钠190g，升温至回流，回流保温反应45h，保温结束后降温至室温，加入水480g洗涤，静置、分层，有机层加135g水洗涤，有机层用硫酸镁40g干燥、过滤，滤液滴加盐酸163g，搅拌降温至0-5℃，过滤得粗品，将粗品、甲醇109g、乙酸乙酯434g投入反应瓶中，升温至回流保温1h，降温至0-5℃，过滤，烘干得产物：181.2g，收率85％，纯度99.5％。
实施例2
1、2-溴噻吩制备：向反应瓶中投入二氯甲烷500g、噻吩84g、ptt302g、搅拌降温至-10-0℃，保温反应4h，向体系中加入200ml水室温搅拌，分层，水层加入二氯甲烷135g萃取1次，合并二氯甲烷层，精馏得2-溴噻吩：151g收率：92.6％，气相纯度99.5％。
水层转入另一反应瓶中回收ptt：将体系降温，加入氢溴酸202g，滴加30％双氧水136g,控温不超过20℃，滴加完毕降温抽滤，烘干得回收ptt287.4g，回收率95.1％。
2、2-噻吩乙醇制备：向反应瓶中投入2-甲基四氢呋喃450g，投入锌粉90g，滴入2-溴噻吩1.5g，然后加入2粒碘粒，引发结束后，滴加剩余的上述制备的2-溴噻吩，控制地加速度，反应液保持回流，反应至锌粉基本溶清，滴加环氧乙烷49g+2-甲基四氢呋喃45g的混合溶液，滴加完毕保温反应1h，降温滴加稀硫酸调节ph＝1～2，静置分层，有机层用300g水洗涤一次，有机层减压精馏，收集1.73kpa、108～110℃馏分，得2-噻吩乙醇：112g收率94.5％，纯度99.2％。
3、2-噻吩乙醇对甲苯磺酸酯制备：向反应瓶中投入上步2-噻吩乙醇：112g、氯仿600g，ptsc249.4g,搅拌降温至0-5℃，滴加10％质量分数的氢氧化钠溶液834g，控制温度0-5℃，滴加完毕保温12h，滴加盐酸至ph＝1～2，分层，水层用用300g氯仿萃取，合并氯仿层，100g水洗涤，有机层蒸馏至干得2-噻吩乙醇对甲苯磺酸酯：235.1g收率95.3％，纯度99.5％。
4、l-(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯l-酒石酸盐制备：向反应瓶中投入丁酮1000g、l-(+)-酒石酸204g,升温至回流，滴加邻氯苯基甘氨酸甲酯136g，滴加完毕升温至回流，保温反应12h，保温结束缓慢降温，降温至0-5℃，抽滤，将滤饼用500g甲醇室温打浆，降温至0-5℃抽滤，烘干得l-(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯l-酒石酸盐：216.5g收率91.2％。
5、d-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)醋酸甲酯盐酸盐制备：向反应瓶中投入上步固体：216.5g、加入水2000g，搅拌缓慢加入碳酸氢钠156g，搅拌至无气泡产生后，加入氯仿1000g，搅拌，静置分层，水层用300g氯仿萃取1次，合并氯仿层，用40g硫酸镁干燥，过滤，蒸馏氯仿至干，得油状物134g。
酒石酸回收：将本步骤水层用盐酸调节ph＝3-4，调节毕加入氯化钙79.4g，搅拌，降温至0-10℃，抽滤得酒石酸钙，将抽滤得酒石酸钙与700g氯仿投入反应瓶中，搅拌滴加硫酸138.4g，滴加完毕，降温5-15℃，过滤滤饼为废盐，滤液蒸馏至体系呈稠状，降温至0-5℃，过滤，烘干滤饼得回收l-(+)酒石酸185g，回收率90.6％。
向另一个反应瓶投入氯仿蒸干后的油状物134g、乙酸乙酯540g，2-噻吩乙醇对甲苯磺酸酯235.1g，碳酸氢钠190g，升温至回流，回流保温反应55h，保温结束后降温至室温，加入水480g洗涤，静置、分层，有机层加270g水洗涤，有机层用硫酸镁40g干燥、过滤，滤液滴加盐酸163g，搅拌降温至0-5℃，过滤得粗品，将粗品、甲醇109g、乙酸乙酯434g投入反应瓶中，升温至回流保温1h，降温至0-5℃，过滤，烘干得产物：181.5g，收率85.1％，纯度99.5％。
实施例3
1、2-溴噻吩制备：向反应瓶中投入2-甲基四氢呋喃250g、噻吩84g、ptt252g、搅拌降温至-10-0℃，保温反应4h，向体系中加入水500g室温搅拌，分层，水层加入2-甲基四氢呋喃500g萃取1次，合并2-甲基四氢呋喃层，精馏得2-溴噻吩：150.3g收率：92.2％，气相纯度99.5％。
水层转入另一反应瓶中回收ptt：将体系降温，加入氢溴酸202g，滴加30％双氧水136g,控温不超过20℃，滴加完毕降温抽滤，烘干得回收ptt240g，回收率95.2％。
2、2-噻吩乙醇制备：向反应瓶中投入四氢呋喃126g，投入锌粉71.6g，滴入2-溴噻吩3g，然后加入2粒碘粒，引发结束后，滴加剩余的上述制备的2-溴噻吩，控制地加速度，反应液保持回流，反应至锌粉基本溶清，滴加环氧乙烷69.3g+四氢呋喃45g的混合溶液，滴加完毕保温反应1h，降温滴加稀硫酸调节ph＝1～2，静置分层，有机层用300g水洗涤一次，有机层减压精馏，收集1.73kpa、108～110℃馏分，得2-噻吩乙醇：111.5g收率94％，纯度99.3％。
3、2-噻吩乙醇对甲苯磺酸酯制备：向反应瓶中投入上步2-噻吩乙醇：111.5g、2-甲基四氢呋喃500g，ptsc211.5g,搅拌降温至0-5℃，滴加20％质量分数的氢氧化钠溶液417g，控制温度0-5℃，滴加完毕保温12h，滴加盐酸至ph＝1～2，分层，水层用用300g2-甲基四氢呋喃萃取，合并2-甲基四氢呋喃层，100g水洗涤，有机层蒸馏至干得2-噻吩乙醇对甲苯磺酸酯：233.8g收率95.2％，纯度99.5％。
4、l-(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯l-酒石酸盐制备：向反应瓶中投入丁酮1000g、l-(+)-酒石酸102g,升温至回流，滴加邻氯苯基甘氨酸甲酯136g，滴加完毕升温至回流，保温反应16h，保温结束缓慢降温，降温至0-5℃，抽滤，将滤饼用500g甲醇室温打浆，降温至0-5℃抽滤，烘干得l-(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯l-酒石酸盐：217g收率91.4％。
5、d-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)醋酸甲酯盐酸盐制备：向反应瓶中投入上步固体：217g、加入水1500g，搅拌缓慢加入碳酸氢钠156g，搅拌至无气泡产生后，加入醋酸异丙酯1000g，搅拌，静置分层，水层用300g醋酸异丙酯萃取1次，合并醋酸异丙酯层，用40g硫酸镁干燥，过滤，蒸馏醋酸异丙酯至干，得油状物136g。
酒石酸回收：将本步骤水层用盐酸调节ph＝3-4，调节毕加入氯化钙79.4g，搅拌，降温至0-10℃，抽滤得酒石酸钙，将抽滤得酒石酸钙与500g二氯甲烷投入反应瓶中，搅拌滴加硫酸69.2g，滴加完毕，降温5-15℃，过滤滤饼为废盐，滤液蒸馏至体系呈稠状，降温至0-5℃，过滤，烘干滤饼得回收l-(+)酒石酸92g，回收率90.2％。
向另一个反应瓶投入醋酸异丙酯蒸干后的油状物136g、乙酸乙酯1360g，2-噻吩乙醇对甲苯磺酸酯233.8g，碳酸氢钠272g，升温至回流，回流保温反应50h，保温结束后降温至室温，加入水1100g洗涤，静置、分层，有机层加680g水洗涤，有机层用硫酸镁40g干燥、过滤，滤液滴加盐酸163g，搅拌降温至0-5℃，过滤得粗品，将粗品、甲醇109g、乙酸乙酯434g投入反应瓶中，升温至回流保温1h，降温至0-5℃，过滤，烘干得产物：181.1g，收率85.0％，纯度99.5％。
实施例4
1、2-溴噻吩制备：向反应瓶中投入四氢呋喃250g、噻吩84g、ptt225g、搅拌降温至-10-0℃，保温反应4h，向体系中加入水500g室温搅拌，分层，水层加入四氢呋喃840g萃取1次，合并四氢呋喃层，精馏得2-溴噻吩：149.8g收率：91.9％，气相纯度99.5％。
水层转入另一反应瓶中回收ptt：将体系降温，加入氢溴酸202g，滴加30％双氧水136g,控温不超过20℃，滴加完毕降温抽滤，烘干得回收ptt213.8g，回收率95％。
2、2-噻吩乙醇制备：向反应瓶中投入四氢呋喃126g，投入锌粉71.6g，滴入2-溴噻吩1.5g，然后加入2粒碘粒，引发结束后，滴加剩余的上述制备的2-溴噻吩，控制地加速度，反应液保持回流，反应至锌粉基本溶清，滴加环氧乙烷58.8g+四氢呋喃45g的混合溶液，滴加完毕保温反应1h，降温滴加稀硫酸调节ph＝1～2，静置分层，有机层用300g水洗涤一次，有机层减压精馏，收集1.73kpa、108～110℃馏分，得2-噻吩乙醇：111.1g收率93.7％，纯度99.5％。
3、2-噻吩乙醇对甲苯磺酸酯制备：向反应瓶中投入上步2-噻吩乙醇：111.1g、甲苯500g，ptsc198g,搅拌降温至0-5℃，滴加40％质量分数的氢氧化钠溶液209g，控制温度0-5℃，滴加完毕保温12h，滴加盐酸至ph＝1～2，分层，水层用用300g甲苯萃取，合并甲苯层，100g水洗涤，有机层蒸馏至干得2-噻吩乙醇对甲苯磺酸酯：232.6g收率95.2％，纯度99.5％。
4、l-(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯l-酒石酸盐制备：向反应瓶中投入甲基丁酮1000g、l-(+)-酒石酸153g,升温至回流，滴加邻氯苯基甘氨酸甲酯136g，滴加完毕升温至回流，保温反应14h，保温结束缓慢降温，降温至0-5℃，抽滤，将滤饼用500g甲醇室温打浆，降温至0-5℃抽滤，烘干得l-(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯l-酒石酸盐：215.5g收率90.7％。
5、d-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)醋酸甲酯盐酸盐制备：向反应瓶中投入上步固体：215.5g、加入水646.5g，搅拌缓慢加入碳酸氢钠156g，搅拌至无气泡产生后，加入乙酸乙酯1000g，搅拌，静置分层，水层用300g乙酸乙酯萃取1次，合并乙酸乙酯层，用40g硫酸镁干燥，过滤，蒸馏乙酸乙酯至干，得油状物135.5g。
酒石酸回收：将本步骤水层用盐酸调节ph＝3-4，调节毕加入氯化钙119.4g，搅拌，降温至0-10℃，抽滤得酒石酸钙，将抽滤得酒石酸钙与500g二氯甲烷投入反应瓶中，搅拌滴加硫酸103.8g，滴加完毕，降温5-15℃，过滤滤饼为废盐，滤液蒸馏至体系呈稠状，降温至0-5℃，过滤，烘干滤饼得回收l-(+)酒石酸139.3g，回收率91％。
向另一个反应瓶投入醋酸异丙酯蒸干后的油状物135.5g、乙酸乙酯1084g，2-噻吩乙醇对甲苯磺酸酯232.6g，碳酸氢钠203g，升温至回流，回流保温反应50h，保温结束后降温至室温，加入水1100g洗涤，静置、分层，有机层加542g水洗涤，有机层用硫酸镁40g干燥、过滤，滤液滴加盐酸163g，搅拌降温至0-5℃，过滤得粗品，将粗品、甲醇109g、乙酸乙酯434g投入反应瓶中，升温至回流保温1h，降温至0-5℃，过滤，烘干得产物：181.4g，收率85.1％，纯度99.5％。
实施例5
1、2-溴噻吩制备：向反应瓶中投入氯仿250g、噻吩84g、ptt252g、搅拌降温至-10-0℃，保温反应4h，向体系中加入水500g室温搅拌，分层，水层加入氯仿500g萃取1次，合并氯仿层，精馏得2-溴噻吩：150.8g收率：92.5％，气相纯度99.5％。
水层转入另一反应瓶中回收ptt：将体系降温，加入氢溴酸202g，滴加30％双氧水136g,控温不超过20℃，滴加完毕降温抽滤，烘干得回收ptt239.8g，回收率95.1％。
2、2-噻吩乙醇制备：向反应瓶中投入2-甲基四氢呋喃126g，投入锌粉71.6g，滴入2-溴噻吩1.5g，然后加入2粒碘粒，引发结束后，滴加剩余的上述制备的2-溴噻吩，控制地加速度，反应液保持回流，反应至锌粉基本溶清，滴加环氧乙烷49g+2-甲基四氢呋喃45g的混合溶液，滴加完毕保温反应1h，降温滴加稀硫酸调节ph＝1～2，静置分层，有机层用300g水洗涤一次，有机层减压精馏，收集1.73kpa、108～110℃馏分，得2-噻吩乙醇：111.2g收率93.7％，纯度99.4％。
3、2-噻吩乙醇对甲苯磺酸酯制备：向反应瓶中投入上步2-噻吩乙醇：111.2g、二氯甲烷500g，ptsc165g,搅拌降温至0-5℃，滴加20％质量分数的氢氧化钠溶液417g，控制温度0-5℃，滴加完毕保温12h，滴加盐酸至ph＝1～2，分层，水层用用300g二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，100g水洗涤，有机层蒸馏至干得2-噻吩乙醇对甲苯磺酸酯：233.2g收率95.2％，纯度99.5％。
4、l-(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯l-酒石酸盐制备：向反应瓶中投入丙酮1000g、l-(+)-酒石酸102g,升温至回流，滴加邻氯苯基甘氨酸甲酯136g，滴加完毕升温至回流，保温反应16h，保温结束缓慢降温，降温至0-5℃，抽滤，将滤饼用500g甲醇室温打浆，降温至0-5℃抽滤，烘干得l-(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯l-酒石酸盐：215g收率90.6％。
5、d-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)醋酸甲酯盐酸盐制备：向反应瓶中投入上步固体：215g、加入水1500g，搅拌缓慢加入碳酸氢钠156g，搅拌至无气泡产生后，加入二氯乙烷1000g，搅拌，静置分层，水层用300g二氯乙烷萃取1次，合并二氯乙烷层，用40g硫酸镁干燥，过滤，蒸馏二氯乙烷至干，得油状物135g。
酒石酸回收：将本步骤水层用盐酸调节ph＝3-4，调节毕加入氯化钙79.4g，搅拌，降温至0-10℃，抽滤得酒石酸钙，将抽滤得酒石酸钙与500g二氯甲烷投入反应瓶中，搅拌滴加硫酸69.2g，滴加完毕，降温5-15℃，过滤滤饼为废盐，滤液蒸馏至体系呈稠状，降温至0-5℃，过滤，烘干滤饼得回收l-(+)酒石酸92g，回收率90.2％。
向另一个反应瓶投入二氯乙烷蒸干后的油状物135g、乙酸乙酯540g，2-噻吩乙醇对甲苯磺酸酯233.2g，碳酸氢钠270g，升温至回流，回流保温反应55h，保温结束后降温至室温，加入水1100g洗涤，静置、分层，有机层加540g水洗涤，有机层用硫酸镁40g干燥、过滤，滤液滴加盐酸163g，搅拌降温至0-5℃，过滤得粗品，将粗品、甲醇109g、乙酸乙酯434g投入反应瓶中，升温至回流保温1h，降温至0-5℃，过滤，烘干得产物：181.1g，收率85.0％，纯度99.5％。
实施例6
1、2-溴噻吩制备：向反应瓶中投入四氯化碳250g、噻吩84g、ptt252g、搅拌降温至-10-0℃，保温反应4h，向体系中加入水500g室温搅拌，分层，水层加入四氯化碳500g萃取1次，合并四氯化碳层，精馏得2-溴噻吩：150.3g收率：92.2％，气相纯度99.5％。
水层转入另一反应瓶中回收ptt：将体系降温，加入氢溴酸202g，滴加30％双氧水136g,控温不超过20℃，滴加完毕降温抽滤，烘干得回收ptt241g，回收率95.6％。
2、2-噻吩乙醇制备：向反应瓶中投入2-甲基四氢呋喃126g，投入锌粉86g，滴入2-溴噻吩2g，然后加入2粒碘粒，引发结束后，滴加剩余的上述制备的2-溴噻吩，控制地加速度，反应液保持回流，反应至锌粉基本溶清，滴加环氧乙烷73.5g+2-甲基四氢呋喃45g的混合溶液，滴加完毕保温反应1h，降温滴加稀硫酸调节ph＝1～2，静置分层，有机层用300g水洗涤一次，有机层减压精馏，收集1.73kpa、108～110℃馏分，得2-噻吩乙醇：111.8g收率94.5％，纯度99.4％。
3、2-噻吩乙醇对甲苯磺酸酯制备：向反应瓶中投入上步2-噻吩乙醇：111.8g、氯仿500g，ptsc198g,搅拌降温至0-5℃，滴加20％质量分数的氢氧化钠溶液417g，控制温度0-5℃，滴加完毕保温12h，滴加盐酸至ph＝1～2，分层，水层用用300g氯仿萃取，合并氯仿层，100g水洗涤，有机层蒸馏至干得2-噻吩乙醇对甲苯磺酸酯：234g收率95％，纯度99.5％。
4、l-(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯l-酒石酸盐制备：向反应瓶中投入丙酮1000g、l-(+)-酒石酸102g,升温至回流，滴加邻氯苯基甘氨酸甲酯136g，滴加完毕升温至回流，保温反应16h，保温结束缓慢降温，降温至0-5℃，抽滤，将滤饼用500g甲醇室温打浆，降温至0-5℃抽滤，烘干得l-(+)-邻氯苯甘氨酸甲酯l-酒石酸盐：215g收率90.6％。
5、d-(+)-α-(2-噻吩乙胺基)-α-(2-氯苯基)醋酸甲酯盐酸盐制备：向反应瓶中投入上步固体：215g、加入水1500g，搅拌缓慢加入碳酸氢钠156g，搅拌至无气泡产生后，加入二氯乙烷1000g，搅拌，静置分层，水层用300g二氯乙烷萃取1次，合并二氯乙烷层，用40g硫酸镁干燥，过滤，蒸馏二氯乙烷至干，得油状物135g。
酒石酸回收：将本步骤水层用盐酸调节ph＝3-4，调节毕加入氯化钙79.4g，搅拌，降温至0-10℃，抽滤得酒石酸钙，将抽滤得酒石酸钙与500g二氯甲烷投入反应瓶中，搅拌滴加硫酸69.2g，滴加完毕，降温5-15℃，过滤滤饼为废盐，滤液蒸馏至体系呈稠状，降温至0-5℃，过滤，烘干滤饼得回收l-(+)酒石酸92g，回收率90.2％。
向另一个反应瓶投入二氯乙烷蒸干后的油状物135g、乙酸乙酯540g，2-噻吩乙醇对甲苯磺酸酯234g，碳酸氢钠270g，升温至回流，回流保温反应55h，保温结束后降温至室温，加入水1100g洗涤，静置、分层，有机层加540g水洗涤，有机层用硫酸镁40g干燥、过滤，滤液滴加盐酸163g，搅拌降温至0-5℃，过滤得粗品，将粗品、甲醇109g、乙酸乙酯434g投入反应瓶中，升温至回流保温1h，降温至0-5℃，过滤，烘干得产物：181.1g，收率85.0％，纯度99.5％。