本发明属于依非韦伦的制备技术领域，具体涉及一种依非韦伦关键中间体的合成方法。
背景技术
依非韦伦，化学名为(4s)-6-氯-4-(环丙基乙炔基)-1,4-二氢-4-(三氟甲基)-2h-3,1-苯并噁嗪-2-酮。依非韦伦是首选的一线抗hiv病毒药物，属人免疫缺陷病毒–1型(hiv-1)的选择性非核苷反转录酶抑制剂，通过非竞争性结合并抑制hiv-1逆转录酶活性，作用于模版、引物或三磷酸核苷，兼有小部分竞争性的抑制作用，从而阻止病毒转录和复制。依非韦伦适用于与其他抗病毒药物联合治疗hiv-1感染的成人、青少年及儿童。
(s)-1-(2-氨基-5-氯苯基)-1-三氟甲基-3-环丙基-2-丙炔-1-醇是合成依非韦伦的关键中间体，现有的合成方法是对氯苯胺经氨基保护后，用正丁基锂和三氟乙酸乙酯进行苯环上的三氟乙酰化，然后氨基脱保护得4-氯-2-三氟乙酰基苯胺盐酸盐，经碱化得4-氯-2-三氟乙酰基苯胺，经4-甲氧基苄醇保护氨基后，在正丁基锂、环丙乙炔和配体(1r,2s)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙醇作用下，于-50℃不对称合成(s)-5-氯-α-(环丙基乙炔基)-2-[(4-甲氧基苄基)氨基]-α-(三氟甲基)苯甲醇，然后经硼氢化钠脱氨基保护得依非韦伦的关键中间体，总收率62％。该法中有机配体价昂且用量较大；使用了危险试剂正丁基锂，且不对称合成反应需在低温(-50℃)下进行，反应条件苛刻，需频繁进行氨基保护和脱保护，操作繁琐，不适合工业生产。
技术实现要素：
本发明的目的是提供一种依非韦伦关键中间体的合成方法，原料价廉易得，所用试剂毒性低，反应条件温和，不需要频繁地进行氨基保护和脱保护，路线简洁，各步反应收率优良，总收率高。
本发明提供了如下的技术方案：
一种依非韦伦关键中间体的合成方法，包括以下步骤：
s1：将对氯苯胺与特戊酰氯反应保护氨基得n-(4-氯苯基)-2,2-二甲基丙酰胺；
s2：s1中获得的n-(4-氯苯基)-2,2-二甲基丙酰胺和三氟乙酸酐在三氯化铝作用下经傅-克酰基化反应后，在酸性条件下水解得4-氯-2-三氟乙酰基苯胺盐酸盐；
s3：s2获得的4-氯-2-三氟乙酰基苯胺盐酸盐经碱化得4-氯-2-三氟乙酰基苯胺，4-氯-2-三氟乙酰基苯胺盐酸盐在氯化锌和配体(1r,2s)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙醇形成的催化体系中与环丙乙炔氯化镁反应，同时加入少量纯品(s)-1-(2-氨基-5-氯苯基)-1-三氟甲基-3-环丙基-2-丙炔-1-醇经不对称自催化反应制得依非韦伦关键中间体(s)-1-(2-氨基-5-氯苯基)-1-三氟甲基-3-环丙基-2-丙炔-1-醇，反应式为：
优选的，所述s1中对氯苯胺的溶解溶剂为甲基叔丁基醚和氢氧化钠溶液的混合液。
优选的，所述s1中的反应条件为先在10～15℃下保温搅拌反应2h，再升至室温搅拌反应4h。
优选的，所述s2中的反应条件为室温下搅拌反应4h。
优选的，配体(1r,2s)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙醇与4-氯-2-三氟乙酰基苯胺的摩尔比为0.4∶1。
优选的，纯品(s)-1-(2-氨基-5-氯苯基)-1-三氟甲基-3-环丙基-2-丙炔-1-醇与4-氯-2-三氟乙酰基苯胺的摩尔比为0.2∶1。
本发明的有益效果是：本发明提供的依非韦伦关键中间体的合成方法，原料价廉易得，所用试剂毒性低，反应条件温和，不需要频繁地进行氨基保护和脱保护，路线简洁，各步反应收率优良，总收率高。
具体实施方式
一种依非韦伦关键中间体的合成方法，包括以下步骤：
s1：将25.50g对氯苯胺加至70ml甲基叔丁基醚和24ml氢氧化钠溶液(10mol/l)的混合液中，降温至10℃，缓慢滴加25.60g的特戊酰氯，40min滴完，10～15℃保温搅拌反应2h，再升至室温搅拌反应4h。冷却至0℃，有白色晶体析出，抽滤，滤饼用水洗，于55℃减压干燥5h，得白色固体n-(4-氯苯基)-2,2-二甲基丙酰胺41.27g；
s2：将60.10g无水三氯化铝加至300ml二氯甲烷中，降温至-20℃，缓慢滴加44.10gtfaa，控温-23～-20℃，1h滴完。保温反应2h。-25℃分3批加入38.11gn-(4-氯苯基)-2,2-二甲基丙酰胺，30min内加完，自然升至室温搅拌反应3h。将上述反应液缓慢加至冰水中，并控制温度<15℃，加毕，升至室温搅拌反应1h。用乙酸乙酯萃取上述反应液，合并有机相，减压浓缩至有少量晶膜产生，加入100ml冰乙酸稀释，于30℃滴加70ml盐酸(3mol/l)；滴毕，于30～35℃搅拌1h后，加热至70～75℃搅拌4h，然后再降至0～5℃搅拌2h，有白色晶体析出，离心、抽滤，滤饼用乙酸乙酯漂洗，于50℃减压干燥10h得39.78g白色固体4-氯-2-三氟乙酰基苯胺盐酸盐；
s3：将0.5l氢氧化钠溶液(1mol/l)缓慢滴至39.11g4-氯-2-三氟乙酰基苯胺盐酸盐和300ml水的白色浑浊液中，滴毕，调至ph6～7，搅拌反应1h。离心、过滤，滤饼用水漂洗，再用正庚烷重结晶，最后在45℃减压干燥8h得32.67g淡黄色固体。
将3.15g镁粉加至10mlthf中，于25℃加入1ml溴乙烷，反应液温度上升至40℃且溶液由无色变为灰色并有少量气泡产生，然后自然降温至20℃。在20℃滴加11.81g1-氯丁烷与45mlthf的混合液，滴完升温至50℃搅拌反应3h。降温至10～15℃，滴加8.21g环丙乙炔；滴毕，于10～20℃搅拌反应2h，得环丙乙炔氯化镁。15℃条件下，将8.85g2,2-二甲基-1-丙醇、5.81g纯品(s)-1-(2-氨基-5-氯苯基)-1-三氟甲基-3-环丙基-2-丙炔-1-醇和8.22g有机配体(1r,2s)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙醇的20ml甲苯溶液滴至12.10g氢化钠的30mlthf浮液中，滴毕，升至20～25℃搅拌反应2h。冷却至-15℃，分3批加入18.11g氯化锌，30min加毕；升温至25～30℃搅拌反应3h。冷却至15～20℃，缓慢滴加上述所得环丙乙炔氯化镁，滴毕，保温搅拌反应3h。降温至-10℃，加入22.50g4-氯-2-三氟乙酰基苯胺，室温搅拌反应2h，然后加热至40℃，再反应12h。控制温度<10℃，将上述反应液加至饱和氯化铵水溶液中，加盐酸调至水相ph2～3，将含催化剂(1r,2s)-1-苯基-2-(1-吡咯烷基)-1-丙醇的水相转移至回收瓶中，有机相用水洗至中性，用无水硫酸镁干燥后减压浓缩，得淡黄色粉末；经二甲苯重结晶得白色粉末(s)-1-(2-氨基-5-氯苯基)-1-三氟甲基-3-环丙基-2-丙炔-1-醇30.61g，减去之前加入的5.81g，实际得产品24.80g，纯度99.1％。
本发明提供的依非韦伦关键中间体的合成方法，原料价廉易得，所用试剂毒性低，反应条件温和，不需要频繁地进行氨基保护和脱保护，路线简洁，各步反应收率优良，总收率高。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。