本发明涉及药物的合成领域，具体涉及一种托法替布的合成方法。
背景技术
托法替布是美国辉瑞公司研发的一种新型janus激酶抑制剂，商品名xeljanz。本品可有效抑制jak1和jak3的活性，阻断多种炎性细胞因子的信号传导。既有研究表明，托法替尼对类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、银屑病等多种炎症相关病有良好的治疗效果。
托法替布的化学名称为3-[(3r,4r)-4-甲基-3-[甲基-(7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基]-3-氧代丙腈，具有式i所示的化学结构：
目前关于托法替布的合成方法报道情况如下：
1、本品原研美国专利us6627754、中国专利cn1409712报道路线如下：
该路线以1-苄基-4-甲基-哌啶-3-酮为原料，还原胺化上甲胺基，经取代、氢氧化钯/h2催化氢化脱苄基、酰化后经拆分得到托法替布。此路线起始原料昂贵，终产物要经拆分纯化，异构体杂质较难控制，成本高，并且此路线反应时间长，产品总收率低，不适应工业化生产。
2、原研辉瑞2006年申请的专利wo2007012953，公布的专利合成路线如下：
此路线以3-胺基-4-甲基吡啶为原料，先将胺基酯化保护，铑催化还原吡啶环，还原胺化上苄基保护，四氢铝锂还原，然后用二对甲苯酰酒石酸拆分对映体，与4-氯吡咯并嘧啶胺解，最后酰化得到托法替尼，该路线尽管起始原料价格便宜，但合成路线增加，手性中间体的获得依然通过拆分获得，最终造成产品总收率不高。
3、专利cn201310537835.6报道的合成路线如下：
本发明尽管解决了原料价格昂贵问题，终产物拆分纯化，合成路线长，成本高等问题，但该反应需要用到有毒的三氟化硼乙醚，并且依然存在产品总收率的问题。
4、专利cn201610181030.6公开的合成路线如下：
本发明尽管反应路线缩短，利于控制杂质质量，溶剂可回收套用，污染小；但该反应原料2,4-二氯-7h吡咯[2,3-d]和(3r，4r)-n，4-二甲基-1-(苯基甲基)-3-哌啶胺盐酸盐价格昂贵，并且存在竞争反应，影响产品收率，同时也会给后续产品分离带来困难，仍然不适合工业化生产。
技术实现要素：
本发明的目的在于克服现有技术的缺陷，提供了一种新的托法替布合成方法，该合成方法起始原料易得，工艺路线简单，总收率及纯度高，副产物少，适合工业化生产。
本发明合成路线如下：
一种托法替布的合成方法，其特征在于所述合成方法包括如下步骤：
a、化合物ⅱ与甲胺在有机溶剂中回流制备化合物ⅲ；
b、化合物ⅲ先经过还原反应，再经过氰基乙酰氯取代反应制备化合物ⅳ；
c、化合物ⅳ在碱、金属催化剂、配体及溴化钾条件下进行氢化反应制得化合物ⅴ；
d、化合物ⅴ在对甲苯磺酸下经过消除反应，再与化合物ⅵ反应制备化合物ⅶ；
e、化合物ⅶ在催化剂条件下进行不对称氢化反应制备终产品托法替布(ⅰ)；
其中，步骤a所使用的有机溶剂为甲苯或二氯甲烷，化合物ⅱ与甲胺摩尔比为1:1-1.1。
步骤b中还原反应所用催化体系为liaih4-alcl3，化合物ⅲ、liaih4、alcl3摩尔比为1:2-3:1；还原反应温度为20-25℃。
步骤c使用的有机溶剂为异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、二氯甲烷、1,4-二氧六环、乙酸乙酯、苯、甲苯中的任一种或两种以上的混合物；所用的碱为乙醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、氢氧化钠或碳酸钠；所用的金属催化剂为[rh(cod)2]bf4、配体为1,1'-双(二苯基膦)二茂铁；金属催化剂、配体与化合物ⅳ的摩尔比为0.001-0.002:0.001-0.002:1；所用氢气的压力为10-100bar，优选氢气压力为30bar。
步骤d消除反应温度为90-100℃，化合物ⅴ与对甲苯磺酸摩尔比为1:0.2-0.3。
步骤e所述的催化剂为(r)-2,2'-双(二苯基磷)-1,1'-联萘]二氯化钌(ii)，化合物ⅶ与催化剂摩尔比为1:0.001-0.005；反应溶剂为四氢呋喃，二氯甲烷，n，n-二甲基甲酰胺或甲苯；所用氢气的压力为50-100psi。
本发明关于托法替布的合成方法，取得以下有益效果：
(1)本文采用不对称催化技术解决了现有技术拆分产品收率低的问题，大大提高了产品总收率。
(2)起始原料易得，工艺路线简单，操作简便，总收率及纯度高，副产物少，适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。
实施例1
化合物ⅲ的制备
在三口烧瓶中，分别加入化合物ⅱ15.72g(0.1mol)、甲苯300ml和甲胺3.11g(0.1mol)，搅拌升温至回流，控制反应1.5h，tlc监测跟踪反应进程，当原料反应完全后，停止加热。减压除去溶剂，得到化合物ⅲ16.01g，产品收率94％，hplc纯度99.96％。
实施例2
化合物ⅲ的制备
在三口烧瓶中，分别加入化合物ⅱ15.72g(0.1mol)、二氯甲烷300ml和甲胺3.11g(0.1mol)，搅拌升温至回流，控制反应1.5h，tlc监测跟踪反应进程，当原料反应完全后，停止加热。减压除去溶剂，得到化合物ⅲ15.33g，产品收率90％，hplc纯度99.91％。
实施例3
化合物ⅲ的制备
在三口烧瓶中，分别加入化合物ⅱ15.72g(0.1mol)、二氯甲烷300ml和甲胺3.42g(0.11mol)，搅拌升温至回流，控制反应1.5h，tlc监测跟踪反应进程，当原料反应完全后，停止加热。减压除去溶剂，得到化合物ⅲ16.34g，产品收率96％，hplc纯度99.98％。
实施例4
化合物ⅳ的制备
将liaih410.70g(0.282mol)20ml无水乙醚加入到反应瓶中，于室温下分批加入alcl312.53g(0.094mol)，搅拌15min，再缓慢滴加化合物ⅲ16.01g(0.094mol)的20ml无水乙醚溶液，加完后于20-30℃搅拌30min，加入2％的碳酸铵水溶液20ml，过滤，固体用乙醚洗涤，分出醚层，水层用乙醚提取三次，合并乙醚层，无水硫酸钠干燥，蒸除乙醚得油状液体。
向上述油状液体中加入250ml10:1二氯甲烷/吡啶溶液中加入氰基乙酰氯9.73g(0.094mol)，控制在20-30℃搅拌反应10h，反应结束后用饱和碳酸氢钠溶液进行洗涤、用无水硫酸钠干燥，再真空浓缩至干获得化合物ⅳ(分子量：209.24)17.32g，产品收率88％，hplc为99.92％。
实施例5
化合物ⅳ的制备
将liaih46.83g(0.18mol)20ml无水乙醚加入到反应瓶中，于室温下分批加入alcl312.0g(0.09mol)，搅拌15min，再缓慢滴加化合物ⅲ15.33g(0.09mol)的20ml无水乙醚溶液，加完后于20-30℃搅拌30min，加入2％的碳酸铵水溶液20ml，过滤，固体用乙醚洗涤，分出醚层，水层用乙醚提取三次，合并乙醚层，无水硫酸钠干燥，蒸除乙醚得油状液体。
向上述油状液体中加入250ml10:1二氯甲烷/吡啶溶液中加入氰基乙酰氯9.32g(0.09mol)，控制在20-30℃搅拌反应10h，反应结束后用饱和碳酸氢钠溶液进行洗涤、用无水硫酸钠干燥，再真空浓缩至干获得化合物ⅳ17.33g，产品收率92％，hplc为99.95％。
实施例6
化合物ⅳ的制备
将liaih410.93g(0.288mol)20ml无水乙醚加入到反应瓶中，于室温下分批加入alcl36.40g(0.048mol)，搅拌15min，再缓慢滴加化合物ⅲ16.34g(0.096mol)的20ml无水乙醚溶液，加完后于20-30℃搅拌30min，加入2％的碳酸铵水溶液20ml，过滤，固体用乙醚洗涤，分出醚层，水层用乙醚提取三次，合并乙醚层，无水硫酸钠干燥，蒸除乙醚得油状液体。
向上述油状液体中加入250ml10:1二氯甲烷/吡啶溶液中加入氰基乙酰氯9.94g(0.096mol)，控制在20-30℃搅拌反应10h，反应结束后用饱和碳酸氢钠溶液进行洗涤、用无水硫酸钠干燥，再真空浓缩至干获得化合物ⅳ15.69g，产品收率78％，hplc为99.83％。
实施例7
化合物ⅴ的制备
在氮气保护下，于反应瓶中加入化合物ⅳ17.32g(0.083mol)，加入200ml异丙醇溶解，加入[rh(cod)2]bf4(0.083mmol)，配体1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(0.083mmol)，溴化钾(0.083mmol)，加入0.083mol的叔丁醇钾，通入30bar的氢气，在40℃下搅拌12h。抽滤，旋蒸除去溶剂得到化合物ⅴ17.54g的类白色固体粉末。产品收率95％，hplc纯度99.96％，ee值95％。
实施例8
化合物ⅴ的制备
在氮气保护下，于反应瓶中加入化合物ⅳ17.33g(0.082mol)，加入200ml1,4-二氧六环溶解，加入[rh(cod)2]bf4(0.164mmol)，配体1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(0.082mmol)，溴化钾(0.082mmol)，加入0.082mol的乙醇钠，通入100bar的氢气，在40℃下搅拌12h。抽滤，旋蒸除去溶剂得到化合物ⅴ16.42g的类白色固体粉末。产品收率89％，hplc纯度99.91％，ee值94％。
实施例9
化合物ⅴ的制备
在氮气保护下，于反应瓶中加入化合物ⅳ15.69g(0.075mol)，加入200ml四氢呋喃溶解，加入[rh(cod)2]bf4(0.075mmol)，配体1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(0.075mmol)，溴化钾(0.075mmol)，加入0.075mol的氢氧化钠，通入10bar的氢气，在40℃下搅拌12h。抽滤，旋蒸除去溶剂得到化合物ⅴ15.35g的类白色固体粉末。产品收率92％，hplc纯度99.93％，ee值95％。
实施例10
化合物ⅴ的制备
在氮气保护下，于反应瓶中加入化合物ⅳ17.32g(0.082mol)，加入200ml乙醇溶解，加入[rh(cod)2]bf4(0.164mmol)，配体1,1'-双(二苯基膦)二茂铁(0.164mmol)，溴化钾(0.082mmol)，加入0.082mol的乙醇钠，通入100bar的氢气，在40℃下搅拌12h。抽滤，旋蒸除去溶剂得到化合物ⅴ13.90g的类白色固体粉末。产品收率72％，hplc纯度99.68％，ee值90％。
实施例11
化合物ⅶ的制备
于反应瓶中加入化合物ⅴ17.54g(0.079mol)，加入干燥的甲苯120ml进行搅拌溶解，再加入(0.016mol)对甲苯磺酸，控制反应温度90℃搅拌反应2h，冷却后加入120ml碳酸氢钠饱和溶液，分出有机层，再用120ml水洗涤，减压浓缩后经过柱层析分离(展开剂：v乙酸乙酯：v正己烷＝1:3)得固体。
向上述固体中加入dmf200ml，加入化合物ⅵ12.12g(0.079mol，分子量：153.37)，碳酸钾(0.079mol)，将反应瓶温度控制在90℃搅拌反应9h，反应结束后冷至室温，过滤获得化合物ⅶ21.84g，产品收率89％，hplc纯度为99.90％。
实施例12
化合物ⅶ的制备
于反应瓶中加入化合物ⅴ16.42g(0.073mol)，加入干燥的甲苯120ml进行搅拌溶解，再加入(0.022mol)对甲苯磺酸，控制反应温度100℃搅拌反应2h，冷却后加入120ml碳酸氢钠饱和溶液，分出有机层，再用120ml水洗涤，减压浓缩后经过柱层析分离(展开剂：v乙酸乙酯：v正己烷＝1:3)得固体。
向上述固体中加入dmf200ml，加入化合物ⅵ11.19(0.073mol)，碳酸钾(0.073mol)，将反应瓶温度控制在90℃搅拌反应9h，反应结束后冷至室温，过滤获得化合物ⅶ20.63g，产品收率91％，hplc纯度为99.93％。
实施例13
化合物ⅶ的制备
于反应瓶中加入化合物ⅴ15.35g(0.069mol)，加入干燥的四氢呋喃120ml进行搅拌溶解，再加入(0.014mol)对甲苯磺酸，控制反应温度80℃搅拌反应2h，冷却后加入120ml碳酸氢钠饱和溶液，分出有机层，再用120ml水洗涤，减压浓缩后经过柱层析分离(展开剂：v乙酸乙酯：v正己烷＝1:3)得固体。
向上述固体中加入dmf200ml，加入化合物ⅵ10.58g(0.069mol)，碳酸钾(0.069mol)，将反应瓶温度控制在90℃搅拌反应9h，反应结束后冷至室温，过滤获得化合物ⅶ16.76g，产品收率78％，hplc纯度为99.65％。
实施例14
托法替布(ⅰ)的制备
在氮气保护下，向其反应瓶中依次加入(0.35mmol)[(r)-2,2'-双(二苯基磷)-1,1'-联萘]二氯化钌(ii)、150ml甲苯，室温搅拌20min，再加入化合物ⅶ21.84g(0.07mol)，并将反应瓶放入一个不锈钢的高压釜内，用氢气置换三次，最后冲入所需的氢气压力50psi，室温反应12h后，缓慢释放氢气，用150ml二氯甲烷稀释反应体系，加入150ml饱和的碳酸钠溶液，搅拌15min，分出有机层，再用二氯甲烷(3×150ml)萃取水层，有机层合并后用na2so4干燥，除去溶剂得托法替布(ⅰ)21.65g，产率96％，hplc纯度99.95％，ee值97％。
实施例15
托法替布(ⅰ)的制备
在氮气保护下，向其反应瓶中依次加入(0.33mmol)[(r)-2,2'-双(二苯基磷)-1,1'-联萘]二氯化钌(ii)、150ml二氯甲烷，室温搅拌20min，再加入化合物ⅶ20.63g(0.066mol)，并将反应瓶放入一个不锈钢的高压釜内，用氢气置换三次，最后冲入所需的氢气压力30psi，室温反应12h后，缓慢释放氢气，用150ml二氯甲烷稀释反应体系，加入150ml饱和的碳酸钠溶液，搅拌15min，分出有机层，再用二氯甲烷(3×150ml)萃取水层，有机层合并后用na2so4干燥，除去溶剂得托法替布(ⅰ)17.83g，产率82％，hplc纯度99.81％，ee值95％。
实施例16
托法替布(ⅰ)的制备
在氮气保护下，向其反应瓶中依次加入(0.054mmol)[(r)-2,2'-双(二苯基磷)-1,1'-联萘]二氯化钌(ii)、150mln，n-二甲基甲酰胺，室温搅拌20min，再加入化合物ⅶ16.76g(0.054mol)，并将反应瓶放入一个不锈钢的高压釜内，用氢气置换三次，最后冲入所需的氢气压力100psi，室温反应12h后，缓慢释放氢气，用150ml二氯甲烷稀释反应体系，加入150ml饱和的碳酸钠溶液，搅拌15min，分出有机层，再用二氯甲烷(3×150ml)萃取水层，有机层合并后用na2so4干燥，除去溶剂得托法替布(ⅰ)17.06g，产率93％，hplc纯度99.92％，ee值92％。