本发明属于药物化学技术领域，特别是涉及药物合成技术领域，更为具体的说是瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法。
背景技术：
瑞舒伐他汀钙，化学名：双-[e-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基（甲磺酰基）氨基]-嘧啶-5-基](3r,5s)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐（2：1）。它是一种心血管药物，具有强有力的羟甲基戊二酰辅酶a（hmg-coa）还原酶抑制活性。它可降低升高的低密度胆固醇、总胆固醇、甘油三酯和脱辅基蛋白b浓度，同时升高高密度胆固醇的浓度，耐受性与安全性好，被称为“超级他汀”。
化合物i所示化合物2-（（4r，6s）-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基）乙酸叔丁酯是制备瑞舒伐他钙药物的重要中间体。
专利cn1035022234a，cn104520294a，cn102186869a均报道了化合物i由化合物ii氧化制备的方法。但是，上述报道方法制备化合物i均存在收率及纯度低的问题。
发明人通过对其合成路线，以及合成方法中可能存在的影响收率及纯度的因素进行研究。发现该路线制备过程中会产生与化合物i结构相近、较难出去的氧化杂质，其结构如下式i’所示：
实验发现，该杂质含量可达10~25%，严重影响了化合物i纯品的质量。然而迄今为止，关于该氧化杂质的分离办法及应用鲜有报道，现有技术中未对瑞舒伐他汀钙中间体i制备过程中的杂质含量控制展开研究。鉴于瑞舒伐他汀钙药物在治疗心血管疾病中的重要性，有必要对该中间体氧化杂质i’的分离与应用进行研究，并开发一种低成本的、高纯度的中间体化合物i的制备方法。从而降低制备成本及提高中间体化合物i的成品质量，为瑞舒伐他汀钙药物的制备成本控制，质量提高以及注册申报提供帮助和支持。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是，降低药物瑞舒伐他钙中间体2-（（4r，6s）-6-甲酰基-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基）乙酸叔丁酯（化合物i）制备过程中2-（（4r，6s）-6-羧基-2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4-基）乙酸叔丁酯（化合物i'）的含量。
为了解决上述技术问题，本发明公开了一种高纯度瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，该制备方法的工艺路线如下所示：
在式ii化合物制备获得式i化合物的过程中，还伴随生成有式i'所示化合物，本发明通过工艺控制其中化合物i'的含量小于等于0.05%。
具体来说，工艺控制的方法是将化合物ii溶于反应溶剂中后，调节ph至弱碱性，依次加入四甲基哌啶氮氧化物（tempo）、次氯酸钠，反应制备得化合物i。
其中弱碱性优选的是指ph7-9。
进一步优选的条件是，该反应的反应温度为-25~25℃。
其中所述次氯酸钠为次氯酸钠水溶液。
并且进一步优选地，在本发明中还公开了所述次氯酸钠水溶液的制备方法是，将次氯酸钠和水按照质量比1:1混合后，在0-5℃的条件下，调节ph至8.5-8.7，快速转入漏斗中待用。
其中ph调节分为两步，第一步以盐酸调节ph至9-11，第二步用固体碳酸氢钠继续调节ph至8.5-8.7。
并且，优选地，所述制备方法中化合物ii与次氯酸钠溶液中次氯酸钠的摩尔比为1：0.02~0.2。
优选的，所述反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、或甲苯中的一种或者可以互溶的多种溶剂形成的混合溶剂；
另外，本发明还优选所述化合物ii与有机溶剂的质量体积比为1：2~20。
作为一种资源化的工业化生产方法，在本发明中还进一步优选包括化合物i'的回用，其方法是，首先将化合物i'与化合物i分离，然后将化合物i'在还原剂作用下，还原得到化合物ii，用于化合物i的制备，其反应如下所示：
并且，优选地，所述还原剂为硼烷/四氢呋喃、硼烷/二甲硫醚、硼氢化钠/碘和硼氢化钠/三氟甲酸中的一种；其中特别优选的还原剂为硼烷/四氢呋喃；
优选地，化合物i’与还原剂的摩尔比为1：0.2~2；
优选地，化合物i’与还原剂的反应时间为1~16h；
优选地，反应温度为-50~50℃；
优选的，反应ph为7~9。
另外，本发明还进一步优选其中化合物i'与化合物i的分离方法是将反应得到的混合体系静置，分离有机相和水相，化合物i'在水相中，化合物i在有机相中；优选的，还包括二次萃取，具体来说是向包含有化合物i'的水相中加入有机溶剂，分离有机相和水相，其中化合物i'在水相中，化合物i在有机相中，合并两次有机相；其中萃取所用的有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、氯仿或者四氢呋喃中的一种，特别优选的是二氯甲烷；
更为优选的是还包括化合物i'的精制过程，将含有化合物i'的水相ph调节至酸性，加入溶剂萃取后，萃取液真空浓缩得到化合物i'，其中ph优选为4-6，优选的ph调节剂为盐酸。
本发明通过控制反应ph、温度及次氯酸钠的用量控制式i’所示的瑞舒伐他汀钙中间体的杂质含量，从而提高最终产品的收率及纯度。通过本发明公开的制备方法获得的中间体产品中，杂质化合物i’含量在0.05％以下。这对瑞舒伐他汀钙的中间体工业化生产成品的质量提高具有重要意义，进而对瑞舒伐他汀钙药物的质量提高及注册申报均有一定的帮助和支持。
具体实施方式
为了更好的理解本发明，下面我们结合具体的实施例对本发明进行进一步的阐述。
实施例1：
向反应瓶中依次加入次氯酸钠（686mg，0.009mol）和水（686mg），液氮降温至0~5℃，加入盐酸调节ph至10左右，继续用固体碳酸氢钠调节ph至8.5到8.7，快速转入恒压滴液漏斗中待用。
向反应瓶中加入300ml二氯甲烷，搅拌条件下加入化合物ii（30g，0.115mol）、溴化钾（2.72g）和tempo（0.06g），氮气保护下降温至0℃，调节反应体系ph为8，缓慢滴加上述次氯酸钠溶液，搅拌反应1h，tlc监测原料无剩余，保持体系温度为0℃，向体系中加入硫代硫酸钠溶液（2.36g/300ml水），搅拌15分钟，静置分液，水相用200ml二氯甲烷萃取，合并有机相，真空干燥，经正庚烷重结晶后得纯品化合物i（29.1g，0.113mol），收率98%，纯度99.76%，化合物i’含量0.03%。剩余水相加入盐酸调节ph至5，二氯甲烷萃取，得副产物化合物i’（2g，0.007mol），纯度99.68%。
化合物i的核磁数据如下：
1hnmr（400hz,cdcl3）：δ9.72(s,1h),4.66(s,1h),4.43(s,1h),2.49(s,1h),2.29(s,1h),2.14(s,1h),1.90(s,1h),1.46(s,9h),1.38(s,6h).
13cnmr（400hz,cdcl3）：δ198.08,172.66,101.46,81.62,72.82,69.66,41.04,36.41,28.41,26.25.
化合物i’的核磁数据如下：
1hnmr（400hz,cdcl3）：δ4.67(s,1h),4.43(s,1h),2.70(s,1h),2.30(s,1h),2.16(s,1h),2.03(s,1h),1.51(s,9h),1.38(s,6h).
13cnmr（400hz,cdcl3）：δ174.70,172.66,101.25,81.62,69.43,68.95,41.04,36.83,28.41,26.25.
实施例2：
向反应瓶中依次加入次氯酸钠（428mg，0.006mol）和水（428mg），液氮降温至0~5℃，加入盐酸调节ph至10左右，继续用固体碳酸氢钠调节ph至8.5到8.7，快速转入恒压滴液漏斗中待用。
向反应瓶中加入300ml甲苯，搅拌条件下加入化合物ii（30g，0.115mol）、溴化钾（2.72g）和tempo（0.06g），氮气保护下降温至-25℃，碳酸氢钠调节ph为9，缓慢滴加上述次氯酸钠溶液，搅拌反应1h，tlc监测原料无剩余，保持体系温度至-25℃，向体系中加入硫代硫酸钠溶液（2.36g/300ml水），搅拌15分钟，静置分液，水相用200ml二氯甲烷萃取，合并有机相，真空干燥后经正庚烷重结晶得纯品化合物i（28.8g，0.111mol），收率97%，纯度99.84%，化合物i’含量0.02%。剩余水相加入盐酸调节ph至6，乙酸乙酯萃取，得副产物化合物i’（1.2g，0.004mol），纯度99.76%。
实施例3：
向反应瓶中依次加入次氯酸钠（856mg，0.0115mol）和水（856mg），液氮降温至0~5℃，加入盐酸调节ph至10左右，继续用固体碳酸氢钠调节ph至8.5到8.7，快速转入恒压滴液漏斗中待用。
向反应瓶中加入300ml乙酸乙酯，搅拌条件下加入化合物ii（30g，0.115mol）、溴化钾（2.72g）和tempo（0.06g），氮气保护下把持反应温度为25℃，调节反应体系ph为7，缓慢滴加上述次氯酸钠溶液，搅拌反应1h，tlc监测原料无剩余，降低体系温度至15℃，向体系中加入硫代硫酸钠溶液（2.36g/300ml水），搅拌15分钟，静置分液，水相用200ml二氯甲烷萃取，合并有机相，真空干燥后经正庚烷重结晶得纯品化合物i（29.1g，0.113mol），收率98%，纯度99.71%，化合物i’含量0.03%。剩余水相加入盐酸调节ph至4，氯仿萃取，得副产物化合物i’（2.3g，0.008mol），纯度99.70%。。
对比例1：（根据专利cn102186869a实施）
在氮气气流下，于-10℃，向化合物ii(15g,57.6mmol)，碳酸氢钠(13.6g,161.3mmol)，溴化钾(1.37g,11.5mmol)以及tempo(248mg,1.44mol)的乙酸乙酯(150ml)混悬液中滴加次氯酸钠水溶液(44.2g,l6.7wt%,70.2mmol)，在此过程中注意使内温不超过5℃。滴加结束后，于0℃搅拌反应液1小时，然后分离出水层。进一步，用乙酸乙酯(100m1)对有机层进行稀释，然后，利用5%的硫代硫酸钠水溶液(75m1)、以及水(40m1*2)依次对有机层进行清洗，然后利用无水硫酸镁干燥。在减压条件下，蒸馏除去溶剂，利用硅胶柱色谱法对得到的粗产物进行纯化，得到化合物i（8.2g，31.68mmol），收率55%，纯度87.23%。其中化合物i’含量11.39%。
实施例3
向反应瓶中加入20毫升thf，搅拌条件下加入化合物i’（10g，0.036mol），氮气保护，ph为7，0℃条件下缓慢滴加硼烷/二甲硫醚（0.5g，0.036mol）溶液10毫升；保持温度不变，搅拌30分钟。缓慢升至室温，继续反应9小时。反应完成后，降至0℃，加入15毫升水，静置分液，水相经碳酸钾处理后，用150ml乙醚分三次萃取，合并乙醚萃取物，硫酸镁干燥，浓缩，得到化合物ii（7.0g，0.027mol），收率75%，纯度99.46%。
化合物ii的核磁数据为：
1hnmr（400hz,cdcl3）：δ3.71(s,1h),3.46(s,1h),2.59(s,1h),2.29(s,1h),1.87(d,2h),1.79(s,1h),1.50(s,9h),1.44(s,6h).
13cnmr（400hz,cdcl3）：δ172.66,100.95,81.62,72.82,69.90,66.85,41.04,34.85,28.41,26.25.
实施例4
向反应瓶中加入20毫升thf，搅拌条件下加入化合物i’（10g，0.036mol），氮气保护，碳酸氢钠调节ph为8，20℃条件下缓慢滴加硼烷（0.5g，0.036mol）的thf溶液10毫升；保持温度不变，搅拌30分钟。缓慢升至室温，继续反应1小时。反应完成后，降至0℃，加入15毫升水，静置分液，水相经碳酸钾处理后，用150ml乙醚分三次萃取，合并乙醚萃取物，硫酸镁干燥，浓缩，得到化合物ii（8.0g，0.03mol），收率94%，纯度99.63%。
化合物ii的核磁数据与实施例3相同。
实施例5
向反应瓶中加入20毫升thf，搅拌条件下加入化合物i’（10g，0.036mol），冰浴下搅拌氮气保护，碳酸氢钠调节ph为9，-20℃条件下缓慢滴加硼氢化钠/三氟乙酸（2.7g，0.072mol）溶液10毫升；保持温度不变，搅拌30分钟。缓慢升至室温，继续反应15小时。反应完成后，降至0℃，加入15毫升水，静置分液，水相经碳酸钾处理后，用150ml乙醚分三次萃取，合并乙醚萃取物，硫酸镁干燥，浓缩，得到化合物ii（6.4g，0.02mol），收率69%，纯度99.42%。
化合物ii的核磁数据与实施例3相同。
以上所述是本发明的具体实施方式。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也视为本发明的保护范围。