本发明属于药物领域，具体涉及一种氧联嘧啶衍生物的纯化方法。
背景技术：
tg-02，由tragara公司研发，其国外已进行到临床ii期，tg02盐酸盐是一种新型的小分子强效cdk/jak2/flt3抑制剂。它以剂量依赖性地抑制cdks、jak2和flt3在肿瘤细胞中的信号通路，其主要靶点是cdks。tg02在广泛的肿瘤细胞系中具有抗增殖作用，诱导g1细胞周期阻滞和凋亡。tg02的合成步骤1)将合反应获得2)将与grubbs第二代催化剂发生烯烃复分解环合反应获得tg02粗品grubbs第二代催化剂，其结构式如下。重金属钌检测方法icp-ms仪器参数:参数数值参数数值等离子体气流量20l/min采样深度10mm载气流速1.5l/min测点数4射频功率1800w分析时间0.1s雾化室温度3.0℃重复次数3次微波消解程序：时间/min温度/℃压力/atm0-2100102-5120205-101503010-2025030溶液配制：精密称取样品0.1g，置聚四氟乙烯消解罐内，加硝酸5ml，摇匀，将消解罐密封好后置微波消解仪内，按微波消解的升温程序进行消解；待程序运行完毕，将消解液转移至50ml量瓶，用纯化水定容即可，作为供试品溶液；配制5ng/ml、20ng/ml、40ng/ml的ru标准溶液，作为对照品溶液。ru限度控制依据根据chp、fda以及ichq3的要求，ru属于2b类重金属元素，同时结合制剂的剂型要求，ru的控制限度为10ug/g。siliametsmetalscavengers等一系列(如siliamets@dmt、siliamets@cysteine、siliamets@thiol)清除剂是采用silicycle公司的高纯度硅胶做成，通过简单的过滤即可有效清除pd、pt、sn、ru、rh、ni和cr等多种金属，极大提高了apis的合成方式，不同型号的siliametsmetalscavengers清除剂主要是负载量不同，根据需要选择最合适的清除剂。采用传统方法如活性碳、蒸馏、重结晶、超过滤或反渗透从剩余金属中纯化api通常导致一些问题，如高费用、耗时间、低效率，甚至损失api，tg02合成过程中运用传统重金属处理方法很难将ru控制在限度范围内，本发明就是为了提供一种除去该类重金属的方法，本发明能有效的除去重金属ru同时该步骤产品的收率高，操作简单、反应条件温和、无高毒高腐蚀试剂，是非常清洁的重金属去除方式。技术实现要素：解决原料合成工艺中除去重金属的方法，目前常用的方法主要是使用乙酰半胱氨酸、硅藻土、活性炭进行反应或者吸附，达到有效控制重金属限度的目的，tg02原料在合成过程中按照传统的重金属除去方法很难将钌(ru)控制在限度范围内，满足高纯度原料，低污染，广泛的适用的需求；本发明的目的是为了提供一种氧联嘧啶衍生物类除去重金属的方法。本发明特点有、操作简单、反应条件温和、无高毒高腐蚀试剂、原料易得，多种起始原料都可适用于生产要求，适用于药物工业化生产的优点。方法如下：一种氧联嘧啶衍生物的纯化方法，该纯化方法包括以下步骤：1)将氧联嘧啶衍生物双盐酸盐转化成氧联嘧啶衍生物单盐酸盐，并对其进行萃取纯化；2)在步骤1)中纯化后的氧联嘧啶衍生物单盐酸盐里加入金属吸附剂再次进行纯化；3)将步骤2)中纯化后的氧联嘧啶衍生物单盐酸盐进行浓缩纯化获得最终成品。进一步说明，步骤1)中通过加入多元弱碱进行氧联嘧啶衍生物双盐酸盐至氧联嘧啶衍生物单盐酸盐的转化。进一步说明，步骤1)中所述多元弱碱为吡啶溶液、三乙胺溶液或二甲胺溶液中的一种。进一步说明，步骤1)中的转化温度为70℃-90℃。进一步说明，步骤1)中的转化时间为2-5小时。进一步说明，步骤1)中的萃取纯化为纯净水萃取，所需纯净水的质量为原料的5-7倍。萃取的水量非常重要，如果水量大会造成水源和原料的双重浪费，如果水量少会造成重金属去除的不完整。进一步说明，步骤2)中所述纯化要加入甲醇水溶液，该甲醇水溶液浓度为5:1～3:1。甲醇水溶液的配比也对重金属的去除起到重要的作用，如果配比中甲醇过多或过少都会影响重金属去除，过多会造成资源浪费且会导致部分产物流失，过少会造成部分重金属去除不了。进一步说明，步骤2)中的甲醇水溶液质量为原料的21-24倍。进一步说明，步骤2)中的金属吸附剂质量占样品质量的40％-60％。进一步说明，步骤3)中的浓缩过程分两个阶段，第一个阶段浓缩温度为30℃-50℃，第二个阶段浓缩温度为28℃-20℃。本发明的有益效果：采用传统方法如活性碳、蒸馏、重结晶、超过滤或反渗透从剩余金属中纯化api(目标产品)通常导致一些问题，如高费用、耗时间、低效率，甚至损失api(目标产品)，氧联嘧啶衍生物合成过程中运用传统重金属处理方法很难将ru控制在限度范围内，本发明提供了一种除去该类重金属的方法，本发明能有效的除去重金属ru同时该步骤产品的收率高，操作简单、反应条件温和、无高毒高腐蚀试剂，是非常清洁的重金属去除方式。具体实施方式下面通过具体的实施例对本发明做进一步的详细描述。需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。另外，如果没有明确说明，在下面的实施例中所采用的所有试剂均为市场上可以购得的，或者可以按照本文或已知的方法合成的，对于没有列出的反应条件，也均为本领域技术人员容易获得的。通过下面的技术方案，对
发明内容做进一步的说明参照下式，在下列实施例中，本发明按以下反应式进行：经过一系列的合成步骤得到tg02粗品·2hcl，对粗品进行成盐型处理和金属清除剂进行清除达到控制重金属ru的目的，具体步骤如下：步骤1、从2hcl转化成hcl。按2hcl加2p-4p吡啶溶液在70℃-90℃条件下进行搅拌2-5小时，最后用5p-7p纯化水进行萃取过滤，得到hcl，此步骤能将r控制在100ppm以下。步骤2、hcl使用siliamets@thiol金属清除剂除去重金属ru。按hcl与21p-24p甲醇水溶液(4:1，v/v)在50℃下混合均匀，再加入样品重量的50％金属清除剂，搅拌18小时，过滤，并用2p甲醇洗涤，滤液在40℃下浓缩，浓缩至15p，再在26℃下搅拌23小时过滤，干燥，即得成品。实施例1：将20gtg02粗品·2hcl、500ml二氯甲烷加入到一合适的反应瓶中，用1％naoh溶液调节溶液的ph至11-12。将溶液静置分层，得到有机层。将10gcwpn-16-3560加入到有机层中，将此混合液在20-30℃搅拌48小时。然后将混合物通过硅藻土过滤，并将滤液浓缩至5p(100g)。将200ml正庚烷加入浓缩物中，并将混合物在20-25℃搅拌1小时。再将混合物过滤，滤饼在40℃减压干燥得13.44g样品，钌757ppm。。实施例2：将0.5gtg02(钌4742.8ppm)、25ml二氯甲烷加入合适的反应瓶中，然后加入50％wtcmpn-16-11660，在25℃搅拌24小时，过滤，干燥得到产品测定重金属钌：1026ppm。实施例3：将2gtg02粗品·hcl(含钌～1000ppm)、45ml80％甲醇水溶液加入到合适的反应瓶中，将混合物加热至50℃至澄清，往溶液中加入1.0gcmpn-16-11660清除剂，并在50℃搅拌18小时。然后将混合物过滤，并用2p甲醇洗涤。并在40℃将滤液减压浓缩至约30ml，有明显的固体析出。将此混合物常温放置23小时，然后过滤，滤饼在50℃减压干燥5小时，得到1.37g样品，收率68.5％，钌13.1ppm。结果分析：实施例1、2、3的结果表明，在tg02粗品二盐酸盐、单盐酸盐和游离态下进行重金属的移除，意外的发现移除效果最好的是tg02单盐酸盐状态。在试验中我们意外的发现如何让tg2形成单盐酸盐也经过了多方的试验，最后我们发现这三种溶液能够稳定产生单盐酸盐，其成盐率达到了99％且不会破坏原料的结构。实施例4：将2.0gtg02粗品·hcl(含钌～1000ppm)、45ml80％甲醇水溶液加入到一合适的反应瓶中，将混合物加热至50℃溶液基本澄清。将0.2gcharcoal加入反应瓶中，并于50℃搅拌一小时。将混合物过滤，滤饼用80％甲醇水溶液洗涤。将滤液和洗液合并，并在其中加入2.0gamberlite743，并于50℃加热搅拌2小时。将此混合物过滤并用80％甲醇水溶液洗涤，并在40℃将滤液减压浓缩至30ml，有固体析出，将混合物常温放置18小时。然后将浓缩液过滤，并于50℃减压干燥得到1.02g样品，收率51％，钌92.9ppm。实施例5：将2gtg02粗品·2hcl(含钌～1000ppm)、45ml80％甲醇水溶液加入到一合适的反应瓶中，将混合物加热至50℃至澄清，往溶液中加入1.0gsiliamets@dmt清除剂，并在50℃搅拌18小时。然后将混合物过滤，并用2p甲醇洗涤。并在40℃将滤液减压浓缩至约30ml，有明显的固体析出。将此混合物常温放置23小时，然后过滤，滤饼在50℃减压干燥5小时，得到1.3g样品，收率65％，钌14.9ppm。实施例6：将2gtg02粗品·2hcl(含钌～1000ppm)、45ml80％甲醇水溶液加入到一合适的反应瓶中，将混合物加热至50℃至澄清，往溶液中加入1.0gsiliamets@thiol清除剂，并在50℃搅拌18小时。然后将混合物过滤，并用2p甲醇洗涤。并在40℃将滤液减压浓缩至约30ml，有明显的固体析出。将此混合物常温放置23小时，然后过滤，滤饼在50℃减压干燥5小时，得到1.37g样品，收率68.5％，钌14.1ppm。结果分析：比较实施例3、4、5、6的试验结果，在tg02粗品单盐酸盐的状态下，不同的金属吸附剂吸附的效果除去实施例4的效果较差外，其他几种均已达到98％以上的移除率。因此，综合考虑，我们选用的是siliamets@thiol作为重金属钌的清除剂。该金属清除剂比较安全且用量低等优点。实施例7：将2gtg02粗品·2hcl(含钌～1000ppm)加入2.5p吡啶溶液在70℃条件下进行搅拌5小时，最后用7p纯化水进行萃取过滤，得到tg02粗品·hcl(钌～73ppm)。实施例8：将2g化合物a粗品·2hcl(含钌～1000ppm)加入2.5p吡啶溶液在70℃条件下进行搅拌5小时，最后用7p纯化水进行萃取过滤，得到化合物a粗品·hcl(钌～81ppm)。化合物a结构：实施例8：将2g化合物b粗品·2hcl(含钌～1000ppm)加入2.5p吡啶溶液在70℃条件下进行搅拌5小时，最后用7p纯化水进行萃取过滤，得到化合物b粗品·hcl(钌～86ppm)。化合物b结构：结果分析：比较实施例7、8、9的试验结果，在tg02粗品及tg02衍生物形成单盐酸盐的，能有效的实现重金属的清除。实施例10：称取2gtg02粗品·2hcl(含钌～1000ppm)，加入4p三乙胺n，n二甲基甲酰胺(1:1v/v)混合溶液，在70℃条件下进行搅拌5小时，最后用7p纯化水进行萃取过滤，得到tg02粗品单盐酸盐，重金属的含量为96ppm。将2gtg02单盐酸盐和45ml80％甲醇水溶液加入到一合适的反应瓶中，将混合物加热至50℃至澄清，往溶液中加入1.0gsiliamets@thiol清除剂，并在50℃搅拌18小时。然后将混合物过滤，并用2p甲醇洗涤。并在40℃将滤液减压浓缩至约30ml，有明显的固体析出。将此混合物常温放置23小时，然后过滤，滤饼在50℃减压干燥5小时，得到1.35g样品，收率67.5％，钌14.3ppm。实施例11：称取2gtg02粗品·2hcl(含钌～1000ppm)，加入4p二甲胺n，n二甲基甲酰胺(1:1v/v)混合溶液，在70℃条件下进行搅拌5小时，最后用7p纯化水进行萃取过滤，得到tg02粗品单盐酸盐，重金属的含量为82ppm。将2gtg02单盐酸盐和45ml80％甲醇水溶液加入到一合适的反应瓶中，将混合物加热至50℃至澄清，往溶液中加入1.0gsiliamets@thiol清除剂，并在50℃搅拌18小时。然后将混合物过滤，并用2p甲醇洗涤。并在40℃将滤液减压浓缩至约30ml，有明显的固体析出。将此混合物常温放置23小时，然后过滤，滤饼在50℃减压干燥5小时，得到1.38g样品，收率69％，钌14.2ppm。实施例12、13、14、15：将2gtg02粗品·2hcl(含钌～1000ppm)加2p-4p吡啶溶液在70℃-90℃条件下进行搅拌2-5小时，最后用5p-7p纯化水进行萃取过滤，得到tg02粗品单盐酸盐。实施条件见表1表1：实施例12实施例13实施例14实施例15温度60℃70℃80℃90℃搅拌时间3h3h4h5h纯化水体积5p6p6p7pru含量(ppm)256ppm87ppm75ppm147ppm结果分析：比较实施例12、13、14、15的试验结果，在不同条件下形成tg02粗品单盐酸盐，不用金属吸附剂吸附的移除率。意外的发现其形成单盐酸盐的过程对重金属有着很强的去除效果，其去除效果优于部分金属清除剂。当前第1页12