本发明涉及一种氟烷基磺酰氟类化合物及其中间体、制备方法和应用。
背景技术：
：氟原子具有原子半径小，极化率较低、电负性较大和c-f键强等特点。当向药物分子中引入氟原子后，可以增大分子的脂溶性，从而使得含氟化合物在生物体内的膜穿透力增强，促进药物的吸收和利用；由于氟原子具有与氢原子相似的体积，使得用氟原子代替分子中的氢原子后整个分子的体积变化不大，故含氟药物通常不能被生物体酶所识别，表现出“伪拟效应”。c-f键具有很高的键能，含氟化合物进入生物体内后，与氟原子取代部分相关的代谢途径被阻断掉，表现出一定的抗代谢性。氟原子独特的性质使得其在医药、农药、材料、能源等领域发挥着重要的作用。近年来，向分子中引入各种氟烷基的方法受到了人们极大的关注，并且成为了有机氟化学研究的热点。三氟甲基(-cf3)、二氟甲基(-cf2h)、二氟亚甲基(-cf2-)等氟烷基具有较强的电负性和亲脂性，含氟官能团的研究和运用中非常广泛。磺酰氟类化合物具有特殊的反应活性和稳定性，较强的s-f键及特殊的亲电性使得其既能够在水相中稳定存在，又能够与特定的亲核试剂反应。磺酰氟化合物在发生亲核取代时，质子或硅离子能够稳定离去的氟离子，使得这类反应具有驱动力大、不怕水、专一性和可控性好等优点。氟磺酰基已经成为第二代点击化学(sufexclickchemistry)的关键基团，在材料化学、生物化学、有机合成化学中扮演着越来越重要的角色(dong,j.；krasnova,l.；finn,m.g.；sharpless,k.b.angew.chem.int.ed.2014,53,9430)。目前，向碳原子上引入氟磺酰基的方法主要通过磺酰氯的氯氟交换反应(bianchi,t.a.；cate,l.a.j.org.chem.1977,42,2031.)合成，但是该方法中官能团对反应条件比较敏感。另外，乙烯基磺酰氟的1,4-加成反应(krutak,j.j.；burpitt,r.d.；moore,w.h.；hyatt,j.a.j.org.chem.1979,44,3847.)及其与芳基重氮盐(qin,h.-l.；zheng,q.；bare,g.a.l.；wu,p.；sharpless,k.b.angew.chem.int.ed.2016,128,14361.)、芳基硼酸(chinthakindi,p.k.；govender,k.b.；kumar,a.s.；kruger,h.g.；govender,t.；naicker,t.；arvidsson,p.i.org.lett.2017,19,480.)、芳基碘代物和烯基碘代物(zha,g.-f.；zheng,q.；leng,j.；wu,p.；qin,h.-l.；sharpless,k.b.angew.chem.int.ed.2017,56,4849.)的heck偶联也是合成磺酰氟比较常用的方法，但是乙烯基磺酰氟的易挥发性和高毒性限制了它的运用。鉴于氟烷基和氟磺酰基的重要性，有必要发展一种能够同时引入这两种含氟基团的方法，从而快速高效合成一系列具有潜在用途的含有氟烷基的烷基磺酰氟化合物。现有技术公开了氟磺酰基二氟乙酸银(ag(o2ccf2so2f))配合n-氟代双苯磺酰胺(nfsi)实现烯烃三氟甲基化氟磺酰基化的反应(liu,y.；wu,h.；guo,y.；xiao,j.-c.；chen,q.-y.；liu,c.angew.chem.int.ed.2017,56,15432；中国专利cn201710978989.7)，但是受到试剂本身的限制，向分子中引入的氟烷基只限于三氟甲基，高效合成含有其他氟烷基的烷基磺酰氟化合物的方法还没有报道。此外，上述方法虽然对非活化烯烃底物适用性好，但是对芳基烯烃底物和炔烃底物的适用性差。因此，需开发一种底物适用范围广、氟烷基种类不限于三氟甲基，含有氟烷基磺酰氟化合物制备方法。技术实现要素：本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中含有氟烷基磺酰氟化合物制备方法中底物适用范围小、氟烷基种类仅限于三氟甲基，官能团兼容性差、反应条件苛刻、试剂易挥发性和高毒性等缺陷，而提供了一种氟烷基磺酰氟类化合物及其中间体、制备方法和应用。本发明的制备方法具有底物适用广、氟烷基种类不限于三氟甲基、官能团兼容性好以及反应条件温和等优点；此外，本发明的氟烷基磺酰氟类化合物具有较好的jak激酶抑制活性，因此具有较好的应用和推广前景。本发明主要是通过以下技术方案解决上述技术问题的。本发明提供了一种如式ii所示的氟烷基化合物的制备方法，其包括以下步骤：在溶剂中，气体保护下，在金属源和二氧化硫供体存在下，将化合物iii和化合物iv进行如下反应，即可；其中，所述溶剂为水溶性有机溶剂，或有机溶剂与水的混合溶剂；所述金属源为过渡金属或agf；其中，表示单键或双键；表示双键或叁键；n为0、1、2、3、4、5或6；x1和x2独立地为h或卤素，x1和x2不同时为h；m为过渡金属；y为1、2或3；r1为c1-10烷基、r1-1取代的c1-10烷基、c6-30芳基或r1-2取代的c6-30芳基；r1-1为c1-10烷氧基、卤素取代的c1-10烷氧基、c6-30芳基、r1-1-1取代的c6-30芳基、卤素、c3-30杂芳基、r1-1-6取代的c3-30杂芳基、硝基或氰基；r1-2为c1-10烷基、卤素取代的c1-10烷基、c1-10烷氧基、卤素取代的c1-10烷氧基、c6-30芳基、r1-2-1取代c6-30芳基、卤素、c3-30杂芳基或r1-2-6取代的c3-30杂芳基；r1-1-1、r1-1-2、r1-1-3、r1-1-4、r1-1-5、r1-1-6、r1-2-1、r1-2-2、r1-2-3、r1-2-4、r1-2-5和r1-2-6独立地为c1-10烷基、c1-10烷氧基、c6-30芳基、r1-1-1-1取代的c6-30芳基或卤素；r1-1-1-1为卤素或c1-10烷基；r1-1中c3-30杂芳基、r1-1-6取代的c3-30杂芳基、r1-2中c3-30杂芳基和r1-2-6取代的c3-30杂芳基中所述的c3-30杂芳基的杂原子独立地为n、s或o；杂原子的个数独立地为1、2或3；r2为h或c1-10烷基；或r1与r2与其相邻的碳连接在一起形成c3-12碳环；r3为f、硝基或氰基；r3中，所述r3a为c1-10烷基；所述r3b和r3c各自独立地为c1-10烷基或h；r4为卤素或所述r4a、r4a和r4c独立地为c1-10烷基。其中，所述气体可为本领域常规的保护气体。优选氮气或氩气。其中，所述金属源可为过渡金属中viii族金属、ib族金属和iib族金属中一种或多种。当所述金属源包含viii族金属时，所述viii族金属优选fe。当所述金属源包含ib族金属时，所述ib族金属优选cu。当所述金属源包含iib族金属时，所述iib族金属优选zn。其中，所述二氧化硫供体可为二氧化硫气体、双(二氧化硫)-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷加合物(dabso或dabco·2so2)、二氧化硫-三乙胺加合物(et3n·so2)、连二亚硫酸钠、连二亚硫酸钾、连二亚硫酸钙和低亚硫酸锌中一种或多种；优选dabso和/或连二亚硫酸钠；更优选dabso。其中，所述化合物iv与所述化合物iii的摩尔比值可为4～1，优选3～2，例如2。其中，所述金属源与所述化合物iii的摩尔比值可为0.1～4，优选0.5～2，例如2。其中，所述二氧化硫供体与所述化合物iii的摩尔比值可为0.5～4，优选1～2，例如2。其中，所述水溶性有机溶剂可为腈类溶剂、酰胺类溶剂、亚砜类溶剂和酮类溶剂中的一种或多种，更优选酰胺类溶剂。当所述水溶性有机溶剂为腈类溶剂时，所述腈类溶剂优选乙腈、丙腈、丁腈、异戊腈或苯甲腈，更优选乙腈。当所述水溶性有机溶剂为酰胺类溶剂时，所述酰胺类溶剂优选n,n-二甲基甲酰胺(dmf)。当所述水溶性有机溶剂为酮类溶剂时，所述酮类溶剂优选丙酮。当所述水溶性有机溶剂为亚砜类溶剂时，所述亚砜类溶剂优选二甲基亚砜(dmso)。其中，所述有机溶剂可为本领域中常规有机溶剂。优选水溶性有机溶剂和/或卤代烃类溶剂。所述水溶性有机溶剂同上所述。所述卤代烃类溶剂可为本领域常规溶剂。优选二氯甲烷和/或氯仿。所述水的用量可不作具体限定，只要不影响该反应进行即可。其中，所述溶剂用量可不作具体限定，只要不影响该反应进行即可。其中，所述溶剂与所述化合物iii的体积摩尔比可为1～50ml/mmol，优选1～20ml/mmol。其中，所述反应的温度可为-15～100℃，优选-5～70℃，例如-5℃，又例如60℃。其中，所述反应的进程可采用本领域常规的监测方法(例如lc-ms或tlc)进行监测，一般以化合物iii不再反应或经检测反应完全为止。所述反应的时间优选1～24h，优选2～12h。其中，所述反应在搅拌下进行，所述搅拌的速度可不作特别限定，可为本领域常规的有机反应搅拌速度。x1和x2中的卤素，r1-1中卤素取代的c1-10烷氧基中的卤素，r1-1中的卤素，r1-2中卤素取代的c1-10烷基中的卤素，r1-2中卤素取代的c1-10烷氧基和卤素中的卤素、r1-1-1、r1-1-2、r1-1-3、r1-1-4、r1-1-5、r1-1-6、r1-2-1、r1-2-2、r1-2-3、r1-2-4、r1-2-5和r1-2-6中的卤素，r1-1-1-1中的卤素和r4中的卤素独立地可为f、cl、br或i。x1或x2未卤素时，x1和x2独立地优选为f。当x1和x2同时为卤素时，所述卤素的种类可相同或不同，优选相同。当r1-1-3为卤素时，所述卤素进一步优选cl。当r4为卤素时，所述卤素进一步优选br。r1中的c1-10烷基，r1-1取代的c1-10烷基中的c1-10烷基，r1-2中的c1-10烷基，r1-2中卤素取代的c1-10烷基中的c1-10烷基，r1-1-1、r1-1-2、r1-1-3、r1-1-4、r1-1-5、r1-1-6、r1-2-1、r1-2-2、r1-2-3、r1-2-4、r1-2-5和r1-2-6中的c1-10烷基，r1-1-1-1中的c1-10烷基，r2中的c1-10烷基，r3a中的c1-10烷基，r3b和r3c中的c1-10烷基，和，r4a、r4a和r4c中c1-10烷基中的c1-10烷基独立地可为c1-6烷基，优选c1-4烷基。当r1为c1-10烷基，所述c1-10烷基进一步优选为甲基、乙基、丙基或异丙基。当r1为r1-1取代的c1-10烷基，所述r1-1取代的c1-10烷基中c1-10烷基进一步优选甲基、乙基、丙基或异丙基。当r1-2为c1-10烷基，所述c1-10烷基进一步优选叔丁基。r1-1中的c1-10烷氧基，r1-1中卤素取代的c1-10烷氧基中的c1-10烷氧基，r1-2中的c1-10烷氧基，r1-2中卤素取代的c1-10烷氧基中的c1-10烷氧基，和，r1-1-1、r1-1-2、r1-1-3、r1-1-4、r1-1-5、r1-1-6、r1-2-1、r1-2-2、r1-2-3、r1-2-4、r1-2-5和r1-2-6中的c1-10烷氧基独立地可为c1-6烷氧基，优选c1-3烷氧基。当r1-2为c1-10烷氧基，所述c1-10烷氧基进一步优选甲氧基。r1中的c6-30芳基，r1-2取代的c6-30芳基中的c6-30芳基，r1-1中的c6-30芳基，r1-1-1取代的c6-30芳基中的c6-30芳基，r1-2中的c6-30芳基，r1-2-1取代的c6-30芳基中的c6-30芳基，r1-1-1、r1-1-2、r1-1-3、r1-1-4、r1-1-5、r1-1-6、r1-2-1、r1-2-2、r1-2-3、r1-2-4、r1-2-5和r1-2-6中的c6-30芳基，和，r1-1-1-1取代的c6-30芳基中的c6-30芳基独立地可为c6-14芳基；优选c6-10芳基。r1中的c6-30芳基和r1-2取代的c6-30芳基中的c6-30芳基，r1-1中的c6-30芳基和r1-1-1取代的c6-30芳基中的c6-30芳基，和，r1-1-3中的c6-30芳基和r1-1-1-1取代的c6-30芳基中的c6-30芳基，进一步独立地优选为苯基或萘基。r1中的c3-30杂芳基，r1-1-6取代的c3-30杂芳基中的c3-30杂芳基，r1-2中c3-30杂芳基中的c3-30杂芳基，和，r1-2-6取代的c3-30杂芳基中的c3-30杂芳基独立地可为的c3-14杂芳基；优选c3-10杂芳基。当r1-2为c3-30杂芳基，所述c3-30杂芳基进一步优选其中，r1-1中的c3-30杂芳基、r1-1-6取代的c3-30杂芳基中的c3-30杂芳基、r1-2中的c3-30杂芳基和r1-2-6取代的c3-30杂芳基中的c3-30杂芳基中杂原子的个数为多个时，杂原子种类可相同或不同。其中，r1、r2与其相邻的碳连接在一起形成c3-12碳环，所述c3-12碳环可为c3-8碳环；优选c3-7碳环；进一步优选环丙烯、环丁烯、环戊烯、环己烯或环庚烯。其中，r1-1、r1-2、r1-1-1、r1-1-6、r1-2-1、r1-2-2和r1-2-6的个数独立地可为1个或多个。当r1-1、r1-2、r1-1-1、r1-1-6、r1-2-1、r1-2-2和r1-2-6的个数独立为多个时，其取代基的类型可相同或不同。其中，r1-1优选c1-10烷氧基、c6-30芳基、r1-1-1取代的c6-30芳基、卤素、或c3-30杂芳基。其中，r1-1-1优选c6-30芳基。其中，r1-1-3优选c6-30芳基或r1-1-1-1取代的c6-30芳基。其中，r1-1-1-1优选c1-10烷基。其中，r1-2优选c1-10烷基、c6-30芳基或r1-2-1取代的c6-30芳基。其中，r1-2-1优选c6-30芳基。其中，r1-1取代的c1-10烷基优选c1-10烷氧基取代的c1-10烷基、c6-30芳基取代的c1-10烷基、卤代的c6-30芳基取代的c1-10烷基、卤素取代的c1-10烷基、取代的c1-10烷基或c3-30杂芳基取代的c1-10烷基。其中，r1-2取代的c6-30芳基优选c3-30杂芳基取代的c6-30芳基。所述化合物iii优选所述化合物iv优选brcf2co2et、brcf2conet2、cf3(cf2)6br、cf3chbrcl、brcf2co2et、cf3br、brcf2co2et或tmscf3。在某一优选技术方案中，当r4为卤素时，所述金属源为过渡金属。在某一优选技术方案中，当r4时，所述金属源为agf。在某一优选技术方案中，当r1为r1-1取代的c1-10烷基，所述r1-1为c6-30芳基、r1-1-1取代的c6-30芳基、卤素、或c3-30杂芳基。在某一优选技术方案中，当r1为r1-2取代的c6-30芳基时，所述r1-2为c1-10烷基、c1-10烷氧基、卤素取代的c1-10烷氧基、c6-30芳基、r1-2-1取代的c6-30芳基、或卤素。在某一优选技术方案中，r1中，当r1-1-3为r1-1-1-1取代的c6-30芳基，所述r1-1-1-1取代的位置为对位取代或间位取代。在某一优选技术方案中，所述化合物iii中，所述为双键。在某一优选技术方案中，当r1为r1-2取代的c6-30芳基时，所述r1-2取代的位置为对位取代。在某一优选技术方案中，r1、r2与其相邻的碳连接在一起形成所述c3-12碳环。在某一优选技术方案中，所述化合物iii中，当所述为叁键，r1优选更优选本发明还提供了一种如式i所示的氟烷基磺酰氟类化合物的制备方法，其包括以下步骤：(1)气体保护下，在金属源和二氧化硫供体存在下，将化合物iii和化合物iv在溶剂中进行如下反应，制得如式ii所示的氟烷基化合物；其中，所述溶剂为水溶性有机溶剂，或有机溶剂与水的混合溶剂；(2)气体保护下，将如式ii所示的氟烷基化合物和亲电氟化试剂在有机溶剂中进行如下反应，得到如式i所示的氟烷基磺酰氟类化合物即可；其中，n、y、x1、x2、r1、r2、r3和r4的定义均如上所述。其中，步骤(1)中条件均如上所述。作为优选，所述步骤(1)反应结束后，可不经后处理，直接进行所述步骤(2)的反应。其中，步骤(2)中，所述气体可为本领域常规的保护气体，优选氮气或氩气。其中，步骤(2)中，所述亲电氟化试剂为本领域常规试剂，优选1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐、1-氟-4-甲基-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷四氟硼酸盐、n-氟代双苯磺酰胺(nfsi)、氟氧代硫酸铯、次氟酸三氟甲脂、三氟乙酰基次氟酸和乙酰基次氟酸中的一种或多种，更优选n-氟代双苯磺酰胺。其中，步骤(2)中，所述亲电氟化试剂与所述化合物ii的摩尔比值可为1.5～4，优选2～3，例如2。其中，步骤(2)中，所述有机溶剂可为本领域中常规有机溶剂。优选水溶性有机溶剂和/或卤代烃类溶剂，所述水溶性有机溶剂同前所述。其中，步骤(2)中，所述有机溶剂用量可不作具体限定，不影响该反应进行即可。其中，步骤(2)中，所述反应的温度可为10～40℃，例如25℃。其中，步骤(2)中，所述反应的进程可采用本领域常规的监测方法(例如lc-ms或tlc)进行监测，一般以化合物ii不再反应或经检测反应完全为止。所述反所述反应的时间优选0.5～6h，优选2～3h。本发明中，所述步骤(2)反应结束后，优选还包括下述后处理步骤：萃取、水洗和柱层析。所述萃取条件和操作可为本领域常规的条件和操作。所述萃取的有机溶剂可为氯代烃溶剂，优选二氯甲烷。所述水洗条件和操作可为本领域常规的条件和操作。所述水洗的次数优选3次。所述水洗之后还可包括干燥、过滤和浓缩的步骤。所述柱层析的条件和操作可为本领域常规的条件和操作。所述柱层析的洗脱剂优选石油醚/乙酸乙酯。所述柱层析的固定相优选硅胶。所述硅胶的粒径优选300～400目。在某一优选技术方案中，所述如式i所示的氟烷基磺酰氟类化合物的制备方法中，当所述化合物iv中，r4为时，其包括以下步骤：步骤一：在氟化银下，所述化合物iv在水溶性有机溶剂，或有机溶剂与水的混合溶剂中进行反应，得到混合溶液a；步骤二：在所述二氧化硫供体下，将所述化合物iii和所述亲电氟化试剂在步骤一制得所述混合液a中进行反应，即可。本发明还提供了一种如式ii所示的氟烷基化合物：其中，r1、r2、r3、x、n、y、m的定义均如前所述；当r3为f时，不为其中，所述如式ii所示的氟烷基化合物优选以下任一化合物：本发明还提供了一种如式i所示氟烷基磺酰氟类化合物或其药学上可接受的盐：其中，n、x1、x2、r1、r2、和r3的定义均如上所述；所述如式i所示氟烷基磺酰氟类化合物不为其中，所述如式i所示氟烷基磺酰氟类化合物任选如下任一化合物：本发明还提供一种所述的如式i氟烷基磺酰氟类化合物在制备janus激酶(jak)抑制剂中的应用。本发明还提供了一种所述的如式i氟烷基磺酰氟类化合物在制备由janus激酶(jak)异常引起的疾病的药物中的应用。本发明中，jak激酶优选为jak1激酶、jak2激酶和jak3激酶中的一种或多种。本发明还提供一种所述的如式i氟烷基磺酰氟类化合物在制备治疗和/或预防细胞增殖类疾病的药物中的应用。其中，所述的细胞增殖类疾病优选癌症、感染、炎症和自身免疫性疾病中的一种或多种。本发明还提供一种组合物，其包括如式i所示的氟烷基磺酰氟类化合物或其药学上可接受的盐，及其药学上可接受的一种或多种载体和/或稀释剂。本发明中所述药物组合物可以是适用于口服的形式，也可以是无菌注射水溶液形式，可按照本领域任何已知制备药用组合物的方法制备口服或注射组合物。本发明中，如式ii所示的氟烷基化合物中y的数值与其成盐金属成盐时的化合价相同。本发明中，“水溶性有机溶剂”是指有机溶剂在水中具有一定的溶解能力。常见的水溶性有机溶剂有甲醇、乙醇、二甲亚砜、n,n-二甲基甲酰胺等。本发明中，“过渡金属”是指元素周期表中d区的一系列金属。本发明中所述的室温指环境温度，为10℃-35℃。过夜是指8-16小时。在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。本发明所用试剂和原料均市售可得。本发明的积极进步效果在于：本发明的制备方法具有底物适用广、氟烷基种类不限于三氟甲基、官能团兼容性好以及反应条件温和等优点；此外，本发明的氟烷基磺酰氟类化合物具有较好的jak激酶抑制活性，因此具有较好的应用和推广前景。具体实施方式下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。实施例1向反应瓶中加入锌粉(0.3mmol)和连二亚硫酸钠(0.6mmol)，抽换氩气三次，在氩气保护下加入dmf(4.5ml)、h2o(75ul)、4-苯基-1-丁烯(0.3mmol)和二氟溴乙酸乙酯(0.6mmol)。将反应瓶置于25℃下搅拌10小时。在氩气保护下加入nfsi(1.2mmol)，于室温下搅拌3h。以4-(三氟甲氧基)苯甲醚作为内部标准物质，利用19f-nmr确认了目标产物的生成。将反应液过滤，滤液通过旋转蒸发仪除去溶剂，通过柱层析分离，利用减压浓缩得到淡黄色液体(收率51％)。相关数据如下：1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.33(t,j＝7.3hz,2h),7.28–7.24(m,1h),7.23–7.19(m,2h),4.36(q,j＝7.1hz,2h),3.81–3.73(m,1h),3.01–2.83(m,3h),2.65–2.51(m,1h),2.49–2.37(m,1h),2.34–2.25(m,1h),1.37(t,j＝7.2hz,3h).19fnmr(376mhz,cdcl3):δ47.5(s,1f),-103.0(ddd,j＝266.1,22.3,9.4hz,1f),-106.1(dddd,j＝266.1,21.5,13.1,3.9hz,1f).13cnmr(100mhz,cdcl3):δ162.8(t,j＝31.8hz),139.2,128.9,128.6,126.9,114.0(dd,j＝253.9,253.2hz),63.9,56.1(dt,j＝14.2,3.0hz),34.2(t,j＝24.0hz),32.1,32.0(d,j＝0.9hz),14.0.hrms(ei):c14h17f3o4s(m+)理论计算值338.0800，实测值338.0798。实施例2向反应瓶中加入锌粉(0.6mmol)和dabso(0.6mmol)，抽换氩气三次，在氩气保护下加入dmf(4.5ml)、h2o(75ul)、4-苯基-1-丁烯(0.3mmol)和二氟溴乙酸乙酯(0.6mmol)。将反应瓶置于-5℃下搅拌6小时。在氩气保护下加入nfsi(1.2mmol)，于室温下搅拌3h。以4-(三氟甲氧基)苯甲醚作为内部标准物质，利用19f-nmr确认了目标产物的生成。将反应液过滤，二氯甲烷洗涤固体杂质，水洗三次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤后通过旋转蒸发仪除去溶剂，通过柱层析分离，利用减压浓缩得到淡黄色液体(收率69％)。相关数据见实施例1。实施例3向反应瓶中加入锌粉(0.6mmol)和dabso(0.6mmol)，抽换氩气三次，在氩气保护下加入dmf(4.5ml)、h2o(75ul)、4-苯基-1-丁烯(0.3mmol)和n,n-二乙基二氟溴乙酰胺(0.6mmol)。将反应瓶置于-5℃下搅拌12小时。在氩气保护下加入nfsi(1.2mmol)，于室温下搅拌3h。以4-(三氟甲氧基)苯甲醚作为内部标准物质，利用19f-nmr确认了目标产物的生成。将反应液过滤，二氯甲烷洗涤固体杂质，水洗三次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤后通过旋转蒸发仪除去溶剂，通过柱层析分离，利用减压浓缩得到淡黄色液体(收率66％)。相关数据如下：1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.31(t,j＝7.3hz,2h),7.26–7.18(m,3h),3.90–3.83(m,1h),3.56–3.46(m,2h),3.39(q,j＝7.1hz,2h),3.13–2.99(m,1h),2.94–2.82(m,2h),2.77–2.63(m,1h),2.47–2.38(m,1h),2.36–2.26(m,1h),1.21(t,j＝7.0hz,3h),1.16(t,j＝7.1hz,3h).19fnmr(376mhz,cdcl3):δ47.8(s,1f),-97.9(ddd,j＝282.0,22.1,12.2hz,1f),-99.2(dddd,j＝282.0,22.6,15.0,7.5hz,1f).13cnmr(100mhz,cdcl3):δ161.4(t,j＝28.2hz),139.6,128.8,128.5,126.7,118.0(t,j＝257.0hz),56.7(d,j＝13.5hz),41.9(t,j＝6.2hz),41.7,34.7(t,j＝23.9hz),32.2,32.1,14.3,12.3.hrms(esi):[m+h]+理论计算值366.1345,实测值366.1345。实施例4向反应瓶中加入锌粉(0.6mmol)和dabso(0.6mmol)，抽换氩气三次，在氩气保护下加入dmf(4.5ml)、h2o(75ul)、5-(4-氯苯氧基)-1-戊烯(0.3mmol)和1-溴全氟庚烷(0.6mmol)。将反应瓶置于-5℃下搅拌12小时。在氩气保护下加入nfsi(1.2mmol)，于室温下搅拌3h。以4-(三氟甲氧基)苯甲醚作为内部标准物质，利用19f-nmr确认了目标产物的生成。将反应液过滤，二氯甲烷洗涤固体杂质，水洗三次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤后通过旋转蒸发仪除去溶剂，通过柱层析分离，利用减压浓缩得到白色固体(收率70％)。相关数据如下：1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.22(d,j＝8.8hz,2h),6.79(d,j＝8.8hz,2h),3.97(t,j＝5.7hz,2h),3.92–3.85(m,1h),3.01–2.87(m,1h),2.62–2.47(m,1h),2.38–2.19(m,2h),2.11–1.99(m,2h).19fnmr(376mhz,cdcl3):δ47.7(d,j＝4.8hz,1f),-81.0(t,j＝10.0hz,3f),-112.0(brd,j＝278.2hz,1f),-113.6(brd,j＝278.2hz,1f),-121.7(s,2f),-122.2(s,2f),-122.9(s,2f),-123.3(s,2f),-126.3(td,j＝14.5,3.9hz,2f).13cnmr(100mhz,cdcl3):δ157.3,129.9–105.4(m,7c),129.6,126.2,115.8,66.9,55.8(dd,j＝14.9,2.4hz),31.0(t,j＝21.7hz),27.4(d,j＝1.8hz),25.7.hrms(esi):[m]+理论计算值648.0013,实测值648.0006.熔点:50–52℃。实施例5向反应瓶中加入锌粉(0.6mmol)和dabso(0.6mmol)，抽换氩气三次，在氩气保护下加入dmf(4.5ml)、h2o(75ul)、n-(戊-4-烯基)邻苯二甲酰亚胺(0.3mmol)和1-溴-1-氯-2,2,2-三氟乙烷(0.6mmol)。将反应瓶置于-5℃下搅拌12小时。在氩气保护下加入1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐(1.2mmol)，于室温下搅拌3h。以4-(三氟甲氧基)苯甲醚作为内部标准物质，利用19f-nmr确认了目标产物的生成。将反应液过滤，二氯甲烷洗涤固体杂质，水洗三次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤后通过旋转蒸发仪除去溶剂，通过柱层析分离，利用减压浓缩得到白色固体(收率37％)。相关数据如下：1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.87–7.83(m,2h),7.75–7.71(m,2h),4.62–4.28(m,1h),3.83–3.71(m,3h),2.66–2.38(m,1h),2.24–1.80(m,5h).19fnmr(376mhz,cdcl3):δ48.2(s,1f),-74.5(d,j＝6.1hz,3f)；47.4(s,1f),-75.1(d,j＝6.1hz,3f).13cnmr(100mhz,cdcl3):δ168.5,134.4,132.0,123.7(q,j＝278.0hz),123.6,58.6(d,j＝13.8hz),53.6(q,j＝34.1hz),37.0,31.2(d,j＝1.3hz),25.8,25.3；168.4,134.4,132.0,123.6,123.5(q,j＝277.0hz),58.2(d,j＝13.8hz),54.9(q,j＝34.1hz),36.8,31.6(d,j＝1.6hz),27.6,25.2.hrms(esi):[m+h]+理论计算值416.0341,实测值416.0341.熔点:71–73℃。实施例6向反应瓶中加入锌粉(0.6mmol)和dabso(0.6mmol)，抽换氩气三次，在氩气保护下加入dmf(4.5ml)、h2o(75ul)、环庚烯(0.3mmol)和二氟溴乙酸乙酯(0.6mmol)。将反应瓶置于-5℃下搅拌6小时。在氩气保护下加入nfsi(1.2mmol)，于室温下搅拌3h。以4-(三氟甲氧基)苯甲醚作为内部标准物质，利用19f-nmr确认了目标产物的生成。将反应液过滤，二氯甲烷洗涤固体杂质，水洗三次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤后通过旋转蒸发仪除去溶剂，通过柱层析分离，利用减压浓缩得到淡黄色液体(收率56％)。相关数据如下：1hnmr(400mhz,cdcl3):δ4.36(q,j＝7.1hz,2h),4.15–4.10(m,1h),3.24–3.12(m,1h),2.35(dt,j＝15.0,7.4hz,1h),2.18–2.10(m,1h),1.95–1.81(m,3h),1.76–1.56(m,4h),1.53–1.41(m,1h),1.37(t,j＝7.1hz,3h).19fnmr(376mhz,cdcl3):δ50.7(m,1f),-105.3(dt,j＝256.0,11.3hz,1f),-112.6(ddd,j＝256.0,17.8,3.1hz,1f).13cnmr(100mhz,cdcl3):δ163.0(t,j＝32.2hz),115.9(dd,j＝257.4,254.8hz),63.6,60.9(dt,j＝11.0,2.8hz),43.3(t,j＝21.2hz),30.4,27.3,26.0(t,j＝3.0hz),25.1,14.0.hrms(esi):[m+nh4]+理论计算值320.1138,实测值320.1136。实施例7向反应瓶中加入锌粉(0.9mmol)、dabso(0.9mmol)和4-乙烯基联苯(0.3mmol)，抽换氩气三次，抽真空，再通入cf3br气体。通过注射器向反应瓶中加入dmf(3.0ml)、氯仿(1.5ml)和h2o(300ul)。将反应瓶置于-5℃下搅拌12小时。在氩气保护下加入nfsi(0.9mmol)，于室温下搅拌3h。以4-(三氟甲氧基)苯甲醚作为内部标准物质，利用19f-nmr确认了目标产物的生成。将反应液过滤，二氯甲烷洗涤固体杂质，水洗三次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤后通过旋转蒸发仪除去溶剂，通过柱层析分离，利用减压浓缩得到白色固体(收率54％)。1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.69(d,j＝8.1hz,2h),7.61(d,j＝7.6hz,2h),7.53(d,j＝8.1hz,2h),7.48(t,j＝7.6hz,2h),7.41(t,j＝7.2hz,1h),4.84(dd,j＝10.5,2.8hz,1h),3.34–3.12(m,2h).19fnmr(376mhz,cdcl3):δ45.3(s,1f),-63.6(t,j＝9.4hz,3f).13cnmr(100mhz,cdcl3):δ143.8,139.8,129.8,129.1,128.3,128.2,127.3,127.1,124.7(q,j＝277.8hz),62.4(ddd,j＝16.4,5.6,2.7hz),35.2(q,j＝30.7hz).hrms(esi):[m+nh4]+理论计算值350.0832,实测值350.0835.熔点:149–151℃。实施例8向反应瓶中加入锌粉(0.6mmol)和dabso(0.6mmol)，抽换氩气三次，在氩气保护下加入丙酮(4.5ml)、h2o(75ul)、5-氯-1-戊炔(0.3mmol)和二氟溴乙酸乙酯(0.6mmol)。将反应瓶置于60℃下搅拌3小时。在氩气保护下加入nfsi(1.2mmol)，于室温下搅拌3h。以4-(三氟甲氧基)苯甲醚作为内部标准物质，利用19f-nmr确认了目标产物的生成。将反应液过滤，滤液通过旋转蒸发仪除去溶剂，通过柱层析分离，利用减压浓缩得到淡黄色液体(收率46％)。相关数据如下：1hnmr(400mhz,cdcl3):δ6.98(t,j＝12.8hz,1h),4.40(q,j＝7.1hz,2h),3.59(t,j＝6.2hz,2h),2.91–2.85(m,2h),2.17–2.10(m,2h),1.38(t,j＝7.1hz,3h).19fnmr(376mhz,cdcl3):δ55.1(s,1f),-101.8(d,j＝12.8hz,2f).13cnmr(100mhz,cdcl3):δ161.7(t,j＝32.6hz),145.5(dt,j＝23.1,5.1hz),134.2(td,j＝27.6,1.9hz),111.0(td,j＝253.4,2.1hz),64.6,43.8,31.6,25.8,14.0.hrms(esi):[m+nh4]+理论计算值326.0441,实测值326.0435。实施例9向反应瓶中加入锌粉(0.6mmol)和dabso(0.6mmol)，抽换氩气三次，在氩气保护下加入丙酮(4.5ml)、h2o(75ul)、苯乙炔(0.3mmol)和二氟溴乙酸乙酯(0.6mmol)。将反应瓶置于60℃下搅拌3小时。在氩气保护下加入nfsi(1.2mmol)，于室温下搅拌3h。以4-(三氟甲氧基)苯甲醚作为内部标准物质，利用19f-nmr确认了目标产物的生成。将反应液过滤，滤液通过旋转蒸发仪除去溶剂，通过柱层析分离，利用减压浓缩得到淡黄色液体(收率25％)。相关数据如下：1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.51(t,j＝7.3hz,1h),7.45(t,j＝7.5hz,2h),7.37(d,j＝7.4hz,2h),7.24(t,j＝10.3hz,1h),4.09(q,j＝7.2hz,2h),1.24(t,j＝7.2hz,3h).19fnmr(376mhz,cdcl3):δ51.8(s,1f),97.4(d,j＝10.1hz,2f).13cnmr(100mhz,cdcl3):δ161.4(t,j＝32.2hz),144.9(dt,j＝25.6,7.6hz),134.8(td,j＝29.2,2.0hz),131.3,130.2,128.8,126.1,110.4(td,j＝252.2,2.6hz),64.1,13.8.hrms(ei):c12h11f3o4s(m+)理论计算值308.0330,实测值308.0328。实施例10向反应瓶中加入氟化银(0.6mmol)，抽换氩气三次，在氩气保护下加入乙腈(4.5ml)和tmscf3(0.6mmol)，于20℃下搅拌30min。氩气保护下加入甲基丁香酚(0.3mmol)、dabso(0.6mmol)和nfsi(1.2mmol)，于室温下搅拌3h。以4-(三氟甲氧基)苯甲醚作为内部标准物质，利用19f-nmr确认了目标产物的生成。将反应液过滤，滤液通过旋转蒸发仪除去溶剂，通过柱层析分离，利用减压浓缩得到淡黄色液体(收率76％)。相关数据如下：1hnmr(400mhz,cdcl3):δ6.84(d,j＝8.2hz,1h),6.78(dd,j＝8.2,1.9hz,1h),6.73(d,j＝1.8hz,1h),3.92–3.85(m,1h),3.87(s,6h),3.40(dd,j＝14.7,5.7hz,1h),3.14(dd,j＝14.7,7.4hz,1h),2.90–2.77(m,1h),2.66–2.53(m,1h).19fnmr(376mhz,cdcl3):δ49.8(d,j＝3.9hz,1f),-63.8(td,j＝10.1,4.4hz,3f).13cnmr(100mhz,cdcl3):δ149.5,149.0,125.9,124.9(q,j＝277.3hz),122.0,112.4,111.6,58.3(dd,j＝12.8,2.1hz),56.1,56.0,34.9,32.9(q,j＝31.4hz).hrms(esi):[m+h]+理论计算值331.0627,实测值331.0622。实施例11向反应瓶中加入锌粉(0.6mmol)和dabso(0.6mmol)，抽换氩气三次，在氩气保护下加入dmf(4.5ml)、h2o(75ul)、4-叔丁基苯甲酸-3-甲基-3-丁烯酯(0.3mmol)和二氟溴乙酸乙酯(0.6mmol)。将反应瓶置于-5℃下搅拌10小时。在氩气保护下加入nfsi(1.2mmol)，于室温下搅拌3h。以4-(三氟甲氧基)苯甲醚作为内部标准物质，利用19f-nmr确认了目标产物的生成。将反应液过滤，二氯甲烷洗涤固体杂质，水洗三次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤后通过旋转蒸发仪除去溶剂，通过柱层析分离，利用减压浓缩得到淡黄色液体(收率40％)。相关数据如下：1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.95(d,j＝8.3hz,2h),7.46(d,j＝8.3hz,2h),4.62–4.51(m,2h),4.33(q,j＝7.2hz,2h),2.99–2.76(m,2h),2.57(t,j＝6.6hz,2h),1.81(s,3h),1.34(t,j＝7.2hz,3h),1.33(s,9h).19fnmr(376mhz,cdcl3):δ37.5(s,1f),-102.0(ddd,j＝25.6,20.4,15.0hz,2f).13cnmr(100mhz,cdcl3):δ166.2,162.9(t,j＝31.9hz),157.1,129.7,126.9,125.6,114.8(t,j＝254.7hz),65.1(d,j＝11.3hz),63.9,59.9,37.4(t,j＝22.4hz),35.2,34.8,31.2,21.3,14.0.hrms(esi):[m+nh4]+理论计算值470.1819,实测值470.1814.实施例12向反应瓶中加入锌粉(1.2mmol)和dabso(0.3mmol)，抽换氩气三次，在氩气保护下加入dmf(4.5ml)、h2o(75ul)、4-苯基-1-丁烯(0.3mmol)和二氟溴乙酸乙酯(0.9mmol)。将反应瓶置于-5℃下搅拌6小时。在氩气保护下加入nfsi(1.8mmol)，于室温下搅拌3h。以4-(三氟甲氧基)苯甲醚作为内部标准物质，利用19f-nmr确认了目标产物的生成。将反应液过滤，二氯甲烷洗涤固体杂质，水洗三次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤后通过旋转蒸发仪除去溶剂，通过柱层析分离，利用减压浓缩得到淡黄色液体(收率41％)。相关表征数据见实施例1。实施例13向反应瓶中加入锌粉(0.03mmol)和低亚硫酸锌(1.2mmol)，抽换氩气三次，在氩气保护下加入dmf(4.5ml)、h2o(75ul)、4-苯基-1-丁烯(0.3mmol)和二氟溴乙酸乙酯(1.2mmol)。将反应瓶置于60℃下搅拌6小时。在氩气保护下加入nfsi(1.2mmol)，于室温下搅拌3h。以4-(三氟甲氧基)苯甲醚作为内部标准物质，利用19f-nmr确认了目标产物的生成。将反应液过滤，二氯甲烷洗涤固体杂质，水洗三次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤后通过旋转蒸发仪除去溶剂，通过柱层析分离，利用减压浓缩得到淡黄色液体(收率20％)。相关表征数据见实施例1。实施例14向反应瓶中加入锌粉(0.15mmol)和低亚硫酸锌(0.15mmol)，抽换氩气三次，在氩气保护下加入dmf(4.5ml)、h2o(75ul)、4-苯基-1-丁烯(0.3mmol)和二氟溴乙酸乙酯(1.2mmol)。将反应瓶置于60℃下搅拌6小时。在氩气保护下加入nfsi(1.2mmol)，于室温下搅拌3h。以4-(三氟甲氧基)苯甲醚作为内部标准物质，利用19f-nmr确认了目标产物的生成。将反应液过滤，二氯甲烷洗涤固体杂质，水洗三次，饱和食盐水洗一次，无水硫酸钠干燥有机相，过滤后通过旋转蒸发仪除去溶剂，通过柱层析分离，利用减压浓缩得到淡黄色液体(收率32％)。相关表征数据见实施例1。对比实施例1向反应瓶中加入锌粉(0.6mmol)和dabso(0.6mmol)，抽换氧气三次，在氧气保护下加入dmf(4.5ml)、h2o(75ul)、4-苯基-1-丁烯(0.3mmol)和二氟溴乙酸乙酯(0.6mmol)。将反应瓶置于-5℃下搅拌6小时。在氧气保护下加入nfsi(1.2mmol)，于室温下搅拌3h。以4-(三氟甲氧基)苯甲醚作为内部标准物质，利用19f-nmr确认只有痕量的目标产物生成。对比实施例2向反应瓶中加入锌粉(0.6mmol)和dabso(0.6mmol)，抽换氩气三次，在氩气保护下加入dcm(4.5ml)、4-苯基-1-丁烯(0.3mmol)和n,n-二乙基二氟溴乙酰胺(0.6mmol)。将反应瓶置于-5℃下搅拌12小时。在氩气保护下加入nfsi(1.2mmol)，于室温下搅拌3h。以4-(三氟甲氧基)苯甲醚作为内部标准物质，利用19f-nmr确认没有目标产物生成。对比实施例3向反应瓶中加入氟磺酰基二氟乙酸银(0.45mmol)和n-氟代双苯磺酰亚胺(0.36mmol)。抽换氩气三次后加入4-乙烯基联苯(0.3mmol)和乙腈(4.5ml)。将反应瓶置于避光条件下和室温下搅拌3h。以4-(三氟甲氧基)苯甲醚作为内部标准物质，利用19f-nmr确认没有目标产物生成。效果实施例胞质内酪氨酸激酶jak1,2,3酶活抑制ic50评价实验实验步骤1、缓冲液配置jak1缓冲液：25mmhepes，ph7.5，0.01％brij-35，0.01mtriton。jak2,3缓冲液：50mmhepes，ph7.5，0.0015％brij-35。2、化合物在100％dmso中配置成浓度梯度，加入384孔板，最终dmso浓度为2％。3、jak2,3酶用以下缓冲液稀释成最佳浓度：50mmhepes，ph7.5，0.0015％brij-35，2mmdtt。jak1酶用以下缓冲液稀释成最佳浓度：25mmhepes，ph7.5，0.01％brij-35，2mmdtt，0.01mtriton。转移到384孔板中，与化合物孵育一定时间。4、jak2,3底物用以下缓冲液稀释成最佳浓度：50mmhepes，ph7.5，0.0015％brij-35，10mmmgcl2，km下的三磷酸腺苷。jak1底物用以下缓冲液稀释成最佳浓度：25mmhepes，ph7.5，0.01％brij-35，10mmmgcl2，0.01mtriton。km下的三磷酸腺苷加入384孔板起始反应，并于28℃反应1小时。5、用caliperreader读取转化率，计算抑制率为两次测试平均值。实验结果本发明化合物的生物学活性通过以上的试验进行测定，测得的结果如下(表1)：表1化合物jak1jak2jak3t-01n.d.bdt-02n.d.cn.d.t-03n.d.adt-04n.d.cdt-05babt-06n.d.aat-07an.d.bt-08abat-09n.d.bdt-10n.d.n.d.n.d.表1中，“n.d.”表示没有测试，“a”表示ic50值小于等于50nm，“b”表示ic50值大于50nm但小于等于500nm，“c”表示ic50值大于500nm但小于等于1000nm，“d”表示ic50值大于1000nm。当前第1页12