本发明涉及医药
技术领域：
，特别是一种精制左旋多巴的方法。
背景技术：
：左旋多巴(3，4-dihydroxylphenylalanine，l-dopa)属于苯丙氨酸类化合物，是目前治疗原发性震颤麻痹症及非药原性震颤麻痹综合症(帕金森氏病)最为常用、有效的药物，它是猫豆、黎豆的主要有效活性成分之一。白色或类白色结晶性粉末，化学名称：3-羟基-l-酪氨酸，分子式：c9h11no4，分子量：197.19，英文名称：levodopa，cas登录号：59-92-7，einecs号：200-445-2。左旋多巴为两性氨基酸，等电点为3.5，易溶于稀酸，微溶于ph＞3.5的水溶液，不溶于乙醇、乙醚和氯仿。左旋多巴是目前治疗震颤麻痹的有效药物之一，为体内合成去甲肾上腺素、多巴胺等的前体之一，属儿茶酚胺。左旋多巴能通过血脑屏障进入脑中，经多马脱羧酶脱羧转化成多巴胺而发挥作用。目前左旋多巴的制备方法主要有化学合成、天然植物中提取、生物酶催化及微生物发酵。其生产主要有水醇法、酸水法、溶剂提取法、等电点沉淀法和酸水-树脂法等。但是生产出来的左旋多巴其纯度往往达不到出口美国或欧盟的标准，酪氨酸与左旋多巴和抗抑郁药等特定药物会产生交互影响。按中国药典的检测标准，要求左旋多巴中酪氨酸含量低于0.5%；而按美国药典的检测标准，要求酪氨酸含量低于0.1%。左旋多巴中酪氨酸的含量，是导致左旋多巴纯度不够的主要原因。因此，研究精制左旋多巴降低其酪氨酸含量的方法具有重要的意义。技术实现要素：针对上述不足，本发明提供了一种精制左旋多巴的方法，目的是降低左旋多巴中酪氨酸的含量，本发明使用的浸提液可充分溶解左旋多巴及其杂质，结晶后析出左旋多巴可除去大部分杂质，保证了成品左旋多巴的品质，同时为后续步骤中去除酪氨酸提供良好的环境，使酪氨酸去除得更彻底。本发明制备的精品左旋多巴纯度≥99%，按美国药典ups38版方法检测，产品中酪氨酸含量≤0.1%。本发明通过以下技术方案实现：一种精制左旋多巴的方法，包括以下步骤：（1）配制浸提液：取苯酚与水，按照重量比1:3～5混合，加热至65～70℃使其混溶，得到浸提液；（2）溶解：取左旋多巴粗品，加入其重量3～5倍的浸提液，在65～70℃条件下溶解至饱和，静置40～60min，使其充分溶解，然后在65～70℃条件下过滤；所述的左旋多巴粗品是从植物巴豆或其它含左旋多巴的植物提取；（3）除杂：取滤液冷却，析出左旋多巴和苯酚，虑取沉淀物；（4）除苯酚：取步骤（3）所得的沉淀物，加入其重量5～10倍的无水乙醇，溶解苯酚后除去，得到左旋多巴固形物，重复此操作1～2次；（5）重结晶：取左旋多巴固形物，加入其重量5～8倍的盐酸，调ph1.0～1.5，加热至沸腾，加入左旋多巴固形物溶解至饱和状态，放冷使左旋多巴结晶析出，收集析出的晶体干燥，即得精品左旋多巴。所述的盐酸的质量分数为0.05～0.2mol/l。一般情况下，在溶液ph值大于6.5后，左旋多巴会立即变性，使其溶液立即变黑。本发明申请人经过无数试验发现，苯酚-水体系呈微酸性，能很好地保护左旋多巴不变性，而且能够很好地溶解左旋多巴，这也是本发明不同于传统工艺的一个地方，传统工艺直接将粗品用强酸溶液进行热溶，然后冷析。本发明在65～70℃条件下溶解左旋多巴粗品，对左旋多巴溶解度大，选择性强，对酪氨溶解度相对小，结晶析出左旋多巴后可除去大部分杂质，保证了成品左旋多巴的品质，同时为后续步骤中去除酪氨酸提供良好的环境，使酪氨酸去除得更彻底。此外，本发明重结晶步骤中，调ph1.0～1.5，于50～60℃条件下溶解左旋多巴固形物至饱和状态，在本发明条件下析出的左旋多巴不会发生氧化现象，结晶得到的左旋多巴精品纯度高，品质高。左旋多巴为两性氨基酸，等电点为3.5，易溶于酸，微溶于ph＞3.5的水溶液。左旋多巴是目前治疗震颤麻痹的有效药物之一，为体内合成去甲肾上腺素、多巴胺等的前体之一，属儿茶酚胺。左旋多巴是由酪氨酸形成儿茶酚胺的中间产物，即多巴胺的前体。被吸收入血的l-多巴约95%被外围组织中多巴脱羧酶脱羧，形成儿茶酚胺，不易通过血脑屏障，反而引起许多不良反应。仅有1%的l-多巴进入脑循环，而达中枢神经系统，转变为儿茶酚胺发挥治疗作用。其结构式如下：酪氨酸（tyrosine；tyr）的化学名称为2-氨基-3-对羟苯基丙酸，中文别名：(s)-2-氨基-3-对羟，(2s,3r)-2-氨基-3-对羟苯基丙酸，l-β-对羟苯基-β-丙氨酸，l-β-对羟苯基-α-氨基丙酸，英文名称：tyrosine。分子式：c9h11no3，分子量：181.18900。它是一种含有酚羟基的芳香族极性α-氨基酸，为白色结晶性粉末，从水中结晶为针状或片状体。相对密度1.456(20℃)，等电点5.66；熔点：左旋体290～295℃时分解(缓慢加热)，314～318℃时分解(快速加热)，消旋体290～295℃时分解(缓慢加热)，340℃时分解(快速加热)。溶于水、乙醇、酸和碱，不溶于乙醚。苯酚（phenol），分子式为c6h5oh，熔点43℃，是一种具有特殊气味的无色针状晶体，常温下微溶于水，易溶于有机溶剂，可混溶于乙醇、醚、氯仿、甘油；当温度高于65℃时，能跟水以任意比例互溶。苯酚属于酚类物质，有弱酸性，溶于水时ph为5～6，左旋多巴在此弱酸性条件下溶解稳定，不会变黑影响品质。左旋多巴中酪氨酸含量越低，对于左旋多巴进入通过血脑屏障进的治疗效果越好，酪氨酸会影响左旋多巴的药效作用。按中国药典的检测标准，要求左旋多巴中酪氨酸含量低于0.5%；而按美国药典的检测标准，要求酪氨酸含量低于0.1%。按照本发明所述的方法，通过严格控制，可达到酪氨酸含量低于0.1%，可达到出口美国的标准（按美国药典ups38版）。本发明的有益效果：1、本发明精制左旋多巴的方法，大大降低了酪氨酸的含量，提高左旋多巴的纯度，制得的左旋多巴纯度≥99%，按美国药典ups38版方法检测，产品中酪氨酸含量≤0.1%，相比按照普通工艺生产的左旋多巴，酪氨酸含量降低了2～5倍，达到美国fda对于左旋多巴中酪氨酸含量的要求。2、本发明精制左旋多巴的方法，工艺简单，成品收率高，设备要求低，可进行工业化生产。本发明无需采用树脂吸收酪氨酸提纯，可大大减少处理污水需要耗费的人力物力，降低生产成本，并提高了精品左旋多巴的品质。3、本发明精制左旋多巴的方法，使用的浸提液为苯酚与水按照重量比1:3～5混合，采用相似相容的原理使其充分溶解左旋多巴及其少量杂质，在65～70℃条件下溶解左旋多巴粗品，对左旋多巴溶解度最大，选择性强，对酪氨溶解度相对小，结晶析出左旋多巴后可除去大部分杂质，保证了成品左旋多巴的品质，同时为后续步骤中去除酪氨酸提供良好的环境，使酪氨酸去除得更彻底。4、本发明重结晶步骤中，调ph1.0～1.5，于50～60℃条件下溶解左旋多巴固形物至饱和状态，在此条件下析出的左旋多巴不会发生氧化现象，结晶得到的左旋多巴精品纯度高，品质高。具体实施方式为了使本发明的技术方案和优点更加清楚，下面结合本发明的实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例1一种精制左旋多巴的方法，步骤为：（1）配制浸提液：取苯酚与水，按照重量比1:3混合，加热至70℃使其混溶，得到浸提液；（2）溶解：取左旋多巴粗品，加入其重量3倍的浸提液，在70℃条件下溶解至饱和，静置40min，然后在65℃条件下过滤；（3）除杂：取滤液冷却，析出左旋多巴和苯酚，虑取沉淀物；（4）除苯酚：取步骤（3）所得的沉淀物，加入其重量5倍的无水乙醇，溶解苯酚后除去，得到左旋多巴固形物；（5）重结晶：取左旋多巴固形物，加入其重量8倍的质量分数为0.05mol/l的盐酸，调ph1.5，加热至沸腾，加入左旋多巴固形物溶解至饱和状态，放冷使左旋多巴结晶析出，收集析出的晶体干燥，即得精品左旋多巴。实施例2一种精制左旋多巴的方法，步骤为：（1）配制浸提液：取苯酚与水，按照重量比1:4混合，加热至68℃使其混溶，得到浸提液；（2）溶解：取左旋多巴粗品，加入其重量5倍的浸提液，在68℃条件下溶解至饱和，静置50min，然后在68℃条件下过滤；（3）除杂：取滤液冷却，析出左旋多巴和苯酚，虑取沉淀物；（4）除苯酚：取步骤（3）所得的沉淀物，加入其重量7倍的无水乙醇，溶解苯酚后除去，得到左旋多巴固形物，再次重复此操作；（5）重结晶：取左旋多巴固形物，加入其重量6倍的质量分数为0.1mol/l的盐酸，调ph1.2，加热至沸腾，加入左旋多巴固形物溶解至饱和状态，放冷使左旋多巴结晶析出，收集析出的晶体干燥，即得精品左旋多巴。实施例3一种精制左旋多巴的方法，步骤为：（1）配制浸提液：取苯酚与水，按照重量比1:5混合，加热至65℃使其混溶，得到浸提液；（2）溶解：取左旋多巴粗品，加入其重量4倍的浸提液，在65℃条件下溶解至饱和，静置60min，然后在70℃条件下过滤；（3）除杂：取滤液冷却，析出左旋多巴和苯酚，虑取沉淀物；（4）除苯酚：取步骤（3）所得的沉淀物，加入其重量8倍的无水乙醇，溶解苯酚后除去，得到左旋多巴固形物，重复此操作2次；（5）重结晶：取左旋多巴固形物，加入其重量6倍的质量分数为0.12mol/l的盐酸，调ph1.0，加热至沸腾，加入左旋多巴固形物溶解至饱和状态，放冷使左旋多巴结晶析出，收集析出的晶体干燥，即得精品左旋多巴。实施例4一种精制左旋多巴的方法，步骤为：（1）配制浸提液：取苯酚与水，按照重量比1:3混合，加热至68℃使其混溶，得到浸提液；（2）溶解：取左旋多巴粗品，加入其重量5倍的浸提液，在68℃条件下溶解至饱和，静置60min，然后在68℃条件下过滤；（3）除杂：取滤液冷却，析出左旋多巴和苯酚，虑取沉淀物；（4）除苯酚：取步骤（3）所得的沉淀物，加入其重量10倍的无水乙醇，溶解苯酚后除去，得到左旋多巴固形物，再次重复此操作；（5）重结晶：取左旋多巴固形物，加入其重量8倍的质量分数为0.2mol/l的盐酸，调ph1.0，加热至55℃，加入左旋多巴固形物溶解至饱和状态，放冷使左旋多巴结晶析出，收集析出的晶体干燥，即得精品左旋多巴。本发明实施例中制备得到的精品左旋多巴，按美国药典ups38版方法检测均可达到标准要求，其检测结果如下：纯度（%）酪氨酸含量（%）实施例199.35%0.07%实施例299.20%0.06%实施例399.42%0.06%实施例499.38%0.05当前第1页12