本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类四氢异喹啉衍生物的制备方法以及含有这些化合物的药用组合物以及它们的医药用途。
背景技术：
神经性疼痛是一种由神经系统原发损害或功能障碍引起的慢性疼痛疾病，多种不同的损伤，如外伤、神经损伤或感染等疾病都可引起神经性疼痛。最常见的神经性疼痛类型包括糖尿病性神经痛(dnp)、带状疱疹后遗神经痛(phn和艾滋病相关的神经性疼痛。与继发性(损伤性疼痛)相反，神经性疼痛可能在外伤发生后数天，甚至数月后发生，常常为慢性疼痛，其特征是痛觉过敏，感官对刺激过度敏感，异常性疼痛和自发性灼痛。目前神经性疼痛的治疗药物主要包括抗惊厥药，抗抑郁药，麻醉性镇痛药和局部麻醉药。这些药物能够有效治疗伤害感受性疼痛，但是对神经性疼痛的治疗非常有限，而且伴随有严重的副作用，包括认知改变，镇静作用，恶心以及产生耐药性和依赖性。因此，需要提供一种能够有效治疗和预防神经性疼痛且副作用较小的药物。
发明人在研究过程中发现了一类具有本发明结构的四氢异喹啉衍生物具有治疗、预防或缓解神经病或神经性疼痛方面的活性，可应用于原发性神经病、继发性神经病、周围神经病、由机械性神经损伤或生化神经损伤引起的神经病、疼痛性糖尿病神经病(pdn)或相关神经性疾病药物的开发，具有广阔的应用前景。
技术实现要素：
有鉴于此，本发明提供了一种四氢异喹啉衍生物的制备方法和用途，经初步的动物体内镇痛试验显示，本发明化合物显示出了较强的神经性疼痛镇痛活性，具体采用如下技术手段：
一种四氢异喹啉类衍生物的制备方法，包括以下步骤：
在三颈瓶中加入1-(四氢吡咯-1-甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉和2，3-二氢-茚-3-酮-1-羧酸，然后加入催化剂和溶剂，冰浴搅拌0.5-1h，之后加入缩合剂，室温反应8-12h，过滤，滤液过层析柱，得白色固体即为四氢异喹啉类衍生物1-(四氢吡咯-1-甲基)-2-(2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉。
进一步的，按物质的量比，所述1-(四氢吡咯-1-甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉∶2，3-二氢-茚-3-酮-1-羧酸＝5∶6。
优选的，所述溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、n，n-二甲基甲酰胺、n，n-二甲基乙酰胺或二甲亚砜；所述催化剂为4-二甲氨基吡啶或1-羟基苯并三唑；所述缩合剂为二环己基碳二亚胺或1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亚胺盐酸盐。
优选的，按物质的量比，所述催化剂∶2，3-二氢-茚-3-酮-1-羧酸＝10∶9。根据权利要求1所述的一种四氢异喹啉类衍生物的制备方法，其特征在于，所述层析柱为石油醚∶乙酸乙酯∶三乙胺＝4∶1∶0.1的层析柱。
具体反应式如下：
其中a代表反应条件：即加入缩合剂、催化剂、和溶剂，其中缩合剂为二环己基碳二亚胺或1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亚胺盐酸盐；催化剂为4-二甲氨基吡啶或1-羟基苯并三唑；溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、n，n-二甲基甲酰胺、n，n-二甲基乙酰胺或二甲亚砜。
优选的，所述1-(四氢吡咯-1-甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉采用以下方法制备：
(1)在三颈瓶中加入β-苯乙胺、碳酸钠和二氯甲烷溶剂，冰浴，搅拌条件下缓慢滴加氯乙酰氯，按物质的量比，β-苯乙胺∶碳酸钠∶氯乙酰氯＝1∶1∶1.2，升温至5-10℃反应2-4h，之后加入冰水，分离出有机层依次用稀盐酸和饱和氯化钠洗涤，干燥去溶剂，然后重结晶，过滤干燥，得白色针状晶体一；
(2)在三颈瓶中加入二甲苯溶剂和五氧化二磷，搅拌升温至140-150℃，氮气保护下加入步骤(1)的白色针状晶体，按物质的量比，五氧化二磷∶白色针状晶体＝25∶6，回流反应2-3h，之后冷却倒出二甲苯，剩余固体物中加入冰水搅拌0.5-1h，氢氧化钠调节ph，乙醚萃取，无水硫酸钠干燥8-12h后过滤，滤液在冰水浴条件下通入hcl气体，之后倾倒出溶剂，烘干得固体物，之后将其溶于甲醇；
(3)在三颈瓶中加入甲醇溶剂和四氢吡咯，冰浴并在氮气保护下搅拌滴加步骤(2)固体物的甲醇溶液，按物质的量比，四氢吡咯∶固体物＝4∶1，升温至25-30℃反应8-12h，冰浴，加入硼氢化钠，按物质的量比，四氢吡咯∶固体物∶硼氢化钠＝2∶0.5∶0.1，反应2-3h，然后升温至25-30℃除去溶剂，剩余物萃取干燥，过滤后去出溶剂即得1-(四氢吡咯-1-甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉。
具体反应式如下：
优选的，所述2，3-二氢-茚-3-酮-1-羧酸采用如下方法制备：
(1)在三颈瓶中加入苯胺、氟硼酸溶液混合搅拌均匀，冰水浴条件下滴加亚硝酸钠溶液，按物质的量比，苯胺∶氟硼酸∶亚硝酸钠＝1∶2∶1，之后0-5℃反应0.5-1h，过滤，依次采用无水乙醇和乙醚洗涤，自然干燥后的重氮苯氟硼酸盐；
(2)在三颈瓶中加入催化剂溶液，冰浴搅拌下加入马来酸酐和氢氧化钠的混合溶液，0-5℃反应0.5-1h，加入丙酮溶剂，之后在搅拌条件下加入步骤(1)中的重氮苯氟硼酸盐，按物质的量比，三氯化钛∶马来酸酐∶氢氧化钠∶重氮苯氟硼酸盐＝6∶0.1∶0.2∶0.1，升温至25-30℃除去丙酮，剩余物冷藏析晶，过滤冰水洗，重结晶，得苯基丁二酸；
(3)在三颈瓶中加入苯基丁二酸和氯化剂，按物质的量比，苯基丁二酸∶氯化剂＝1∶3.5，回流1-2h，之后将其滴加至三氯化铝的溶剂a溶液中，回流2-3h，在反应液中加入稀盐酸后抽滤，所得固体用乙酸乙酯溶解，饱和碳酸钠提取合并水层，乙醚洗涤，水层用盐酸调节ph，生成固体过滤，冰水洗涤后干燥即得2，3-二氢-茚-3-酮-1-羧酸；
其中催化剂为三氯化钛，氯化剂为氯化亚砜，溶剂a为无水二氯甲烷。
具体反应式如下：
本发明还提供了一种四氢异喹啉类衍生物其药学上可接受的盐，其特征在于，为四氢异喹啉类衍生物与下列酸形成的酸加成盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、碳酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、马来酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸或精氨酸中的一种。
本发明还提供了一种药物组合物，其特征在于，含有治疗有效量的权利要求1制备的四氢异喹啉类衍生物和药学上可接受的载体。
本发明还提供了一种四氢异喹啉类衍生物的用途，主要应用于制备用于预防或治疗神经性疼痛的药物。
具体实施方式
下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
1-(四氢吡咯-1-甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉的制备：
(1)在500ml三颈瓶中加入β-苯乙胺0.4mol(48.4g)、碳酸钠0.4mol(4.24g)和二氯甲烷溶剂300ml，冰浴控温0℃，搅拌条件下缓慢滴加氯乙酰氯0.48mol(54.24g)，滴加时间1h，升温至5-10℃反应2-4h，之后加入冰水150ml，分离出有机层依次用10％稀盐酸和饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥后减压蒸馏去溶剂，然后以甲醇-水重结晶，过滤干燥，得白色针状晶体一48g；
(2)在500ml三颈瓶中加入二甲苯溶剂300ml和五氧化二磷0.2mol(28.4g)，搅拌升温至140-150℃，氮气保护下加入步骤(1)的白色针状晶体0.048mol(9.48g)，回流反应2-3h，之后冷却倒出二甲苯，剩余固体物中加入冰水450ml，搅拌0.5-1h，50％氢氧化钠调节ph＝11，乙醚萃取，无水硫酸钠干燥8-12h后过滤，滤液在冰水浴条件下通入干燥hcl气体，之后倾倒出溶剂，烘干得固体物5.3g，之后将其溶于甲醇；
(3)在100ml三颈瓶中加入甲醇溶剂40ml和四氢吡咯0.05mol(3.55g)，冰浴并在氮气保护下搅拌滴加步骤(2)固体物0.125mol(2.71g)的甲醇溶液，升温至25-30℃反应8-12h，冰浴，加入硼氢化钠0.025mol(1.68g)，反应2-3h，然后升温至25-30℃除去溶剂，剩余物乙醚提取，无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸馏去出溶剂即得1-(四氢吡咯-1-甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉。
实施例2
2，3-二氢-茚-3-酮-1-羧酸的制备：
(1)在三颈瓶中加入苯胺0.5mol(63.8g)、氟硼酸溶液1mol(220ml)混合搅拌均匀，冰水浴条件下滴加亚硝酸钠0.5mol(34.5g)溶液，之后0-5℃反应0.5-1h，过滤，依次采用无水乙醇和乙醚洗涤各洗涤三次，自然干燥后的重氮苯氟硼酸盐；
(2)在三颈瓶中加入三氯化钛溶液12mol(323ml)，冰浴搅拌下加入马来酸酐0.2mol(19.6g)和氢氧化钠0.4mol(16g)的混合溶液，0-5℃反应0.5-1h，加入丙酮溶剂500ml，之后在搅拌条件下加入步骤(1)中的重氮苯氟硼酸盐0.2mol(45g)，升温至25-30℃除去丙酮，剩余物冷藏析晶，过滤冰水洗，水重结晶，得苯基丁二酸；
(3)在三颈瓶中加入苯基丁二酸0.2mol(22.8g)和氯化亚砜0.35mol(25ml)，回流1-2h，之后将其滴加至三氯化铝0.5mol(26.7g)的无水二氯甲烷溶液中，回流2-3h，在反应液中加入10％盐酸375ml搅拌0.5h后抽滤，所得固体用550ml乙酸乙酯溶解，饱和碳酸钠300ml分三次提取后合并水层，40ml乙醚洗涤，水层用盐酸调节ph＝2，生成的固体过滤，冰水洗涤两次后干燥即得2，3-二氢-茚-3-酮-1-羧酸。
实施例3
四氢异喹啉类衍生物的制备：
在三颈瓶中加入1-(四氢吡咯-1-甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉4.5mmol(0.97g)和2，3-二氢-茚-3-酮-1-羧酸5.4mmol(0.95g)，然后加入催化剂dmap和溶剂二氯甲烷，冰浴控温0℃搅拌0.5-1h，之后加入缩合剂dcc6.3mmol(1.3g)，氮气保护下室温反应8-12h，过滤去除dcu，滤液过石油醚∶乙酸乙酯∶三乙胺＝4∶1∶0.1的层析柱，得白色固体即为四氢异喹啉类衍生物1-(四氢吡咯-1-甲基)-2-(2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉。
实施例4
取实施例3制得的四氢异喹啉类衍生物1-(四氢吡咯-1-甲基)-2-(2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉10mg、淀粉70mg、麦芽糊精70mg机械搅拌混合均匀后，加入乙醇继续搅拌至成团，之后压片干燥，制成片剂。
实施例5
小鼠疼痛测试：
选取健康状态的小鼠40只，雌雄各半，均分为两组，每组雌雄数量数量各10只，记为a组合b组；
a组为实验组，随机分为5组，每组2只，记为a1、a2、a3、a4、a5；
b组为对照组，随机分为5组，每组2只，记为b1、b2、b3、b4、b5；
a组皮下给药实施例3制得的1-(四氢吡咯-1-甲基)-2-(2，3-二氢-茚-3-酮-1-羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉，给药5、10、15、30、45、60、70、80、90分钟时用15.0g的vonfrey纤毛测定小鼠疼痛反应，若小鼠在vonfrey纤毛刺激8s后移开时出现缩足或舔足反应，记为x，若无反应，记为o；
b组作为对照组，在与a组对应的时间内直接用15.0g的vonfrey纤毛测定小鼠疼痛反应，若小鼠在vonfrey纤毛刺激8s后移开时出现缩足或舔足反应，记为x，若无反应，记为o；
测试结果如下：
由上可知，本发明的化合物在一定时间内对小鼠具有良好的镇痛作用，可用于治疗疼痛的药物组合。
本说明书中各个实施例采用递进的方式描述，每个实施例重点说明的都是与其他实施例的不同之处，各个实施例之间相同相似部分互相参见即可。对于实施例公开的装置而言，由于其与实施例公开的方法相对应，所以描述的比较简单，相关之处参见方法部分说明即可。
对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。