本发明属于医药化工领域，更具体地涉及含吲哚啉环的化合物的制备方法。
背景技术：
登革热(dengue)是登革病毒经蚊媒传播引起的急性虫媒传染病。登革病毒感染后可导致隐性感染、登革热、登革出血热等症状。典型的登革热临床表现为起病急骤，高热，头痛，肌肉、骨关节剧烈酸痛、部分患者出现皮疹、出血倾向、淋巴结肿大、白细胞计数减少、血小板减少等。本病主要在热带和亚热带地区流行，我国广东、香港、澳门等地是登革热流行区。一般在每年的5～11月份，高峰在7～9月份。在新流行区，人群普遍易感，但发病以成人为主，在地方性流行区，发病以儿童为主。
登革热是由埃及伊蚊和白纹伊蚊传播的一种重要虫媒病毒引起的疾病。迄今为止尚无抗登革病毒药物上市。研发中的药物按照作用机制可分为抗登革病毒的复制周期抑制剂和对抗宿主的宿主因子抑制剂两大类。依据作用靶点不同,前者又进一步分为登革病毒进入抑制剂、衣壳蛋白抑制剂、ns3蛋白抑制剂、ns5蛋白抑制剂、ns4b蛋白抑制剂；后者分为细胞受体抑制剂、脂类合成及代谢途径抑制剂、葡萄糖苷酶抑制剂。
wo2018178238/wo2018178240公开了新的登革病毒复制抑制剂，抑制菌株感染的vero细胞中的病毒rna复制(ec50＝0.00015mcm)，且细胞毒性不显著(cc50＝13mcm)，显示出了较好的治疗前景，部分结构式如下：
pct公开了制备方法，制备方法涉及步骤长，反应时间过长；还用到环境不友好的溶剂或者使用手性拆分，反应步骤普遍教长，放大生产困难较大。
技术实现要素：
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题。为此，本发明旨在通过改进合成方法以达到更安全更简单的得到中间体和目标化合物。
本发明在避免长时间的反应以及拆分过程，适合工业化放大生产，很大程度的解决了路线长、反应难等一系列问题。
根据本发明的一个方面，本发明提出了一种吲哚啉环化合物的合成方法，包括以下步骤：
(1)将取代吲哚啉(式ⅰ)和碱溶于有机溶剂，加入取代苯基异氰酸酯(式ⅱ)，在一定温度反应，得到化合物(式ⅲ)；
(2)将步骤(1)中得到的化合物(式ⅲ)溶于有机溶剂，加入碱搅拌，加入化合物(式ⅳ)在一定温度反应，完毕，加水，分离有机层，得到式ⅴ所示化合物；
(3)将步骤(2)中得到的化合物(式ⅴ)溶于有机溶剂，加入碱搅拌，低温反应，完毕，加入水和萃取溶剂，分离有机层，得到式ⅴ所示化合物(式ⅵ)；
反应化学式如下：
其中，
r1和r2分别独立地为h、烷基、烷氧基、任意卤素取代的烷基、任意卤素取代的烷氧基、卤素、芳基或杂芳基；
r3和r4分别独立地为h、卤素、烷基、烷氧基、芳基、环烷基、杂环基、取代芳基、取代杂环基、甲磺酰基、苯磺酰基或取代苯磺酰基；
r5为卤素、烷基、烯基、芳基、环烷基、杂环基、取代芳基或取代杂环基；
r6为烷基、烯基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基，其中所述的烷基可以被羟基、卤素或羧基所取代。
x为卤素。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(1)中的有机溶剂可为c1-c6的醇，c2-c4的酮、c2-c8的酯、二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃等溶剂或其混合物。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(1)中的碱可为有机碱或无机碱。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(1)中的碱可为三乙胺、氨水、二异丙基乙胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、强氧化钠等。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(1)中的一定温度约为-20℃～80℃。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(1)中的一定温度优选-10℃～30℃。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(2)中的溶剂可为c1-c6的醇，c2-c4的酮、c2-c8的酯、dmf、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷等溶剂或其混合物。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(2)中的碱可为钠氢、丁基锂、叔丁醇钾、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钾等。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(2)中的碱与化合物(式ⅲ)的摩尔为1:1～6:1。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(2)中的一定温度为0℃～50℃。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(3)中的溶剂可为四氢呋喃/dmf/dma等溶剂或其混合物。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(3)中的碱为二异丙基氨基锂、叔丁醇钾、叔丁醇锂或钠氢。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(3)中的碱与化合物(式ⅴ)的摩尔为1:1～5:1。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(3)中的低温为-40℃～-80℃。
根据本发明的一些实施例，所述步骤(3)中的萃取溶剂为酯、二氯甲烷、氯仿或甲苯等。
术语定义
术语“约”在本发明中是指在所述数值的±10％以内。
术语“室温”在本发明中是指温度在10℃～35℃，优选20℃～25℃。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
为描述本发明，以下列出了实施例。但需要理解，本发明不限于这些实施例，只是提供实践本发明的方法。
下面所描述的实施例，除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。除另有声明，所用试剂和溶剂均来源于商业可获得途径，所有实验溶剂均为工业级。除另有声明，收率均以重量计算且未经修正。
根据本发明的实施例，制备二烷基胺化合物的典型合成步骤如下面的合成方案所示：
实施例1
化合物ⅲ的合成
100ml单口瓶中加入6-三氟甲基吲哚啉5.0g、三乙胺5.4g和二氯甲烷40ml，室温溶清后，加入取代苯基异氰酸酯(式ⅱ)6.5g，滴完搅拌反应5小时，完毕；蒸干溶剂，得到化合物(式ⅲ)10.8g，收率95.0％；
lc-ms:[m-1]＝427.10。
实施例2
化合物ⅲ的合成
100ml单口瓶中加入6-三氟甲基吲哚啉5.0g、氢氧化钠2.2g和丙酮40ml，室温溶清后，加入取代苯基异氰酸酯(式ⅱ)6.5g，滴完搅拌反应5小时，完毕；蒸干溶剂，得到化合物(式ⅲ)10.6g，收率92.4％。
实施例3
化合物ⅴ的合成
100ml单口瓶中依次加入化合物(式ⅲ)10.0g、钠氢1.15g和甲苯50ml，搅拌1小时，完毕加入化合物(式ⅳ)6.5g，控制温度20℃反应，完毕，加水20ml，有机层蒸干得到化合物(式ⅴ)10.1g,收率72.1％；
lc-ms:[m-1]＝598.10
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.12(s,1h),7.25-7.62(m,7h),7.06(d,j＝4.3hz,1h),4.82-4.91(m,3h),4.32(t,j＝5.1hz,2h),3.81(s,3h),3.71(t,j＝2.5hz,2h),3.56(t,j＝1.5hz,2h),3.33(s,3h),3.06(t,j＝1.8hz,2h)。
实施例4
化合物ⅴ的合成
100ml单口瓶中依次加入化合物(式ⅲ)10.0g、叔丁醇钾6.5g和二氯甲烷50ml，搅拌1小时，完毕加入化合物(式ⅳ)6.5g，控制温度20℃反应，完毕，加水20ml，有机层蒸干得到化合物(式ⅴ)10.9g,收率78.1％；
实施例5
化合物ⅵ的合成
向100ml单口瓶中加入化合物(式ⅴ)5.0g、四氢呋喃30ml和二异丙基氨基锂2.67g，冷却至-78℃，搅拌，反应完毕，升至室温，加入水30ml、乙酸乙酯60ml，得到有机层，除去溶剂得到化合物(式ⅵ)3.9g，收率78.0％。
lc-ms:[m-1]＝598.10
1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.02(s,1h),7.20-7.73(m,8h),7.11(d,j＝4.1hz,1h),5.07(s,1h),4.90(s,1h),4.69(t,j＝3.8hz,2h),4.42(t,j＝5.1hz,2h),3.88(s,3h),3.63(t,j＝2.7hz,2h),3.51(t,j＝1.3hz,2h),3.39(s,3h)。
实施例6
化合物ⅵ的合成
向100ml单口瓶中加入化合物(式ⅴ)5.0g、四氢呋喃30ml和叔丁醇锂2.0g，冷却至-78℃，搅拌，反应完毕，升至室温，加入水30ml、乙酸乙酯60ml，得到有机层，除去溶剂得到化合物(式ⅵ)3.6g，收率72.1％。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一个实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。