本发明涉及药物有机合成技术领域，尤其是指一种拉洛他赛手性侧链的合成工艺。
背景技术：
拉洛他赛（莱龙泰素）是新一代紫杉烷类化合物，其分子结构与多西紫杉醇仅有微小改变，ii期临床结果显示药效与毒性与多西紫杉醇相当，但它对紫杉醇耐药的患者仍然有效。该品主要用于卵巢癌和乳腺癌及非小细胞肺癌的一线和二线治疗以及紫杉烷类耐药性的患者，还包括头颈癌、食管癌，精原细胞瘤，复发非何金氏淋巴瘤等的治疗。
手性侧链是制备拉洛他赛的关键原料，目前主要的手性侧链为(3r,4s)-tert-butyl3-(1-ethoxyethoxy)-2-oxo-4-phenylazetidine-1-
carboxylate，其制作难度较大、成本较高，从而导致市场供应少，价格昂贵。
技术实现要素：
本发明提供一种拉洛他赛手性侧链的合成工艺，其主要目的在于克服现有用于制备拉洛他赛的关键原料手性侧链制作难度较大、成本较高的缺陷。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
一种拉洛他赛手性侧链的合成工艺，包括以下步骤：
1)按配比称取(3r,4s)-3-羟基-4-苯基-2-氮杂环丁酮50g、四氢呋喃1200ml、乙烯基乙醚50ml、甲基磺酸6～8g、三乙胺180～260ml、boc-酸酐180～260g、4-二甲氨基吡啶10～16g、水6000ml、饱和食盐水1000ml、正己烷1500ml；
2)取一反应瓶，往其中加入(3r,4s)-3-羟基-4-苯基-2-氮杂环丁酮50g和四氢呋喃1200ml，搅拌溶解后冷却至0℃；之后再往该反应瓶中加入乙烯基乙醚50ml和甲基磺酸6～8g，经过tlc检测反应完毕后，再往该反应瓶中加入三乙胺180～260ml、boc-酸酐180～260g、4-二甲氨基吡啶10～16g，置于室温下反应2h，获得反应物；
3)取步骤2制得的反应物与水6000ml混合，用二氯甲烷萃取，合并有机相，再用饱和食盐水1000ml洗涤，最后用无水硫酸钠干燥2h，过滤获得滤液，再将该滤液置于40℃水浴减压浓缩至干，获得固体；
4)往步骤3制得的固体中加入正己烷1500ml，于回流下搅拌直至基本无固体后加入20g活性炭，搅拌30min，热滤，再将滤液置于-20℃冰柜过夜析晶，之后再次过滤，并将滤饼置于50℃真空干燥，得到类白色粉末化合物48g；
所述反应瓶中反应的反应式如下：
进一步的，所述反应瓶为2l三口瓶。
进一步的，加入的甲基磺酸为6g。
进一步的，加入的三乙胺为200ml。
进一步的，加入的boc-酸酐为200g。
进一步的，加入的4-二甲氨基吡啶为12g。
和现有技术相比，本发明产生的有益效果在于:
本发明以(3r,4s)-3-羟基-4-苯基-2-氮杂环丁酮为起始原料，采用一锅法，将其先与乙烯基乙醚缩合、再与boc-酸酐缩合直接得到拉洛他赛手性侧链，其特点为步骤短，降低了原料损耗，直接用合适的溶剂重结晶即可；此外，拉洛他赛手性侧链合成过程中，后处理极为简单，正己烷极性小，只有本产品能溶解其中，杂质通过简单的过滤便能一次性除去，产品的纯度达到99.5%。
具体实施方式
下面说明本发明的具体实施方式。
一种拉洛他赛手性侧链的合成工艺，包括以下步骤：
1)按配比称取(3r,4s)-3-羟基-4-苯基-2-氮杂环丁酮（ⅱ）50g、四氢呋喃1200ml、乙烯基乙醚50ml、甲基磺酸6g、三乙胺200ml、boc-酸酐200g、4-二甲氨基吡啶12g、水6000ml、饱和食盐水1000ml、正己烷1500ml；
2)取一反应瓶，往其中加入(3r,4s)-3-羟基-4-苯基-2-氮杂环丁酮50g和四氢呋喃1200ml，搅拌溶解后冷却至0℃；之后再往该反应瓶中加入乙烯基乙醚50ml和甲基磺酸6g，经过tlc检测反应完毕后，再往该反应瓶中加入三乙胺200ml、boc-酸酐200g、4-二甲氨基吡啶12g，置于室温下反应2h，获得反应物；该反应瓶可以为2l三口瓶；
3)取步骤2制得的反应物与水6000ml混合，用二氯甲烷萃取，合并有机相，再用饱和食盐水1000ml洗涤，最后用无水硫酸钠干燥2h，过滤获得滤液，再将该滤液置于40℃水浴减压浓缩至干，获得固体；
4)往步骤3制得的固体中加入正己烷1500ml，于回流下搅拌直至基本无固体后加入20g活性炭，搅拌30min，热滤，再将滤液置于-20℃冰柜过夜析晶，之后再次过滤，并将滤饼置于50℃真空干燥，得到类白色粉末化合物（ⅰ）48g；
所述反应瓶中反应的反应式如下：
本发明以(3r,4s)-3-羟基-4-苯基-2-氮杂环丁酮为起始原料，采用一锅法，将其先与乙烯基乙醚缩合、再与boc-酸酐缩合直接得到拉洛他赛手性侧链，其特点为步骤短，降低了原料损耗，直接用合适的溶剂重结晶即可；此外，拉洛他赛手性侧链合成过程中，后处理极为简单，正己烷极性小，只有本产品能溶解其中，杂质通过简单的过滤便能一次性除去，产品的纯度达到99.5%。
上述仅为本发明的具体实施方式，但本发明的设计构思并不局限于此，凡利用此构思对本发明进行非实质性的改动，均应属于侵犯本发明保护范围的行为。