苯并噻吩雌激素受体调节剂的制作方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2017年2月10日提交的美国临时申请62/457,643；于2017年2月17日提交的美国临时申请62/460,358；和于2018年1月5日提交的美国临时申请62/614,279的权益；出于所有目的，所述申请中的每一个的全部内容以引用的方式并入本文。
本发明涉及治疗雌激素相关病症的具有基础取代基的苯并噻吩化合物及其组合物。
背景技术：
雌激素调节人类体内的一系列代谢过程，特别是再生、心血管健康、骨骼完整性、认知和行为。雌激素也在广泛范围的人类疾病中发挥主要作用，所述疾病包括各种类型的癌症(例如，乳腺癌、卵巢癌、结肠直肠癌、前列腺癌、肾癌和子宫内膜癌)、骨质疏松症、神经退行性疾病、心血管疾病、胰岛素抵抗、红斑狼疮、子宫内膜异位和肥胖。在许多这些病症中，雌激素通过雌激素受体介导疾病。deroo等人，estrogenreceptorsandhumandisease,j.clin.invest.2006march1,116(3):561-570。
雌激素受体反应于雌激素而协调转录和非基因型功能两者。这些多效性和组织特异性作用被认为是由于雌激素受体(erα和erβ)及其辅助调节因子的不同亚型的差异表达而出现的。moggs等人，estrogenreceptors:orchestratorsofpleiotropiccellularresponses,emboreport,2001sept15；2(9):775-781。er介导的转录动力学存在错综复杂性。此外，雌激素受体在一些情形下似乎也对胞质信号传导具有直接作用。同上。
大量药学研究已涉及鉴别阻断雌激素受体和关闭受体的不希望的作用，同时有时试图维持受体的有益作用的化合物。其他努力已涉及当阻断所有活性比保存某些有益作用更加重要时试图完全关闭所有雌激素受体活性以治疗潜在地威胁生命的疾病。
在2011年6月，阿拉贡医药公司(aragonpharmaceuticals)公开了用于治疗他莫昔芬(tamoxifen)抗性乳腺癌的苯并吡喃衍生物和阿考比芬(acolbifene)类似物(参见wo2011/156518、美国专利第8,455,534号和第8,299,112号)。2013年阿拉贡变为赛拉贡(seragon)，且在2014年由基因泰克(genentech)收购。还参见美国专利第9,078,871号；第8,853,423号；第8,703,810号和us2015/0005286。
基因泰克在us2016/0175289和us2015/0258080中公开了一系列具有雌激素受体调节活性的四氢吡啶并[3,4-b]吲哚-1-基化合物。基因泰克目前正在研发用于治疗局部晚期或转移性雌激素受体阳性乳腺癌的brilanstrant(gdc-0810)。
基因泰克公司也在us2016/0304450中公开了用于治疗er相关疾病的一系列具有描述为sermf(选择性雌激素受体调节剂片段)的部分的化合物。
在us2016/0347742中，基因泰克公开了用于治疗雌激素介导的疾病(包括但不限于乳腺癌、子宫癌和子宫内膜癌)的基于色烯(chromene)、硫代色烯、二氢喹啉和萘的化合物及其药物组合物。基因泰克在us2016/0090377和us2016/0367526中描述了具有氮杂环丁烷功能的基于色烯的化合物，其要求wo2014/205136的优先权。这些在氮杂环丁烷环上具有氟取代基的化合物在乳腺癌、卵巢癌和子宫癌细胞系中具有活性。基因泰克在us2016/0090378和us2016/0175284中公开了在色烯环上具有氟取代的氮杂环丁烷部分的其他化合物。
glaxosmithklineplc在us2016/0368911中公开了用于治疗雌激素受体介导的病症的一系列苯并噻吩类似物，其中的一些经短聚乙二醇基础链取代。
礼来公司(elilillyandcompany)在美国专利第6,403,614号中公开了用于治疗绝经后综合症和包括癌症在内的相关雌激素介导疾病的苯并噻吩化合物及其药物组合物。诺华国际公司ag(novartisinternationalag)也在wo2014/130310中公开了用于治疗由雌激素功能障碍指示的疾病的作为serd(选择性雌激素受体下调剂)的苯并噻吩衍生物。
氟维司群(fulvestrant)，一种无激动活性的完全雌激素受体拮抗剂，由帝国化学工业集团(imperialchemicalindustries，ici)在美国专利第4,659,516号中公开且由astrazeneca以名称faslodex出售。其指示通过遵循抗雌激素疗法的疾病进程治疗绝经后女性体内的激素受体阳性转移性乳腺癌。氟维司群具有有限的水溶性且要求每月肌内(im)注射。氟维司群的水不溶性对实现和保持有效血清浓度产生挑战。
以基因特异性和组织特异性形式充当拮抗剂或激动剂的选择性雌激素受体调节剂(serm)的实例为他莫昔芬，最初由astrazeneca以名称nolvadex出售。他莫昔芬也由ici在美国专利第4,659,516号中公开(也参见美国专利第6,774,122号和第7,456,160号)。astrazeneca当前正在研发azd9496，这是一种在患有雌激素受体阳性乳腺癌的患者中的新颖口服选择性雌激素受体下调剂(wo2014/191726)。
阻断雌激素产生且因此阻断er依赖性生长的芳香酶抑制剂包括来曲唑(letrozole)、阿那曲唑(anastrozole)和依西美坦(exemestane)。
已公开了多种serd、serm和芳香酶抑制剂。serm雷洛昔芬(raloxifene)由礼来公司在1981年(美国专利第4,418,068号；第5,478,847号；第5,393,763号；和第5,457,117号)公开用于预防乳腺癌和治疗骨质疏松症。
其他抗雌激素化合物公开于wo2012/084711；wo2002/013802；wo2002/004418；wo2002/003992；wo2002/003991；wo2002/003990；wo2002/003989；wo2002/003988；wo2002/003986；wo2002/003977；wo2002/003976；wo2002/003975；wo2006/078834；us6821989；us2002/0128276；us6777424；us2002/0016340；us6326392；us6756401；us2002/0013327；us6512002；us6632834；us2001/0056099；us6583170；us6479535；wo1999/024027；us6005102；ep0802184；us5998402；us5780497和us5880137中。
其他雌激素受体抑制剂由xiong等人，“novelselectiveestrogenreceptordownregulators(serds)developedagainsttreatment-resistantbreastcancer(j.med.chem,jan.24,2017网络发行)发表。此类选择性雌激素受体下调剂及其生物活性的实例在2016年4月16日的美国癌症研究协会(aarc)会议上在由laurenm.gutgesell等人，标题为“estrogenreceptorligandsandtheirresponsesindenovoandtamoxifenresistantcellmodels”的海报展示中提供。该serd系列中的其他实例描述于由thatcher博士在2016年8月21日在宾夕法尼亚州费城召开的第252次acs国立会议中呈现的口头展示和power-point。
鉴于雌激素受体在一系列人类疾病，包括乳房肿瘤和乳腺癌中所发挥的作用，具有可用于治疗这些病症的其他化合物将是有用的。
技术实现要素：
已发现当施用任选地在药学上可接受的载体中的有效量的式i、式ii、式iii或式iv化合物或其药学上可接受的盐以治疗主体，典型为人时，其适用于治疗雌激素相关病症。
在本发明的一个方面中，提供了式i化合物：
或药学上可接受的盐、n-氧化物、同位素衍生物或前药，其任选地在药学上可接受的载体中以形成其药学上可接受的组合物；
其中a为：
m为0、1或2；
o为0、1、2、3、4或5(且典型地为1、2或3)；
z选自-o-、-c(r3)2-、-chr3-、-ch2-、-chf-、-cf2-和-s-；
每个r1独立地选自c1-c3烷基(例如甲基)、卤素(例如f)和c1-c3卤代烷基；
r2选自任选地经一个、两个或三个独立选自r4的基团(且典型地一个基团)取代的4-6元杂环；
或r2选自-nh2、-nh(c1-c3烷基或c2-c3卤代烷基)和-n((独立地)c1-c3烷基或c2-c3卤代烷基)2；
r3独立地选自-h、-f、-cl、-br、-ch3、-ch2f、-chf2和-cf3；
r4和r5独立地选自氢、卤素、c1-c3烷基和c1-c3卤代烷基；
或r4选自氢、卤素(例如f)、c1-c3烷基、c1-c3卤代烷基、-cooh、-cooc1-c12烷基、-conh2、-con(h)烷基和-con(烷基)2。
在式i的一个替代性实施方式中，r2选自任选地经一个、两个或三个独立选自r4的基团(且典型地为一个基团)取代的单环7-8元杂环。
在式i的另一替代性实施方式中，r2选自任选地经一个、两个或三个独立选自r4的基团(且典型地一个基团)取代的6-12元双环或桥连杂环。
在式i的另一替代性实施方式中，r2为羟基、烷氧基、-nh-(ch2)n1-nh2、-nh-(ch2)n1-nh(c1-c12烷基或c2-c12卤代烷基)、-nh-(ch2)n1-n((独立地)c1-c12烷基或c2-c12卤代烷基)、-nhc4-c12烷基或n(c1-c12烷基)2，其中n1为2、3、4、5或6。
在式i的另一替代性实施方式中，在相同碳原子上的两个r4基团任选地结合在一起以形成
在一个实施方式中，c1-c3烷基为环烷基。
在一个实施方式中，c4-c12烷基为c4-c10烷基。
在一个实施方式中，c4-c12烷基为c4-c8烷基。
在一个实施方式中，c4-c12烷基为c4-c6烷基。
在一个实施方式中，c4-c12烷基为c6-c10烷基。
在一个实施方式中，c4-c12烷基为c6-c8烷基。
在一个实施方式中，c4-c12烷基为4、5、6、7、8、9、10、11或12碳烷基。
在一个实施方式中，c1-c12烷基为c4-c10烷基。
在一个实施方式中，c1-c12烷基为c4-c8烷基。
在一个实施方式中，c1-c12烷基为c4-c6烷基。
在一个实施方式中，c1-c12烷基为c6-c10烷基。
在一个实施方式中，c1-c12烷基为c6-c8烷基。
在一个实施方式中，c1-c12烷基为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12碳烷基。
在一个实施方式中，n1为2。
在一个实施方式中，n1为3。
在一个实施方式中，n1为4。
在一个实施方式中，n1为5。
在一个实施方式中，n1为6。
在本发明的一个方面中，提供了式ii化合物：
或药学上可接受的盐、n-氧化物、同位素衍生物或前药，其任选地在药学上可接受的载体中以形成其药学上可接受的组合物；
其中
x为
m为0、1或2；
n为1、2或3；
o为0、1、2、3、4或5(且典型地为1、2或3)；
z选自-o-、-c(r3)2-、-chr3-、-ch2-、-chf-、-cf2-和-s-；
每个r1独立地选自c1-c3烷基(例如甲基)、卤素(例如f)和c1-c3卤代烷基(例如f取代的烷基)；
r2选自任选地经一个、两个或三个独立选自r4的基团(且典型地一个基团)取代的4-6元杂环；
或r2选自-nh2、-nh(c1-c3烷基或c2-c3卤代烷基)和-n((独立地)c1-c3烷基或c2-c3卤代烷基)2；
r3独立地选自-f、-cl、-br、-ch3、-ch2f、-chf2和-cf3；
r4和r5独立地选自氢、卤素(例如f)、c1-c3烷基和c1-c3卤代烷基；
或r4选自氢、卤素(例如f)、c1-c3烷基、c1-c3卤代烷基、-cooh、-cooc1-c12烷基、-conh2、-con(h)烷基和-con(烷基)2。
在式ii的一个替代性实施方式中，r2选自任选地经一个、两个或三个独立选自r4的基团(且典型地为一个基团)取代的单环7-8元杂环。
在式ii的另一替代性实施方式中，r2选自任选地经一个、两个或三个独立选自r4的基团(且典型地为一个基团)取代的6-12元双环或桥连杂环。
在式ii的另一替代性实施方式中，r2为羟基、烷氧基、-nh-(ch2)n1-nh2、-nh-(ch2)n1-nh(c1-c12烷基或c2-c12卤代烷基)、-nh-(ch2)n1-n((独立地)c1-c12烷基或c2-c12卤代烷基)2、-nhc4-c12烷基或-n(c1-c12烷基)2，其中n1为2、3、4、5或6。
在式ii的另一替代性实施方式中，在相同碳原子上的两个r4基团任选地结合在一起以形成
在一个实施方式中，n为1。
在一个实施方式中，n为2。
在一个实施方式中，n为3。
在本发明的一个方面中，提供了式iii化合物：
或药学上可接受的盐、n-氧化物、同位素衍生物或前药，其任选地在药学上可接受的载体中以形成其药学上可接受的组合物；
其中：
m为0、1或2；
n为1、2或3；
o为0、1、2、3、4或5；
y为
za和zb独立地选自-o-、-c(r3)2-、-chr3-、-ch2-、-chf-、-cf2-和-s-；
每个r1独立地选自c1-c3烷基、卤素(例如f)和c1-c3卤代烷基(例如f取代的烷基)；
r2选自任选地经一个、两个或三个独立选自r4的基团(且典型地一个基团)取代的4-6元杂环；
或r2选自-nh2、-nh(c1-c3烷基或c2-c3卤代烷基)和-n((独立地)c1-c3烷基或c2-c3卤代烷基)2；
r3独立地选自-f、-cl、-br、-ch3、-ch2f、-chf2和-cf3；且
r4和r5独立地选自氢、卤素(例如f)、c1-c3烷基和c1-c3卤代烷基；
或r4选自氢、卤素(例如f)、c1-c3烷基、c1-c3卤代烷基、-cooh、-cooc1-c12烷基、-conh2、-con(h)烷基和-con(烷基)2。
在式iii的一个替代性实施方式中，r2选自任选地经一个、两个或三个独立选自r4的基团(且典型地为一个基团)取代的单环7-8元杂环。
在式iii的另一替代性实施方式中，r2选自任选地经一个、两个或三个独立选自r4的基团(且典型地为一个基团)取代的6-12元双环或桥连杂环。
在式iii的另一替代性实施方式中，r2为羟基、烷氧基、-nh-(ch2)n1-nh2、-nh-(ch2)n1-nh(c1-c12烷基或c2-c12卤代烷基)、-nh-(ch2)n1-n((独立地)c1-c12烷基或c2-c12卤代烷基)2、-nhc4-c12烷基或-n(c1-c12烷基)2，其中n1为2、3、4、5或6。
在式iii的另一替代性实施方式中，在相同碳原子上的两个r4基团任选地结合在一起以形成
在本发明的一个方面中，提供了式iv化合物：
或药学上可接受的盐、n-氧化物、同位素衍生物或前药，其任选地在药学上可接受的载体中以形成其药学上可接受的组合物；
其中：
r7为4、5、6、7、8、9或10元杂环；
o独立地为0、1、2、3、4或5；
z选自-o-、-c(r3)2-、-chr3-、-ch2-、-chf-、-cf2-和-s-；
每个r1独立地选自c1-c3烷基、卤素和c1-c3卤代烷基；且
r3独立地选自-f、-cl、-br、-ch3、-ch2f、-chf2和-cf3。
在一个任选实施方式中，r7经氧代取代。
在另一任选实施方式中，r7经选自r4的1个、2个或3个基团取代，其中，在相同碳原子上的两个r4基团任选地结合在一起以形成
在一个实施方式中，式iv化合物选自：
或药学上可接受的盐、n-氧化物、同位素衍生物或前药，其任选地在药学上可接受的载体中以形成其药学上可接受的组合物。
在某些实施方式中，雌激素相关病症(例如，肿瘤或癌症)选自乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、肾癌和子宫癌。在另一实施方式中，所述病症为转移性内分泌治疗抗性乳腺癌。在一些实施方式中，化合物在化学疗法或辐射治疗之后使用以避免复发，或代替化学疗法或辐射作为主要治疗。
在一个方面中，式i、ii、iii或iv化合物或其药学上可接受的盐或前药可用于治疗已转移至大脑、骨骼或其他器官的激素相关癌症或肿瘤。在此方面的一个实施方式中，激素相关癌症为雌激素所介导的。在另一实施方式中，雌激素介导的癌症选自乳腺癌、子宫癌、卵巢癌和子宫内膜癌。在其他实施方式中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐或前药可用于预防激素相关癌症或肿瘤转移至大脑、骨骼或其他器官，该激素相关癌症或肿瘤包括雌激素介导的激素相关癌症，例如乳腺癌、子宫癌、卵巢癌或子宫内膜癌。
在本发明的一个方面中，式i、式ii、式iii或式iv化合物与式v化合物组合施用。式v化合物选自：
或药学上可接受的盐、n-氧化物、同位素衍生物或前药，其任选地在药学上可接受的载体中以形成其药学上可接受的组合物；
其中：
每个q独立地为ch或n；
每个r11独立地为芳基、烷基或环烷基，其中相邻环原子或相同环原子上的两个r11基团连同他们所连接的环原子任选形成3-8元环；
y1为0、1、2或3；
r12为-(亚烷基)m1-杂环、-(亚烷基)m1-杂芳基、-(亚烷基)m1-nr13r14、-(亚烷基)m1-c(o)-nr13r14、-(亚烷基)m1-c(o)-o-烷基、-(亚烷基)m1-o-r15、-(亚烷基)m1-s(o)n2-r15或-(亚烷基)m1-s(o)n2-nr13r14，在价允许的情况下，其中的任一个可任选独立地经一个或多个rx基团取代；
m1为0或1；
n2为1或2；
r13和r14在每次出现时独立地为：
(i)氢或
(ii)烷基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、环烷基烷基、烷基-杂环、芳基烷基或杂芳基烷基，或r13和r14与他们所连接的氮原子一起可组合以形成杂环；
r15为：
(i)氢或
(ii)烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环、芳基、杂芳基、环烷基烷基、烷基-杂环、芳基烷基或杂芳基烷基；且
rx在每次出现时独立地为卤素、氰基、硝基、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基烷基或烷基-杂环。
在一个实施方式中，式v化合物选自：
式v的以上化合物和若干其他化合物公开于美国专利8,598,197；美国专利8,598,186；美国专利8,691,830；美国专利8,829,012；美国专利8,822,683；美国专利9,102,682；美国专利9,499,564；美国专利9,527,857；和美国专利9,481,691中。
本发明因此包括至少以下特征：
(a)一种如本文所述的式i、ii、iii或iv化合物，或其药学上可接受的盐或前药；
(b)一种适用于治疗或预防雌激素相关病症，包括但不限于肿瘤或癌症的如本文所述的式i、ii、iii或iv化合物，或其药学上可接受的盐或前药；
(c)如本文所述的式i、ii、iii或iv化合物或其药学上可接受的盐或前药在制造用于治疗或预防雌激素相关病症，包括但不限于肿瘤或癌症的药物中的用途；
(d)一种用于制造用于治疗或预防异常细胞增殖病症，包括但不限于肿瘤或癌症的治疗用途的药物的方法，其特征在于在制造中使用如本文所述的式i、ii、iii或iv化合物或其盐或前药；
(e)一种用于制造用于治疗或预防雌激素相关病症，包括但不限于肿瘤或癌症的治疗用途的药物的方法，其特征在于在制造中使用如本文所述的式i、ii、iii或iv化合物或其盐或前药；
(f)一种治疗或预防雌激素相关病症，包括但不限于肿瘤或癌症的方法，该方法包含将任选地在药学上可接受的载体中的治疗有效量的选自式i、ii、iii或iv的化合物或其药学上可接受的盐或其前药施用于有需要的受试者；
(g)如本文所述的式i、ii、iii或iv化合物或其药学上可接受的盐或前药，其用于治疗或预防乳腺癌、肾癌、子宫癌、卵巢癌或子宫内膜癌；
(h)如本文所述的式i、ii、iii或iv化合物或其药学上可接受的盐或前药在制造用于治疗或预防乳腺癌、肾癌、子宫癌、卵巢癌或子宫内膜癌的药物中的用途；
(i)一种用于制造用于治疗或预防乳腺癌、肾癌、子宫癌、卵巢癌或子宫内膜癌的治疗用途的药物的方法，其特征在于在制造中使用如本文所述的式i、ii、iii或iv化合物或其药学上可接受的盐或前药；
(j)一种治疗或预防乳腺癌、肾癌、子宫癌、卵巢癌或子宫内膜癌的方法，该方法包含将任选地在药学上可接受的载体中的治疗有效量的选自式i、ii、iii或iv的化合物或其药学上可接受的盐或其前药施用于有需要的受试者；
(k)如本文所述的式i、ii、iii或iv化合物或其药学上可接受的盐或前药，其用于治疗或预防激素受体阳性转移性乳腺癌；
(l)如本文所述的式i、ii、iii或iv化合物或其药学上可接受的盐或前药在制造用于治疗或预防激素受体阳性转移性乳腺癌肿瘤的药物中的用途；
(m)一种用于制造用于治疗或预防激素受体阳性转移性乳腺癌的药物的方法，其特征在于在制造中使用如本文所述的式i、ii、iii或iv化合物或其药学上可接受的盐或前药；
(n)一种治疗或预防激素受体阳性转移性乳腺癌的方法，该方法包含将任选地在药学上可接受的载体中的治疗有效量的选自式i、ii、iii或iv的化合物或其药学上可接受的盐或其前药施用于有需要的受试者；
(o)如本文所述的式i、ii、iii或iv化合物或其药学上可接受的盐或前药，其用于治疗或预防骨质流失，包括骨质疏松症；
(p)如本文所述的式i、ii、iii或iv化合物或其药学上可接受的盐或前药在制造用于治疗或预防骨质流失，包括骨质疏松症的药物中的用途；
(q)一种用于制造用于治疗或预防骨质流失，包括骨质疏松症的药物的方法，其特征在于在制造中使用如本文所述的式i、ii、iii或iv化合物；
(r)一种治疗或预防骨质流失，包括骨质疏松症的方法，该方法包含将任选地在药学上可接受的载体中的治疗有效量的选自式i、ii、iii或iv的化合物或其药学上可接受的盐或其前药施用于有需要的受试者；
(s)一种包含治疗或预防有效量的如本文所述的式i、ii、iii或iv化合物或其药学上可接受的盐或前药的化合物连同药学上可接受的载体或稀释剂的药物制剂；
(t)一种如本文所述的式i、ii、iii或iv化合物或其药学上可接受的盐或前药，其作为对映异构体或非对映异构体的混合物(相关)，包括作为外消旋体；
(u)一种对映异构体或非对映异构体(相关)富集形式的如本文所述的本发明的式i、ii、iii或iv化合物，包括作为分离的对映异构体或非对映异构体(即，大于85、90、95、97或99％纯度)；
(v)一种用于制备治疗产品的方法，该治疗产品含有有效量的如本文所述的式i、ii、iii或iv化合物或其药学上可接受的盐或前药；
(w)一种用氘同位素取代的如本文所述的式i、ii、iii或iv化合物；和
(x)一种如本文所述的式i、ii、iii或iv化合物的同位素衍生物。
(y)一种如本文所述的药学上可接受的组合物，其包含式i、ii、iii或iv化合物或其药学上可接受的盐或其前药，以及式v化合物或其药学上可接受的盐或其前药，
(z)一种如本文所述的药学上可接受的组合物，其包含式i、ii、iii或iv化合物或其药学上可接受的盐或其前药，以及式v化合物或其药学上可接受的盐或其前药，其用于治疗或预防雌激素相关病症，包括但不限于肿瘤或癌症；
(aa)包含式i、ii、iii或iv化合物或其药学上可接受的盐或其前药以及式v化合物或其药学上可接受的盐或其前药的如本文所述的药学上可接受的组合物在制造用于治疗或预防雌激素相关病症，包括但不限于肿瘤或癌症的药物中的用途；
(bb)一种用于制造用于治疗或预防雌激素相关病症，包括但不限于肿瘤或癌症的治疗用途的药物的方法，其特征在于在制造中使用式i、ii、iii或iv化合物或其药学上可接受的盐或其前药以及式v化合物或其药学上可接受的盐或其前药；
(cc)一种治疗或预防雌激素相关病症，包括但不限于肿瘤或癌症的方法，该方法包含将任选地在药学上可接受的载体中的治疗有效量的选自式i、ii、iii或iv的化合物或其药学上可接受的盐或其前药以及治疗有效量的式v化合物或其药学上可接受的盐或其前药施用于有需要的受试者；
(dd)一种如本文所述的药学上可接受的组合物，其包含式i、ii、iii或iv化合物或其药学上可接受的盐或其前药以及式v化合物或其药学上可接受的盐或其前药，其用于治疗或预防乳腺癌、肾癌、子宫癌、卵巢癌或子宫内膜癌；
(ee)包含式i、ii、iii或iv化合物或其药学上可接受的盐或其前药以及式v化合物或其药学上可接受的盐或其前药的如本文所述的药学上可接受的组合物在制造用于治疗或预防乳腺癌、肾癌、子宫癌、卵巢癌或子宫内膜癌的药物中的用途；
(ff)一种用于制造用于治疗或预防乳腺癌、肾癌、子宫癌、卵巢癌或子宫内膜癌的治疗用途的药物的方法，其特征在于在制造中使用式i、ii、iii或iv化合物或其药学上可接受的盐或其前药以及式v化合物或其药学上可接受的盐或其前药；
(gg)一种治疗或预防乳腺癌、肾癌、子宫癌、卵巢癌或子宫内膜癌的方法，该方法包含将任选地在药学上可接受的载体中的治疗有效量的选自式i、ii、iii、或iv的化合物或其药学上可接受的盐或其前药以及治疗有效量的式v化合物或其药学上可接受的盐或其前药施用于有需要的受试者；
(hh)一种用于治疗或预防激素受体阳性转移性乳腺癌的如本文所述的药学上可接受的组合物，其包含式i、ii、iii或iv化合物或其药学上可接受的盐或其前药以及式v化合物或其药学上可接受的盐或其前药；
(ii)包含式i、ii、iii或iv化合物或其药学上可接受的盐或其前药以及式v化合物或其药学上可接受的盐或其前药的如本文所述的药学上可接受的组合物在制造用于治疗或预防激素受体阳性转移性乳腺癌的药物中的用途；
(jj)一种用于制造用于治疗或预防激素受体阳性转移性乳腺癌的治疗用途的药物的方法，其特征在于在制造中使用式i、ii、iii或iv化合物或其药学上可接受的盐或其前药以及式v化合物或其药学上可接受的盐或其前药；
(kk)一种治疗或预防激素受体阳性转移性乳腺癌的方法，该方法包含将任选地在药学上可接受的载体中的治疗有效量的选自式i、ii、iii或iv的化合物或其药学上可接受的盐或其前药以及治疗有效量的式v化合物或其药学上可接受的盐或其前药施用于有需要的受试者；
(ll)一种用于治疗或预防骨质流失，包括骨质疏松症的如本文所述的药学上可接受的组合物，其包含式i、ii、iii或iv化合物或其药学上可接受的盐或其前药以及式v化合物或其药学上可接受的盐或其前药；
(mm)包含式i、ii、iii或iv化合物或其药学上可接受的盐或其前药以及式v化合物或其药学上可接受的盐或其前药的如本文所述的药学上可接受的组合物在制造用于治疗或预防骨质流失，包括骨质疏松症的药物中的用途；
(nn)一种用于制造用于治疗或预防骨质流失，包括骨质疏松症的治疗用途的药物的方法，其特征在于在制造中使用式i、ii、iii或iv化合物或其药学上可接受的盐或其前药以及式v化合物或其药学上可接受的盐或其前药；
(oo)一种治疗或预防骨质流失，包括骨质疏松症的方法，该方法包含将任选地在药学上可接受的载体中的治疗有效量的选自式i、ii、iii、或iv的化合物或其药学上可接受的盐或其前药以及治疗有效量的式v化合物或其药学上可接受的盐或其前药施用于有需要的受试者；
(pp)一种包含式i、ii、iii或iv化合物或其药学上可接受的盐或其前药以及式v化合物或其药学上可接受的盐或其前药的如本文所述的药学上可接受的组合物，其用于治疗或预防骨质流失，包括骨质疏松症；
(qq)包含式i、ii、iii或iv化合物或其药学上可接受的盐或其前药以及式v化合物或其药学上可接受的盐或其前药的如本文所述的药学上可接受的组合物在制造用于治疗或预防骨质流失，包括骨质疏松症的药物中的用途；
(rr)一种用于制造用于治疗或预防骨质流失，包括骨质疏松症的治疗用途的药物的方法，其特征在于在制造中使用式i、ii、iii或iv化合物或其药学上可接受的盐或其前药以及式v化合物或其药学上可接受的盐或其前药；
(ss)一种治疗或预防骨质流失，包括骨质疏松症的方法，该方法包含将任选地在药学上可接受的载体中的治疗有效量的选自式i、ii、iii、或iv的化合物或其药学上可接受的盐或其前药以及治疗有效量的式v化合物或其药学上可接受的盐或其前药施用于有需要的受试者；
(tt)一种用于制备治疗产品的方法，该治疗产品含有有效量的式i、ii、iii或iv化合物或其药学上可接受的盐或其前药以及有效量的式v化合物或其药学上可接受的盐或其前药。
附图说明
图1为实施例3中所述的人雌激素受体α报告基因(reporter)测定中所测量的雌激素受体活性曲线。y轴为以百分数测量的雌激素受体活性。x轴为以摩尔为单位测量且以对数比例呈现的serd浓度。所测试的三种化合物为化合物100、rad1901和azd9496。
图2为实施例4中所述的雌激素受体(er)降解测定中所测量的雌激素受体活性曲线。y轴为以百分数测量的雌激素受体响应。x轴为以摩尔为单位测量且以对数比例呈现的serd浓度。所测试的三种化合物为化合物100、rad1901和azd9496。
图3为实施例4中所述的雌激素受体(er)降解测定中所测量的雌激素受体残余曲线。y轴为以百分数测量的雌激素受体活性。x轴为以摩尔为单位测量且以对数比例呈现的serd浓度。所测试的四种化合物为化合物100、化合物117、化合物118和化合物119。对应于此剂量反应曲线的ic50值提供于表3中。
图4为实施例4中所述的雌激素受体(er)降解测定中所测量的雌激素受体残余曲线。y轴为以百分数测量的雌激素受体活性。x轴为以摩尔为单位测量且以对数比例呈现的serd浓度。所测试的四种化合物为化合物120、化合物123、化合物124和化合物126。对应于此剂量反应曲线的ic50值提供于表3中。
图5为实施例4中所述的雌激素受体(er)降解测定中所测量的雌激素受体残余曲线。y轴为以百分数测量的雌激素受体活性。x轴为以摩尔为单位测量且以对数比例呈现的serd浓度。所测试的四种化合物为化合物101、化合物102、化合物107和rad-1901。对应于此剂量反应曲线的ic50值提供于表3中。
图6为实施例4中所述的雌激素受体(er)降解测定中所测量的雌激素受体残余曲线。y轴为以百分数测量的雌激素受体活性。x轴为以摩尔为单位测量且以对数比例呈现的serd浓度。所测试的四种化合物为化合物103、化合物105、化合物106和化合物108。对应于此剂量反应曲线的ic50值提供于表3中。
图7为实施例4中所述的雌激素受体(er)降解测定中所测量的雌激素受体残余曲线。y轴为以百分数测量的雌激素受体活性。x轴为以摩尔为单位测量且以对数比例呈现的serd浓度。所测试的四种化合物为化合物109、化合物110、化合物111和化合物112。对应于此剂量反应曲线的ic50值提供于表3中。
图8为实施例4中所述的雌激素受体(er)降解测定中所测量的雌激素受体残余曲线。y轴为以百分数测量的雌激素受体活性。x轴为以摩尔为单位测量且以对数比例呈现的serd浓度。所测试的五种化合物为化合物104、化合物113、化合物114、化合物115和化合物116。对应于此剂量反应曲线的ic50值提供于表3中。
图9为实施例3中所述的人雌激素受体α报告基因测定中所测量的雌激素受体活性曲线。y轴为以百分数测量的雌激素受体活性。x轴为以摩尔为单位测量且以对数比例呈现的serd浓度。所测试的四种化合物为化合物100、化合物117、化合物118和化合物119。对应于此剂量反应曲线的ic50值提供于表3中。
图10为实施例3中所述的人雌激素受体α报告基因测定中所测量的雌激素受体活性曲线。y轴为以百分数测量的雌激素受体活性。x轴为以摩尔为单位测量且以对数比例呈现的serd浓度。所测试的四种化合物为化合物120、化合物123、化合物124和化合物126。对应于此剂量反应曲线的ic50值提供于表3中。
图11为实施例3中所述的人雌激素受体α报告基因测定中所测量的雌激素受体活性的曲线。y轴为以百分数测量的雌激素受体活性。x轴为以摩尔为单位测量且以对数比例呈现的serd浓度。所测试的四种化合物为化合物101、化合物102、化合物107和rad-1901。对应于此剂量反应曲线的ic50值提供于表3中。
图12为实施例3中所述的人雌激素受体α报告基因测定中所测量的雌激素受体活性的曲线。y轴为以百分数测量的雌激素受体活性。x轴为以摩尔为单位测量且以对数比例呈现的serd浓度。所测试的四种化合物为化合物103、化合物105、化合物106、化合物108和化合物109。对应于此剂量反应曲线的ic50值提供于表3中。
图13为实施例3中所述的人雌激素受体α报告基因测定中所测量的雌激素受体活性的曲线。y轴为以百分数测量的雌激素受体活性。x轴为以摩尔为单位测量且以对数比例呈现的serd浓度。所测试的四种化合物为化合物104、化合物110、化合物111和化合物112。对应于此剂量反应曲线的ic50值提供于表3中。
图14为实施例3中所述的人雌激素受体α报告基因测定中所测量的雌激素受体活性的曲线。y轴为以百分数测量的雌激素受体活性。x轴为以摩尔为单位测量且以对数比例呈现的serd浓度。所测试的四种化合物为化合物113、化合物114、化合物115和化合物116。对应于此剂量反应曲线的ic50值提供于表3中。
图15描绘式i的几个非限制性亚类。在图15中，m为0、1或2；n为1、2或3；并且每个r1独立地选自c1-c3烷基、卤素和c1-c3卤代烷基。
具体实施方式
定义
使用标准命名法描述化合物。除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的技术人员通常所理解的相同的含义。
除非另外绘制或指定从本文上下文中是清楚的，否则如本文所述的式i、ii、iii和iv化合物可以外消旋体、对映异构体、对映异构体的混合物、非对映异构体、非对映异构体的混合物、互变异构体、n-氧化物、诸如旋转异构体的异构体形式提供，如同每个具体描述一样。
术语“一(a)”和“一个(an)”不表示量的限制，而是表示存在至少一个所提及项目。术语“或”意指“和/或”。值的范围的叙述仅意在起到单独地提及落在该范围内的每一个单独的值的速记方法的作用，本文中另有指出除外，并且每一个单独的值并入本说明书中就好像其在本文中被单独地陈述一样。所有范围的端点均包括在所述范围内并可独立地组合。本文描述的所有方法可以按照合适的顺序执行，除非本文中另有指出或上下文明显矛盾。实例或示例性语言(例如，“如”)的使用仅意在更好地例示说明本发明而不对本发明的范围施加限制，除非另有要求。除非另有定义，否则本文中使用的技术和科学术语具有与本发明所属领域的技术人员通常所理解的相同的含义。
术语“c1-c3烷基”独立地指甲基、乙基、丙基、异丙基和环丙基，如同每个独立地列举一样。
术语“c1-c3卤代烷基”为c1-c3烷基，其中任何氢可由氟、氯或溴独立地替换。术语“c1-c3卤代烷基”包括-ch2f、-chf2、-cf3、-ch2ch2f、-ch2chf2、-ch2cf3、-chfcf3、-cf2cf3、-ch2ch2ch2f、-ch2ch2chf2、-ch2ch2cf3、-ch2chfcf3、-ch2cf2cf3、-chfcf2cf3、-cf2cf2cf3、chfch2f、-chfchf2、-chfcf3、-chfch2ch2f、-chfch2chf2、-chfch2cf3、-chfchfcf3、-chfcf2cf3、-cf2ch2ch2f、-cf2ch2chf2、-cf2ch2cf3、-cf2chfcf3、-ch2cf2chf2、-ch2cf2ch2f、-chfchfchf2、-chfchfch2f，如同每个独立地列举一样。如本领域技术人员所清楚的，许多这些实施方式具有手性碳且因此可以对映异构体或非对映异构体形式存在。本公开涵盖所有可能的立体异构体，无论是作为混合物还是以对映体富集的形式(例如，至少80、85、90、95或98％不含其他异构体)。
术语“烷基”为支链或直链饱和脂族烃基。在一个非限制性实施方式中，烷基含有1至约12个碳原子，更通常1至约6个碳原子或1至约4个碳原子。在一个非限制性实施方式中，烷基含有1至约8个碳原子。在某些实施方式中，烷基为c1-c2、c1-c3、c1-c4、c1-c5或c1-c6。如本文所用，指定的范围指所述范围的每一个成员作为独立的种类的烷基基团。例如，如本文所用，术语c1-c6烷基指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链烷基，并意在指这些中的每一者作为独立的种类描述。例如，如本文所用，术语c1-c4烷基指具有1、2、3或4个碳原子的直链或支链烷基，并意在指这些中的每一个作为独立的种类描述。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、正己基、2-甲基戊烷、3-甲基戊烷、2,2-二甲基丁烷和2,3-二甲基丁烷。在一个替代性实施方式中，烷基任选地被取代。术语“烷基”也涵盖环烷基或碳环基。例如，当使用包括“烷(alk)”的术语时，则“环烷基”或“碳环”可以被认为是定义的部分，除非通过上下文明确排除。例如且非限制地，术语烷基、烷氧基、卤代烷基等全部可以被认为包括烷基的环状形式，除非通过上下文明确排除。
“卤代”或“卤素”意指-cl、-br、-i或-f(且典型地为f)。在某些实施方式中，“卤代”或“卤素”可独立地指-cl或-f。
“卤代烷基”为经1个或多于1个卤原子(典型地为f)(至多最大允许数量的卤素原子)取代的支链或直链烷基。卤代烷基的实例包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基、二氯乙基和二氯丙基。“全卤代烷基”意指具有全部氢原子由卤素原子替代的烷基。实例包括但不限于三氟甲基和五氟乙基。
术语“杂芳基”表示含有一个或多个选自o、n和s的杂原子的稳定芳环系统，其中环氮和硫原子任选被氧化，且氮原子任选被季胺化。实例包括但不限于含有1至4个氮原子的不饱和5至6元杂单环基，如吡咯基、咪唑基、吡唑基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基[例如，4h-l,2,4-三唑基、ih-1,2,3-三唑基、2h-l,2,3-三唑基]；含有氧原子的不饱和5至6元杂单环基，例如吡喃基、2-呋喃基、3-呋喃基等；含有硫原子的不饱和5至6元杂单环基，例如2-噻吩基、3-噻吩基等；含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和5至6元杂单环基，例如噁唑基、异噁唑基、噁二唑基[例如，1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基]；含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和5至6元杂单环基，例如噻唑基、噻二唑基[例如，1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基]。在一个实施方式中，“杂芳基”为8、9或10元双环环系统。8、9或10元双环杂芳基的实例包括苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、吲哚基、吲唑基和苯并三唑基。
“芳基烷基”是通过烷基连接的如本文定义的芳基。芳基烷基的非限制性实例包括：
“杂芳基烷基”是通过烷基连接的如本文定义的杂芳基。杂芳基烷基的非限制性实例包括：
“芳氧基”是通过-o-接头连接的如本文定义的芳基。芳氧基的非限制性实例包括：
术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基(heterocyclyl)”或“杂环(heterocyclo)”包括含饱和和部分饱和杂原子的环基团，其中所述杂原子可选自氮、硫和氧(且典型地为氮)。它不包括含有-o-o-、-o-s-或-s-s-部分的环。在一个实施方式中，所述“杂环”基团任选经1至3个取代基取代，该取代基包括但不限于羟基、boc、卤素、卤代烷基、氰基、烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、氧代、烷氧基和氨基。杂环基的实例包括含有1至4个氮原子的3至6元杂单环基(例如，吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、吡咯啉基、哌嗪基)；含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的饱和3至6元杂单环基(例如，吗啉基)；含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的饱和3至6元杂单环基(例如，噻唑烷基)。部分饱和杂环基的实例包括但不限于二氢噻吩基、二氢吡喃基、二氢呋喃基和二氢噻唑基。部分饱和和饱和杂环基的实例包括但不限于吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、吡咯啉基、吡唑烷基、哌嗪基、吗啉基、四氢吡喃基、噻唑烷基、二氢噻吩基、2,3-二氢-苯并[l,4]二噁烷基、吲哚啉基、异吲哚啉基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、异色满基(isochromanyl)、色满基(chromanyl)、1,2-二氢喹啉基、1,2,3,4-四氢-异喹啉基、1,2,3,4-四氢-喹啉基、2,3,4,4a,9,9a-六氢-1h-3-氮杂-芴基、5,6,7-三氢-1,2,4-三唑并[3,4-a]异喹啉基、3,4-二氢-2h-苯并[1,4]噁嗪基、苯并[l,4]二噁烷基、2,3-二氢-1h-lλ’-苯并[d]异噻唑-6-基、二氢吡喃基、二氢呋喃基和二氢噻唑基。术语“杂环(heterocycle)”、“杂环基(heterocyclyl)”和“杂环(heterocyclo)”在本文中可互换使用。除非通过上下文排除，否则术语“杂环”包括双环和三环杂环。例如，2-氮杂双环[2.1.1]己烷将被视为6元杂环，而3-氮杂双环[3.2.0]庚烷将被视为7元杂环。
如本文中所用，术语“双环杂环”是指如本文所定义的具有其他稠合环的杂环。双环杂环的非限制性实例包括：
除非另外绘制或从上下文是清楚的，否则术语“双环杂环”包括顺式和反式非对映异构体。手性双环杂环的非限制性实例包括：
如本文中所用，术语“桥连杂环”是指如本文所定义的具有至少一个桥连碳原子的杂环。桥连杂环的非限制性实例包括：
杂环基团还包括其中杂环基与芳基融合/稠合的基团，如含有1至5个氮原子的不饱和的稠合杂环基团，例如，吲哚啉、异吲哚啉，含有1至2个氧原子和1至3个氮原子的不饱和的稠合杂环基团，含有1至2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和的稠合杂环基团及含有1至2个氧原子或硫原子的饱和、部分不饱和和不饱和的稠合杂环基团。
“药学上可接受的盐”是指是酸和碱加成盐两者。
“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指受试者(优选人)中本文所述疾病或病症的治疗，且包括：
i.抑制疾病或病症，即，阻止其发展；
ii.缓解疾病或病症，即，引起障碍的消退；
iii.减缓病症的进展；和/或
iv.抑制、缓解或减缓疾病或病症的一种或多种症状的进展。
“主体”是指患有本文中所述的一种或多种疾病和病症的温血动物，诸如哺乳动物，典型地人。
如本文所用，“前药”意指当体内施用于主体时转化为母体药物的化合物。如本文所用，术语“母体药物”意指任何目前描述的本文所述的化学化合物。可使用前药来取得任何期望的效果，包括增强母体药物的性质或者改善母体的药理学或药代动力学性质。存在着对调节母体药物的体内生成的条件提供选择的前药策略，所有这些均视为包括在本文中。前药策略的非限制性实例包括可移除基团、或基团的可移除部分的共价连接，例如但不限于酰化、磷酸化、膦酸化、氨基磷酸酯衍生物、酰胺化、还原、氧化、酯化、烷基化、其它羧基衍生物、亚砜或砜衍生物、羰基化或酸酐等。
本发明包括具有至少一个以高于同位素的自然丰度的量(即，富集)的所需同位素原子置换的式i、ii、iii和iv的化合物。同位素为具有相同的原子序数但不同的质量数(即相同的质子数但不同的中子数)的原子。
本发明还包括组合治疗和药物组合物，其包括具有至少一个以高于同位素的自然丰度的量(即，富集)的所需同位素原子置换的式v的化合物。同位素为具有相同的原子序数但不同的质量数(即相同的质子数但不同的中子数)的原子。
可掺入到本发明的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、氟和氯的同位素，分别如2h、3h、11c、13c、14c、15n、17o、18o、18f、35s、36cl。在一个非限制性实施方式中，可在代谢研究(用14c)、反应动力学研究(用例如2h或3h)、检测或成像技术如正电子发射断层扫描(pet)或单光子发射计算机断层扫描(spect)(包括药物或底物组织分布测定)中或在患者的放射治疗中使用同位素标记的化合物。特别地，18f标记的化合物对于pet或spect研究来说可能是特别理想的。本发明的同位素标记化合物及其前药通常可通过用易得的同位素标记试剂代替非同位素标记试剂而进行方案中或实施例中公开的程序和下文描述的制备来制备。
作为一般实例且非限制性地，可在获得所需结果的所述结构中任何地方使用氢的同位素，例如氘(2h)和氚(3h)。可选地或另外地，可使用碳的同位素，例如13c和14c。
同位素置换，例如氘置换，可以是部分的或完全的。部分氘置换意指至少一个氢被氘所取代。在某些实施方式中，在任何感兴趣的位置处同位素是90、95或99％或更高富集的。在一个非限制性实施方式中，在所需的位置处氘是90、95或99％富集的。
在一个非限制性实施方式中，氢原子置换为氘原子可以提供在式i、ii、iii、iv、v的化合物中。在一个非限制性实施方式中，氢原子置换为氘原子发生在选自x、y、a、z、r1、r2、r3、r4、r5、r11、r12、r13、r14、r15和rx中任一个的基团内。例如，当任何基团是，或者例如通过取代包含，甲基、乙基或甲氧基时，烷基残基可以是氘化的(在非限制性实施方式中，cdh2、cd2h、cd3、ch2cd3、cd2cd3、chdch2d、ch2cd3、chdchd2、ocdh2、ocd2h或ocd3等)。在某些其它实施方式中，当两个取代基组合以形成环时，未取代的碳可以是氘化的。
rad1901为结构
azd9496为结构
化合物
本发明的基于苯并噻吩的雌激素受体配位体包括式i、ii、iii或iv化合物或其药学上可接受的盐：
在一个实施方式中，提供了式i化合物：
或药学上可接受的盐、n-氧化物、同位素衍生物或前药，其任选地在药学上可接受的载体中以形成其药学上可接受的组合物；
其中a为：
m为0、1或2；
o为0、1、2、3、4或5(且典型地为1、2或3)；
z选自-o-、-c(r3)2-、-chr3-、-ch2-、-chf-、-cf2-和-s-；
每个r1独立地选自c1-c3烷基、卤素和c1-c3卤代烷基；
r2选自任选地经一个、两个或三个独立选自r4的基团(且典型地一个基团)取代的4-6元杂环；或
r2选自-nh2、-nh(c1-c3烷基或c2-c3卤代烷基)和-n((独立地)c1-c3烷基或c2-c3卤代烷基)2；
r3独立地选自-f、-cl、-br、-ch3、-ch2f、-chf2和-cf3；且
r4和r5独立地选自氢、卤素、c1-c3烷基和c1-c3卤代烷基。
在式i的一个替代性实施方式中，r2选自任选地经一个、两个或三个独立选自r4的基团(且典型地为一个基团)取代的单环7-8元杂环。
在式i的另一替代性实施方式中，r2选自任选地经一个、两个或三个独立选自r4的基团(且典型地一个基团)取代的6-12元双环或桥连杂环。
在式i的另一替代性实施方式中，r2为-nh-(ch2)n1-nh2、-nh-(ch2)n1-nh(c1-c12烷基或c2-c12卤代烷基)、-nh-(ch2)n1-n((独立地)c1-c12烷基或c2-c12卤代烷基)2、-nhc4-c12烷基或n(c1-c12烷基)2，其中n1为2、3、4、5或6。
在一个实施方式中，提供了式ii化合物：
或药学上可接受的盐、n-氧化物、同位素衍生物或前药，其任选地在药学上可接受的载体中以形成其药学上可接受的组合物；
其中
x为
m为0、1或2；
n为1、2或3；
o为0、1、2、3、4或5(且典型地为1、2或3)；
z选自-o-、-c(r3)2-、-chr3-、-ch2-、-chf-、-cf2-和-s-；
每个r1独立地选自c1-c3烷基(例如甲基)、卤素(例如f)和c1-c3卤代烷基(典型地f取代的烷基)；
r2选自任选地经一个、两个或三个独立选自r4的基团(且典型地一个基团)取代的4-6元杂环；或
r2选自-nh2、-nh(c1-c3烷基或c2-c3卤代烷基)和-n((独立地)c1-c3烷基或c2-c3卤代烷基)2；
r3独立地选自-f、-cl、-br、-ch3、-ch2f、-chf2和-cf3；和
r4和r5独立地选自氢、卤素(例如f)、c1-c3烷基和c1-c3卤代烷基。
在式ii的一个替代性实施方式中，r2选自任选地经一个、两个或三个独立选自r4的基团(且典型地为一个基团)取代的单环7-8元杂环。
在式ii的另一替代性实施方式中，r2选自任选地经一个、两个或三个独立选自r4的基团(且典型地为一个基团)取代的6-12元双环或桥连杂环。
在式ii的另一替代性实施方式中，r2为-nh-(ch2)n1-nh2、-nh-(ch2)n1-nh(c1-c12烷基或c2-c12卤代烷基)、-nh-(ch2)n1-n((独立地)c1-c12烷基或c2-c12卤代烷基)2、-nhc4-c12烷基或-n(c1-c12烷基)2，其中n1为2、3、4、5或6。
在一个实施方式中，提供了式iii化合物：
或药学上可接受的盐、n-氧化物、同位素衍生物或前药，其任选地在药学上可接受的载体中以形成其药学上可接受的组合物；
其中：
m为0、1或2；
n为1、2或3；
o为0、1、2、3、4或5；
y为
za和zb独立地选自-o-、-c(r3)2-、-chr3-、-ch2-、-chf-、-cf2-和-s-；
每个r1独立地选自c1-c3烷基、卤素(例如f)和c1-c3卤代烷基(例如，经f取代的)；
r2选自任选地经一个、两个或三个独立选自r4的基团(且典型地一个基团)取代的4-6元杂环；或
r2选自-nh2、-nh(c1-c3烷基或c2-c3卤代烷基)和-n((独立地)c1-c3烷基或c2-c3卤代烷基)2；
r3独立地选自-f、-cl、-br、-ch3、-ch2f、-chf2和-cf3；且
r4和r5独立地选自氢、卤素(例如f)、c1-c3烷基和c1-c3卤代烷基。
在式iii的一个替代性实施方式中，r2选自任选地经一个、两个或三个独立选自r4的基团(且典型地为一个基团)取代的单环7-8元杂环。
在式iii的另一替代性实施方式中，r2选自任选地经一个、两个或三个独立选自r4的基团(且典型地为一个基团)取代的6-12元双环或桥连杂环。
在式iii的另一替代性实施方式中，r2为-nh-(ch2)n1-nh2、-nh-(ch2)n1-nh(c1-c12烷基或c2-c12卤代烷基)、-nh-(ch2)n1-n((独立地)c1-c12烷基或c2-c12卤代烷基)2、-nhc4-c12烷基或n(c1-c12烷基)2，其中n1为2、3、4、5或6。
在一个实施方式中，式i化合物为式i-a：
在一个实施方式中，式i化合物为式i-b：
在一个实施方式中，式i化合物为式i-c：
在一个实施方式中，式i化合物为式i-d：
在一个实施方式中，式i化合物为式i-e：
在一个实施方式中，式i化合物为式i-f：
在一个实施方式中，式i化合物为式i-g：
在一个实施方式中，式i化合物为式i-h：
在一个实施方式中，式i化合物为式i-j：
在一个实施方式中，式i化合物为式i-k：
在一个实施方式中，式i化合物为式i-l：
在一个实施方式中，式ii化合物为式ii-a：
在一个实施方式中，式ii化合物为式ii-b：
在一个实施方式中，式ii化合物为式ii-c：
在一个实施方式中，式ii化合物为式ii-d：
在一个实施方式中，式ii化合物为式ii-e：
在一个实施方式中，式ii化合物为式ii-f：
在一个实施方式中，式ii化合物为式ii-g：
在一个实施方式中，式ii化合物为式ii-h：
在一个实施方式中，式ii化合物为式ii-j：
在一个实施方式中，式ii化合物为式ii-k：
在一个实施方式中，式ii化合物为式ii-l：
在一个实施方式中，式iii化合物为式iii-a：
在一个实施方式中，式iii化合物为式iii-b：
在一个实施方式中，式iii化合物为式iii-c：
在一个实施方式中，式iii化合物为式iii-d：
在一个实施方式中，式iii化合物为式iii-e：
在一个实施方式中，式iii化合物为式iii-f：
在一个实施方式中，式iii化合物为式iii-g：
在一个实施方式中，式iii化合物为式iii-h：
在一个实施方式中，式iii化合物为式iii-j：
在一个实施方式中，式iii化合物为式iii-k：
在一个实施方式中，式iii化合物为式iii-l：
在一个实施方式中，式i化合物为：
在一个实施方式中，式ii化合物为：
在一个实施方式中，式v化合物为：
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方式中，式v化合物为：
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方式中，式v化合物为：
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方式中，式v化合物为：
在一个实施方式中，式v化合物为：
在一个实施方式中，式v化合物为：
在一个实施方式中，式v化合物为：
r1的实施方式
在一个实施方式中，r1为氟。
在一个实施方式中，r1为氯。
在一个实施方式中，r1为溴。
在一个实施方式中，r1为三氟甲烷。
在一个实施方式中，r1为二氟甲烷。
在一个实施方式中，r1为单氟甲烷。
在一个实施方式中，r1为甲基。
在一个实施方式中，r1为乙基。
在一个实施方式中，r1为丙基。
在一个实施方式中，r1为环丙基。
在各种独立实施方式中，存在2、3、4或5个r1且至少一个r1为氟。
在各种独立实施方式中，存在2、3、4或5个r1且至少一个r1为氯。
在各种独立实施方式中，存在2、3、4或5个r1且至少一个r1为溴。
在各种独立实施方式中，存在2、3、4或5个r1且至少一个r1为三氟甲烷。
在各种独立实施方式中，存在2、3、4或5个r1且至少一个r1为甲基。
在各种独立实施方式中，存在2、3、4或5个r1且至少一个r1为乙基。
在各种独立实施方式中，存在2、3、4或5个r1且至少一个r1为丙基。
在各种独立实施方式中，存在2、3、4或5个r1且至少一个r1为环丙基。
在各种独立实施方式中，存在2、3、4或5个r1且至少一个r1为二氟甲烷。
在各种独立实施方式中，存在2、3、4或5个r1且至少一个r1为单氟甲烷。
“烷基”的实施方式
在一个实施方式中，“烷基”为c1-c10烷基、c1-c9烷基、c1-c8烷基、c1-c7烷基、c1-c6烷基、c1-c5烷基、c1-c4烷基、c1-c3烷基或c1-c2烷基。
在一个实施方式中，“烷基”具有一个碳。
在一个实施方式中，“烷基”具有两个碳。
在一个实施方式中，“烷基”具有三个碳。
在一个实施方式中，“烷基”具有四个碳。
在一个实施方式中，“烷基”具有五个碳。
在一个实施方式中，“烷基”具有六个碳。
“烷基”的非限制性实例包括：甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基。
“烷基”的其他非限制性实例包括：异丙基、异丁基、异戊基和异己基。
“烷基”的其他非限制性实例包括：仲丁基、仲戊基和仲己基。
“烷基”的其他非限制性实例包括：叔丁基、叔戊基和叔己基。
“烷基”的其他非限制性实例包括：新戊基、3-戊基和活性戊基。
“卤代烷基”的实施方式
在一个实施方式中，“卤代烷基”为c1-c10卤代烷基、c1-c9卤代烷基、c1-c8卤代烷基、c1-c7卤代烷基、c1-c6卤代烷基、c1-c5卤代烷基、c1-c4卤代烷基、c1-c3卤代烷基和c1-c2卤代烷基。
在一个实施方式中，“卤代烷基”具有一个碳。
在一个实施方式中，“卤代烷基”具有一个碳和一个卤素。
在一个实施方式中，“卤代烷基”具有一个碳和两个卤素。
在一个实施方式中，“卤代烷基”具有一个碳和三个卤素。
在一个实施方式中，“卤代烷基”具有两个碳。
在一个实施方式中，“卤代烷基”具有三个碳。
在一个实施方式中，“卤代烷基”具有四个碳。
在一个实施方式中，“卤代烷基”具有五个碳。
在一个实施方式中，“卤代烷基”具有六个碳。
“卤代烷基”的非限制性实例包括：
“卤代烷基”的其他非限制性实例包括：
“卤代烷基”的其他非限制性实例包括：
“卤代烷基”的其他非限制性实例包括：
“芳基”的实施方式
在一个实施方式中，“芳基”为6碳芳族基团(苯基)。
在一个实施方式中，“芳基”为10碳芳族基团(萘基)。
在一个实施方式中，“芳基”为稠合至杂环的6碳芳族基团，其中连接点为芳环。“芳基”的非限制性实例包括吲哚啉、四氢喹啉、四氢异喹啉和二氢苯并呋喃，其中用于每一基团的连接点在芳环上。
例如，
然而，
在一个实施方式中，“芳基”为稠合至环烷基的6碳芳族基团，其中连接点为芳环。“芳基”的非限制性实例包括二氢-茚和四氢萘，其中用于每一基团的连接点在芳环上。
例如，
然而，
“杂芳基”的实施方式
在一个实施方式中，“杂芳基”为含有1、2、3或4个氮原子的5元芳族基团。
5元“杂芳基”的非限制性实例包括吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三唑、四唑、异噁唑、噁唑、噁二唑、噁三唑、异噻唑、噻唑、噻二唑和噻三唑。
5元“杂芳基”的其他非限制性实例包括：
在一个实施方式中，“杂芳基”为含有1、2或3个氮原子的6元芳族基团(即，吡啶基、哒嗪基、三嗪基、嘧啶基和吡嗪基)。
具有1或2个氮原子的6元“杂芳基”的非限制性实例包括：
在一个实施方式中，“杂芳基”为含有选自氮、氧和硫的1或2个原子的9元双环芳族基团。
双环“杂芳基”的非限制性实例包括吲哚、苯并呋喃、异吲哚、吲唑、苯并咪唑、氮杂吲哚、氮杂吲唑、嘌呤、异苯并呋喃、苯并噻吩、苯并异噁唑、苯并异噻唑、苯并噁唑和苯并噻唑。
双环“杂芳基”的其他非限制性实例包括：
双环“杂芳基”的其他非限制性实例包括：
双环“杂芳基”的其他非限制性实例包括：
在一个实施方式中，“杂芳基”为含有选自氮、氧和硫的1或2个原子的10元双环芳族基团。
双环的“杂芳基”的非限制性实例包括喹啉、异喹啉、喹喔啉、酞嗪、喹唑啉、噌啉和萘啶。
双环的“杂芳基”的其他非限制性实例包括：
“环烷基”的实施方式
在一个实施方式中，“环烷基”为c3-c8环烷基、c3-c7环烷基、c3-c6环烷基、c3-c5环烷基、c3-c4环烷基、c4-c8环烷基、c5-c8环烷基或c6-c8环烷基。
在一个实施方式中，“环烷基”具有三个碳。
在一个实施方式中，“环烷基”具有四个碳。
在一个实施方式中，“环烷基”具有五个碳。
在一个实施方式中，“环烷基”具有六个碳。
在一个实施方式中，“环烷基”具有七个碳。
在一个实施方式中，“环烷基”具有八个碳。
在一个实施方式中，“环烷基”具有九个碳。
在一个实施方式中，“环烷基”具有十个碳。
“环烷基”的非限制性实例包括：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和环癸基。
“环烷基”的其他非限制性实例包括二氢-茚和四氢萘，其中用于每一基团的连接点在环烷基环上。
例如，
然而，
“杂环”的实施方式
在一个实施方式中，“杂环”是指具有一个氮和3、4、5、6、7或8个碳原子的环状环。
在一个实施方式中，“杂环”是指具有一个氮和一个氧和3、4、5、6、7或8个碳原子的环状环。
在一个实施方式中，“杂环”是指具有两个氮和3、4、5、6、7或8个碳原子的环状环。
在一个实施方式中，“杂环”是指具有一个氧和3、4、5、6、7或8个碳原子的环状环。
在一个实施方式中，“杂环”是指具有一个硫和3、4、5、6、7或8个碳原子的环状环。
“杂环”的非限制性实例包括氮丙啶、环氧乙烷、环硫乙烷、氮杂环丁烷、1,3-二氮杂环丁烷、氧杂环丁烷和硫杂环丁烷。
“杂环”的其他非限制性实例包括吡咯烷、3-吡咯啉、2-吡咯啉、吡唑烷和咪唑烷。
“杂环”的其他非限制性实例包括四氢呋喃、1,3-二氧戊环、四氢噻吩、1,2-氧硫杂环戊烷和1,3-氧硫杂环戊烷。
“杂环”的其他非限制性实例包括哌啶、哌嗪、四氢吡喃、1,4-二噁烷、噻烷、1,3-二噻烷、1,4-二噻烷、吗啉和硫代吗啉。
“杂环”的其他非限制性实例包括吲哚啉、四氢喹啉、四氢异喹啉和二氢苯并呋喃，其中每一基团的连接点在杂环上。
例如，
然而，
“芳基烷基”的实施方式
在一个实施方式中，“芳基烷基”是指经芳基取代的1碳烷基。
“芳基烷基”的非限制性实例包括：
在一个实施方式中，“芳基烷基”为
在一个实施方式中，“芳基烷基”是指经芳基取代的2碳烷基。
“芳基烷基”的非限制性实例包括：
在一个实施方式中，“芳基烷基”是指经芳基取代的3碳烷基。
r2的实施方式
在一个实施方式中，r2为任选地经选自r4的一个、两个或三个基团取代的4-6元杂环。
在一个实施方式中，r2为–nh2。
在一个实施方式中，r2为–nh烷基。
在一个实施方式中，r2为–nhch3。
在一个实施方式中，r2为–nhch2ch3。
在一个实施方式中，r2为–n(烷基)2。
在一个实施方式中，r2为–n(ch3)2。
在一个实施方式中，r2为–n(ch2ch3)2。
在一个实施方式中，r2为–oh。
在一个实施方式中，r2为
在一个实施方式中，r2为
在一个实施方式中，r2为
在一个实施方式中，r2为
在一个实施方式中，r2为
在一个实施方式中，r2为
在一个实施方式中，r2为
在各种独立的实施方式中，r2为
在各种独立的实施方式中，r2为
在各种独立的实施方式中，r2为
在各种独立的实施方式中，r2为
在各种独立的实施方式中，r2为
在各种独立的实施方式中，r2为
在各种独立的实施方式中，r2为
在各种独立的实施方式中，r2为
在各种独立的实施方式中，r2为
在各种独立的实施方式中，r2为
在各种独立的实施方式中，r2为
在各种独立的实施方式中，r2为
在各种独立的实施方式中，r2为
在各种独立的实施方式中，r2为
在各种独立的实施方式中，r2为
在各种独立的实施方式中，r2为
在各种独立的实施方式中，r2为
在各种独立的实施方式中，r2为
在各种独立的实施方式中，r2为
在各种独立的实施方式中，r2为
在各种独立的实施方式中，r2为
在各种独立的实施方式中，r2为
在各种独立的实施方式中，r2为
在各种独立的实施方式中，r2为
在各种独立的实施方式中，r2为
在各种独立的实施方式中，r2为
在各种独立的实施方式中，r2为
在各种独立的实施方式中，r2为
在各种独立的实施方式中，r2为
在各种独立的实施方式中，r2为
在各种独立的实施方式中，r2为
在各种独立的实施方式中，r2为
在各种独立的实施方式中，r2为
在各种独立的实施方式中，r2为
在各种独立的实施方式中，r2为
在各种独立的实施方式中，r2为
在各种独立的实施方式中，r2为
在各种独立的实施方式中，r2为
a的实施方式
在一个实施方式中，a选自：
在另一实施方式中，a选自：
在另一实施方式中，a选自：
在各种独立的实施方式中，a选自：
在各种独立的实施方式中，a选自：
在各种独立的实施方式中，a选自：
在各种独立的实施方式中，a选自：
在各种独立的实施方式中，a选自：
在各种独立的实施方式中，a选自：
在各种独立的实施方式中，a选自：
在各种独立的实施方式中，a选自：
在各种独立的实施方式中，a选自：
在各种独立的实施方式中，a选自：
在各种独立的实施方式中，a选自：
在各种独立的实施方式中，a选自：
在各种独立的实施方式中，a选自：
在各种独立的实施方式中，a选自：
在各种独立的实施方式中，a选自：
在各种独立的实施方式中，a选自：
在各种独立的实施方式中，a选自：
在各种独立的实施方式中，a选自：
在各种独立的实施方式中，a选自：
在各种独立的实施方式中，a选自：
在各种独立的实施方式中，a选自：
在各种独立的实施方式中，a选自：
在各种独立的实施方式中，a选自：
在各种独立的实施方式中，a选自：
在各种独立的实施方式中，a选自：
在一个替代性实施方式中，a选自：
和
其中m3为1、2、3或4。
x的实施方式
在一个实施方式中，x选自：
在另一实施方式中，x选自：
在另一实施方式中，x选自：
在各种独立的实施方式中，x选自：
在各种独立的实施方式中，x选自：
在各种独立的实施方式中，x选自：
在各种独立的实施方式中，x选自：
在各种独立的实施方式中，x选自：
在各种独立的实施方式中，x选自：
在各种独立的实施方式中，x选自：
在各种独立的实施方式中，x选自：
在各种独立的实施方式中，x选自：
在各种独立的实施方式中，x选自：
在各种独立的实施方式中，x选自：
在各种独立的实施方式中，x选自：
在各种独立的实施方式中，x选自：
在各种独立的实施方式中，x选自：
在各种独立的实施方式中，x选自：
在各种独立的实施方式中，x选自：
在一个替代性实施方式中，x选自：
其中m3为1、2、3或4。
在一个替代性实施方式中，y选自：
其中m3为1、2、3或4。
r12的实施方式
在一个实施方式中，r12选自：
在一个实施方式中，r12为
在一个实施方式中，r12为
在一个实施方式中，r12为
在一个实施方式中，r12为
式i化合物的非限制性实例包括：
式i化合物的非限制性实例包括：
式i化合物的非限制性实例包括：
式i化合物的非限制性实例包括：
式i化合物的非限制性实例包括：
式i化合物的非限制性实例包括：
式i化合物的非限制性实例包括：
式i化合物的其他非限制性实例包括：
式i化合物的非限制性实例包括：
式i化合物的非限制性实例包括：
式ii化合物的非限制性实例包括：
式ii化合物的非限制性实例包括：
式ii化合物的非限制性实例包括：
式ii化合物的非限制性实例包括：
式ii化合物的非限制性实例包括：
式ii化合物的非限制性实例包括：
式ii化合物的非限制性实例包括：
式ii化合物的非限制性实例包括：
式ii化合物的非限制性实例包括：
式ii化合物的非限制性实例包括：
式iii化合物的非限制性实例包括：
式iii化合物的非限制性实例包括：
式iii化合物的非限制性实例包括：
药物组合物和剂型
在其它方面中，本发明是包含治疗有效量的如本文所述的式i、ii、iii或iv的化合物和一种或多种药学上可接受的稀释剂、防腐剂、助溶剂、乳化剂、助剂、赋形剂或载体的药物组合物。这样的赋形剂包括液体如水、盐水、甘油、聚乙二醇、透明质酸、乙醇等。
术语“药学上可接受的载体”是指本公开的化合物与其一起施用的稀释剂、助剂、赋形剂或载体。术语“有效量”或“药学有效量”是指提供所需生物学结果的非毒性但足够的药剂量。该结果可以是减少和/或缓解疾病的迹象、症状或原因，或任何其它期望的生物系统的改变。任何单独情况中的适宜“有效”量可以通过本领域普通技术人员采用常规实验确定。用于治疗性应用的“药学上可接受的载体”是药学领域中公知的且描述于，例如，remington’spharmaceuticalsciences,18thedition(easton,pennsylvania:mackpublishingcompany,1990)中。例如，可以使用生理ph下的无菌盐水和磷酸盐缓冲盐水。防腐剂、稳定剂、染料和甚至调味剂可以提供在药物组合物中。例如，苯甲酸钠、山梨酸和p-羟基苯甲酸的酯可以作为防腐剂添加。同上，1449页。另外，可以使用抗氧化剂和助悬剂。同上。
用于非液体制剂的合适赋形剂也是本领域技术人员已知的。药学上可接受的赋形剂和盐的全面讨论在remington’spharmaceuticalsciences,18thedition(easton,pennsylvania:mackpublishingcompany,1990)中可得。
另外，辅助物质如润湿剂或乳化剂、生物缓冲物质、表面活性剂等可以存在于这样的媒介中。生物缓冲剂可以是任何药学上可接受的且提供具有所需ph(即，生理可接受范围的ph)的制剂的溶液。缓冲液的实例包括盐水、磷酸盐缓冲盐水、tris缓冲盐水、hank缓冲盐水等。
取决于预期的施用模式，药物组合物可以是固体、半固体或液体剂型的形式，如，例如，片剂、栓剂、丸剂、胶囊、粉末、液体、混悬剂、乳膏、油膏、洗剂等，优选为适合于单次施用精确剂量的单位剂型。组合物将包括与药学上可接受的载体组合的有效量的所选择药物，且另外地，可包括其它药物试剂、助剂、稀释剂、缓冲剂等。
一般地，本公开的组合物将通过任何可接受的施用模式以治疗有效量施用。合适的剂量范围取决于多种因素如待治疗的疾病的严重性、受试者的年龄和相对健康、使用的化合物的效能、施用途径和形式、其施用所针对的适应症及所参与的医师的偏好和经验。治疗这些疾病的本领域普通技术人员将能够在没有过度实验的情况下而依赖于个人知识和本申请的公开内容来确定对于给定疾病的本公开的组合物的治疗有效量。
因此，本公开的组合物可以作为药物制剂施用，包括适合于口服(包括口腔和舌下)、直肠、鼻、局部、肺部、阴道和肠胃外(包括肌肉内、动脉内、鞘内、皮下和静脉内)施用的那些或为适合于通过吸入或吹入施用的形式。优选的施用方式是采用方便的日剂量方案(其可根据痛苦的程度来调节)静脉内或口服施用。
对于固体组合物，常规的非毒性固体载体包括，例如，药物级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、滑石、纤维素、葡萄糖、蔗糖、碳酸镁等。液体的可药用组合物可以，例如，通过溶解、分散如本文所述的活性化合物和任选的药物佐剂在赋形剂(如，例如，水、盐水、葡萄糖水溶液、甘油、乙醇等)中等来制备，以由此形成溶液或悬浮液。如果需要，待施用的药物组合物也可以含有少量的非毒性辅助物质如润湿剂或乳化剂、ph缓冲剂等，例如，乙酸钠、单月桂酸山梨醇酐酯、三乙醇胺乙酸钠、油酸三乙醇胺等。制备此类剂型的实际方法对于本领域技术人员而言是已知的或显而易见的；例如，参见以上引用的remington’spharmaceuticalsciences。
再一实施方式是渗透增强剂赋形剂的使用，包括聚合物如：聚阳离子(壳聚糖及其季铵衍生物、聚-l-精氨酸、胺化明胶)；聚阴离子(n-羧甲基壳聚糖、聚-丙烯酸)；和硫醇化聚合物(羧甲基纤维素-半胱氨酸、聚卡波非-半胱氨酸、壳聚糖-硫代丁基脒(thiobutylamidine)、壳聚糖-巯基乙酸、壳聚糖-谷胱甘肽缀合物)。
为口服施用，组合物将一般采取片剂、胶囊、软胶囊的形式且可以是水性或非水性溶液、悬浮液或糖浆。片剂和胶囊是优选的口服施用形式。用于口服使用的片剂和胶囊可以包括一种或多种通常使用的载体如乳糖和玉米淀粉。润滑剂如硬脂酸镁通常也可以添加。通常，本公开的组合物可以与口服的、非毒性、药学上可接受的、惰性载体组合，如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、甘露醇、山梨醇等。此外，当希望或必要时，合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂也可以掺入混合物中。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖类如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶如阿拉伯树胶、黄蓍胶或藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇、蜡等。这些剂型中使用的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等。
当使用液体混悬剂时，活性剂可以与任何口服的、非毒性的、药学上可接受的惰性载体如乙醇、甘油、水等组合，及与乳化剂和助悬剂组合。如果需要，也可以添加调味剂、着色剂和/或甜味剂。用于掺入本文的口服制剂中的其它任选组分包括但不限于防腐剂、助悬剂、增稠剂等。
肠胃外制剂可以制备为常规形式，作为液体溶液或悬浮液、适合于在注射前溶解或悬浮在液体中的固体形式或作为乳液。优选地，无菌注射悬浮液根据本领域已知的技术使用合适的载体、分散或润滑剂和助悬剂配制。无菌注射制剂也可以是可接受地无菌的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液。可使用的可接受媒介和溶剂中包括水、ringer液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的非挥发油、脂肪酯或多元醇常规用作溶剂或悬浮介质。另外，肠胃外施用可以包括使用缓释或持续释放系统以使得保持恒定的剂量水平。
肠胃外施用包括关节内、静脉内、肌肉内、真皮内、腹膜内和皮下途径，且包括水性和非水性的、等渗无菌注射溶液，其可以含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂及赋予制剂与预期接受者的血液等渗性的溶质，及水性和非水性的无菌悬浮液(其可包括助悬剂、助溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂)。通过特定肠胃外途径的施用可以包括将本公开的制剂通过针头或套管，通过无菌注射器或一些其它的机械装置如连续输注系统推进而引入患者的身体中。本公开提供的制剂可以使用注射器、喷射器、泵或任何其它本领域中公认用于肠胃外施用的装置施用。
优选地，无菌注射悬浮液根据本领域已知的技术使用合适的载体、分散剂或润滑剂和助悬剂配制。无菌注射制剂也可以是非毒性的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液。可使用的可接受媒介和溶剂中包括水、ringer液和等渗氯化钠溶液。另外，无菌的非挥发油、脂肪酯或多元醇常规用作溶剂或悬浮介质。另外，肠胃外施用可以包括使用缓释或持续释放系统以使得保持恒定的剂量水平。
用于肠胃外施用的根据本公开的制备物包括无菌的水性或非水性溶液、悬浮液或乳液。非水性溶剂或媒介的实例是丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油和玉米油、明胶和可注射有机酯如油酸乙酯。这样的剂型也可以含有助剂如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。它们可以通过例如经滤菌器的过滤、通过将消毒剂加入组合物中、通过照射组合物或通过加热组合物来灭菌。它们也可以在使用之前即时使用无菌水或一些其它的无菌注射介质制造。
无菌注射溶液通过将一种或多种本公开的化合物以所需的量加入(需要时)具有以上所列的各种其它成分的适宜溶剂中，随后过滤除菌来制备。一般地，分散体通过将各种除菌的活性成分加入含有基础分散介质和来自以上所列那些成分的所需其它成分的无菌媒体中制备。在用于制备无菌注射溶液的无菌粉末的情况中，优选的制备方法是真空干燥和冻干技术，其从预先无菌过滤的活性成分加任何另外的所需成分的溶液产生其粉末。因此，例如，适合于通过注射施用的肠胃外组合物通过搅拌10％体积丙二醇和水中的1.5％重量的活性成分制备。溶液用氯化钠制成等渗并除菌。
或者，本公开的药物组合物可以以用于直肠施用的栓剂形式施用。这些可以通过混合药剂与合适的非刺激性赋形剂(其在室温下为固体但在直肠温度下为液体以释放药物)而制备。这样的材料包括可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本公开的药物组合物也可以通过鼻用气雾剂或吸入施用。这样的组合物根据药物制剂领域中公知的技术制备且可以制备为盐水中的溶液，其采用苄醇或其它合适的防腐剂、增强生物利用度的吸收促进剂、推进剂如氟碳化合物或氮和/或其它常规的增溶或分散剂。
用于局部药物递送的优选制剂是油膏和乳膏。油膏是通常基于矿脂或其它石油衍生物的半固体制备物。包含选择的活性剂的乳膏如本领域中已知是粘性液体或半固体乳剂，为水包油型或油包水型的。乳膏基质是可水洗的且包含油相、乳化剂和水相。油相，有时也称为“内”相，通常由矿脂和脂肪醇如鲸蜡醇或硬脂醇组成。水相通常(虽然不是必然地)在体积上超过油相，且一般包含保湿剂。乳膏制剂中的乳化剂一般是非离子的、阴离子的、阳离子的或两性的表面活性剂。如本领域技术人员理解的，待使用的具体油膏或乳膏基质是用于最佳药物递送的基质。如与其它载体或媒介一样，油膏基质应当是惰性的、稳定的、非刺激性的和非致敏的。
用于口腔施用的制剂包括片剂、糖锭剂、凝胶等。或者，口腔施用可以使用如本领域技术人员已知的透皮递送系统实现。本公开的化合物也可以使用常规透皮药物递送系统(即，透皮“贴片”)通过皮肤或粘膜组织递送，其中药剂通常包含在片层结构内，该片层结构用作药物递送装置以固定于身体表面。在这种结构中，药物组合物通常包含在上背衬层下方的层或“储层”中。分层装置可以包含单一储层，或它可以包含多个储层。在一个实施方式中，储层包含药学上可接受的接触粘性材料的聚合物基质，其用于在药物递送过程中将该系统固定于皮肤。合适的皮肤接触粘性材料的实例包括但不限于聚乙烯类、聚硅氧烷类、聚异丁烯类、聚丙烯酸酯类、聚氨酯类等。或者，含药物储层和皮肤接触粘合剂作为单独的和不同的层存在，具有储层(其在这一情况下可以是如上所述的聚合物基质或它可以是液体或凝胶储层，或者可以采取其它形式)下的粘合剂。这些叠层中的背衬层(其用作装置的上表面)起到片层结构的主要结构元件的作用并对该装置提供大部分柔性。选择用于背衬层的材料应当对于活性剂和存在的任何其它材料是基本上不渗透的。
本公开的组合物可以配制用于气雾剂施用，特别地施用于呼吸道，且包括鼻内施用。化合物可以例如一般具有小的粒径，例如5微米或更小的数量级。这种粒径可以通过本领域已知的方式，例如通过微粉化获得。活性成分在具有合适的推进剂如氯氟烃(cfc)(例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷)、二氧化碳或其它合适的气体的加压包装中提供。气雾剂也可以方便地含有表面活性剂如卵磷脂。药物的剂量可以通过计量阀控制。或者，活性成分可以以干粉的形式提供，例如化合物在合适的粉末基质如乳糖、淀粉、淀粉衍生物(如羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮(pvp))中的粉末混合物。粉末载体将在鼻腔中形成凝胶。粉末组合物可以以单位剂型存在，例如在(例如)明胶的胶囊或药盒中，或者粉末可以通过其借助吸入器施用的泡罩包装。
药物或治疗有效量的组合物将递送至受试者。精确的有效量将随受试者变化且将取决于物种、年龄、受试者的体型和健康、所治疗的病症的性质和程度、治疗医生的推荐及选择用于施用的治疗剂或治疗剂组合。对于给定情形的有效量可以通过常规实验确定。为本公开的目的，治疗量在至少一个剂量中可以例如在约0.01mg/kg至约250mg/kg体重，更优选约0.1mg/kg至约10mg/kg的范围内。在大型哺乳动物中，所示的日剂量可以是约1mg至300mg，每天一次或多次，更优选在约10mg至200mg的范围内。受试者可以按照需要施用多个剂量以减轻和/或缓解所讨论的病症的征兆、症状或原因，或者产生任何其它所需的生物系统改变。当希望时，制剂可以用适应于活性成分的持续或控制释放施用的肠溶包衣制备。
本文所述的任何活性化合物的治疗有效剂量将通过卫生保健从业者根据病症、患者的体形和年龄以及递送途径确定。在一个非限制性实施方式中，约0.1至约200mg/kg的剂量具有治疗功效，所有重量基于活性化合物的重量计算，包括其中采用盐的情况。在一些实施方式中，剂量可以是提供高达约10nm、50nm、100nm、200nm、300nm、400nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm、1μm、5μm、10μm、20μm、30μm或40μm的活性化合物血清浓度所需的化合物量。
在某些实施方式中，药物组合物为以下剂型形式，其在单位剂型中包含约0.1mg至约2000mg、约10mg至约1000mg、约100mg至约800mg或约200mg至约600mg的活性化合物和任选地约0.1mg至约2000mg、约10mg至约1000mg、约100mg至约800mg或约200mg至约600mg的另外的活性剂。剂型的实例具有至少5、10、15、20、25、50、100、200、250、300、400、500、600、700、750、800、850、900、950或1000mg的活性化合物或其盐。药物组合物还可以包括获得所需结果的比率的一定摩尔比的活性化合物和另外的活性剂。
药物制备物优选为单位剂型。在这种形式中，制备物细分成包含适宜量的活性成分的单位剂量。单位剂型可以为包装制备物，该包装包含离散量的制备物，如包装的片剂、胶囊和小瓶或安瓿中的粉末。而且，单位剂型本身可以是胶囊、片剂、扁囊剂或糖锭剂，或者它可以是适宜数量的这些包装形式的任一种。
治疗方法
本发明的化合物和组合物可以用于治疗或预防雌激素相关医学病症，例如，癌症的方法中。癌症可以是乳腺癌、子宫癌、卵巢癌、前列腺癌和肺癌。特别地，乳腺癌可以是他莫西芬抗性乳腺癌或三阴性乳腺癌。
在一个实施方式中，“癌症”是指细胞的异常生长，其倾向于以不受控的方式增殖且在一些情况中，转移(扩散)。癌症的类型包括但不限于任何疾病阶段的实体肿瘤(如膀胱、肠、脑、乳腺、子宫内膜、心脏、肾、肺、子宫、淋巴组织(淋巴瘤)、卵巢、胰腺或其它内分泌器官(甲状腺)、前列腺、皮肤(黑素瘤或基底细胞癌)的那些实体肿瘤)或血液肿瘤(如白血病和淋巴瘤)，具有或不具有转移。
在一个实施方式中，癌症或肿瘤是雌激素介导的。在一个替代性实施方式中，癌症或肿瘤不是雌激素介导的。在可变的实施方式中，癌症或肿瘤不是激素介导的。癌症的非限制性实例包括急性淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、肾上腺皮质癌、肛门癌、阑尾癌、星型细胞瘤、非典型畸胎瘤/横纹肌样瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌(骨肉瘤和恶性纤维组织细胞瘤)、脑干胶质瘤、脑肿瘤、脑和脊髓肿瘤、乳腺癌、支气管肿瘤、伯基特淋巴瘤、宫颈癌、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓性白血病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、皮肤t-细胞淋巴瘤、胚胎性肿瘤、子宫内膜癌、成室管膜细胞瘤、室管膜瘤、食管癌、肿瘤的尤文肉瘤家族、眼癌、成视网膜细胞瘤、胆囊癌、胃的(胃)癌、胃肠类癌瘤、胃肠道间质瘤(gist)、胃肠道间质细胞瘤、生殖细胞瘤、神经胶质瘤、毛细胞白血病、头颈癌、肝细胞(肝)癌、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、眼内黑素瘤、胰岛细胞瘤(内分泌胰腺)、卡波西肉瘤、肾癌、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、喉癌、白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓性白血病、毛细胞白血病、肝癌、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、伯基特淋巴瘤、皮肤t-细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、淋巴瘤、巨球蛋白血症、成神经管细胞瘤、髓质上皮瘤、黑素瘤、间皮瘤、口癌、慢性髓性白血病、骨髓性白血病、多发性骨髓瘤、鼻咽癌、成神经细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肺癌、口腔癌、口咽癌、骨肉瘤、骨的恶性纤维组织细胞瘤、卵巢癌、卵巢上皮癌、卵巢生殖细胞瘤、卵巢低恶性潜能肿瘤、胰腺癌、乳头瘤病、甲状旁腺癌、阴茎癌、喉癌、中度分化的松果体实质肿瘤、松果体母细胞瘤和幕上原始神经外胚层瘤、垂体瘤、浆细胞瘤/多发性骨髓瘤、胸膜肺母细胞瘤、原发中枢神经系统淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、肾细胞(肾)癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌肉瘤、唾液腺癌、肉瘤、肿瘤的尤文肉瘤家族、卡波西肉瘤、sézary综合征、皮肤癌、小细胞肺癌、小肠癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、胃(胃的)癌、幕上原始神经外胚层瘤、t-细胞淋巴瘤、睾丸癌、咽喉癌、胸腺瘤和胸腺癌、甲状腺癌、尿道癌、子宫癌、子宫肉瘤、阴道癌、外阴癌、巨球蛋白血症、wilms瘤。
治疗方法可以防止或降低癌症的风险。治疗方法可以导致受试者中癌症的部分或完全消退。
治疗方法可以导致他莫西芬抗性癌症或肿瘤的部分或完全消退。治疗方法可以导致三阴性乳腺癌的部分或完全消退。
在一些实施方式中，本文公开的化合物用于治疗或预防哺乳动物如人的癌症或肿瘤。在一些实施方式中，癌症是乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌或子宫癌。在一些实施方式中，癌症是乳腺癌、肺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌或子宫癌。在一些实施方式中，癌症是乳腺癌。在一些实施方式中，癌症是激素依赖性癌症。在一些实施方式中，癌症是雌激素受体依赖性癌症。在一些实施方式中，癌症是雌激素敏感性癌症。在一些实施方式中，癌症对于抗-激素治疗是抗性的。在一些实施方式中，癌症是雌激素敏感性癌症或雌激素受体依赖性癌症，其对于抗-激素治疗是抗性的。在一些实施方式中，癌症是雌激素敏感性癌症或激素受体依赖性癌症，其对于抗-激素治疗是抗性的。在一些实施方式中，抗-激素治疗包括用选自他莫西芬、氟维司群、甾体芳香酶抑制剂和非甾体芳香酶抑制剂的至少一种药剂的治疗。
在一些实施方式中，本文公开的化合物用于在抗-雌激素治疗后具有疾病进展的绝经后妇女中治疗激素受体阳性转移性乳腺癌。
在一些实施方式中，本文公开的化合物用于治疗哺乳动物中的乳腺或生殖道的激素依赖性良性或恶性疾病。在一些实施方式中，该良性或恶性疾病是乳腺癌。
在一个实施方式中，本发明的化合物用于激素疗法。
前述内容可以参照以下实施例更好地理解，该实施例经提供用于说明的目的且不意图限制本发明的范围。
在一个方面中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐或前药可以用于治疗已经转移到脑、骨骼或其它器官的激素相关癌症或肿瘤。在这一方面的一个实施方式中，激素相关癌症是雌激素介导的。在另一实施方式中，雌激素介导的癌症选自乳腺癌、子宫癌、卵巢癌和子宫内膜癌。在其它实施方式中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐或前药可以用于防止激素相关癌症或肿瘤转移到脑、骨骼或其它器官，包括雌激素介导的激素相关癌症，例如，乳腺癌、子宫癌、卵巢癌和子宫内膜癌。
组合疗法
在一个方面中，本发明的式i、式ii、式iii或式iv化合物与式v化合物以单一固定剂型组合施用，每天一次、两次或三次，其可具有治疗依从性的好处。在另一实施方式中，药物一起配制成两种或更多种固定剂型，其按照医疗保健提供者的规定同时或在一天中服用，例如每天一次、两次或三次。在再一实施方式中，药物以单独的药丸提供，并且在一天中大致同时或在不同时间施用。当药物以单独的剂型提供时，在一个实施方式中，它们以有效量的两种药物(ctrough)同时存在于体内的方式施用。
在一个方面中，提供了治疗主体如人中的异常细胞增殖的病症的方法，其包括施用与另一活性化合物组合或替代另一活性化合物的有效量的一种或多种本文所述的活性化合物的组合。
在这一实施方式的一个方面，另外的活性化合物是免疫调节剂，包括但不限于检查点抑制剂。用于本文所述方法中的检查点抑制剂包括但不限于pd-1抑制剂、pd-l1抑制剂、pd-l2抑制剂、ctla-4抑制剂、lag-3抑制剂、tim-3抑制剂和t-细胞激活(vista)抑制剂的v-结构域ig阻遏剂或其组合。
在一个实施方式中，检查点抑制剂是通过结合至pd-1受体阻断pd-1和pd-l1的相互作用，并随之阻止免疫抑制的pd-1抑制剂。在一个实施方式中，检查点抑制剂是选自纳武单抗、派姆单抗、pidilizumab、amp-224(astrazeneca和medimmune)、pf-06801591(pfizer)、medi0680(astrazeneca)、pdr001(novartis)、regn2810(regeneron)、shr-12-1(jiangsuhengruimedicinecompany和incytecorporation)、tsr-042(tesaro)和pd-l1/vista抑制剂ca-170(curisinc.)的pd-1检查点抑制剂。
在一个实施方式中，检查点抑制剂是通过结合至pd-1受体阻断pd-1和pd-l1的相互作用，并随之阻止免疫抑制的pd-l1抑制剂。pd-l1抑制剂包括但不限于avelumab、阿特珠单抗、durvalumab、kn035和bms-936559(bristol-myerssquibb)。
在这一实施方式的一个方面中，检查点抑制剂是结合至ctla-4并阻止免疫抑制的ctla-4检查点抑制剂。ctla-4抑制剂包括但不限于伊匹单抗、tremelimumab(astrazeneca和medimmune)、agen1884和agen2041(agenus)。
在另一实施方式中，检查点抑制剂是lag-3检查点抑制剂。lag-3检查点抑制剂的实例包括但不限于bms-986016(bristol-myerssquibb)、gsk2831781(glaxosmithkline)、imp321(primabiomed)、lag525(novartis)和双重pd-1和lag-3抑制剂mgd013(macrogenics)。在这一实施方式的再一方面中，检查点抑制剂是tim-3检查点抑制剂。具体的tim-3抑制剂包括但不限于tsr-022(tesaro)。
在再一实施方式中，本文所述活性化合物之一与有效量的雌激素抑制剂组合或替代雌激素抑制剂以有效量施用而用于治疗雌性生殖系统的异常组织如乳腺癌、卵巢癌、肾癌、子宫内膜癌或子宫癌，该雌激素抑制剂包括但不限于serm(选择性雌激素受体调节剂)、serd(选择性雌激素受体下调剂)、完全雌激素受体下调剂或另一形式的部分或完全雌激素拮抗剂。部分抗雌激素剂如雷洛昔芬和他莫西芬保留一些雌激素样效应，包括子宫生长的雌激素样刺激，以及在一些情况中，乳腺癌进展过程中的雌激素样作用(其刺激肿瘤生长)。相反，氟维司群，一种完全抗雌激素，没有对子宫的雌激素样作用且在他莫西芬抗性肿瘤中是有效的。抗雌激素化合物的非限制性实例提供在授予astrazeneca的wo2014/19176中。抗雌激素化合物的另外的非限制性实例包括：serms如双炔失碳酯(anordrin)、巴多昔芬、broparestriol、氯烯雌醚(chlorotrianisene)、克罗米酚柠檬酸盐、环芬尼、拉索昔芬、奥美昔芬、雷洛昔芬、他莫西芬、托瑞米芬和氟维司群；芳香酶抑制剂如氨鲁米特、睾内酯、阿那曲唑、依西美坦、法屈唑、福美司坦和来曲唑；和抗促性腺激素如亮丙瑞林、西曲瑞克、烯丙雌醇、醋酸氯地孕酮、醋酸环丙孕酮、醋酸地马孕酮、地屈孕酮、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸诺美孕酮、醋酸炔诺酮、孕酮和螺内酯。
在另一实施方式中，本文所述活性化合物之一与有效量的雄激素(如睾酮)抑制剂组合或替代雄激素抑制剂以有效量施用而用于治疗雄性生殖系统的异常组织如前列腺癌或睾丸癌，该雄激素抑制剂包括但不限于选择性雄激素受体调节剂、选择性雄激素受体下调剂和/或退化剂(degrader)、完全雄激素受体退化剂或另一形式的部分或完全雄激素拮抗剂。在一个实施方式中，前列腺癌或睾丸癌是雄激素抗性的。抗雄激素化合物的非限制性实例提供在wo2011/156518和us专利第8,455,534号和第8,299,112号中。抗雄激素化合物的另外的非限制性实例包括：恩杂鲁胺、apalutamide、醋酸环丙孕酮、醋酸氯地孕酮、螺内酯、烯睾丙内酯、屈螺酮、酮康唑、topilutamide、醋酸阿比特龙和西米替丁。
在一个方面中，提供了包括与至少一种另外的化疗剂组合施用本发明的化合物的治疗方案。本文公开的组合可以施用以获得治疗异常细胞增殖性障碍的有益、加合或协同效应。
在具体的实施方式中，治疗方案包括与至少一种激酶抑制剂组合施用本发明的化合物。在一个实施方式中，至少一种激酶抑制剂选自磷脂酰肌醇3-激酶(pi3k)抑制剂、bruton酪氨酸激酶(btk)抑制剂或脾酪氨酸激酶(syk)抑制剂或者其组合。
可以用于本发明中的pi3k抑制剂是公知的。pi3激酶抑制剂的实例包括但不限于渥漫青霉素(wortmannin)、demethoxyviridin、哌立福辛、艾代拉里斯(idelalisib)、pictilisib、palomid529、zstk474、pwt33597、cudc-907和aezs-136、duvelisib、gs-9820、gdc-0032(2-[4-[2-(2-异丙基-5-甲基-1,2,4-三唑-3-基)-5,6-二氢咪唑并[1,2-d][1,4]苯并氧氮杂(benzoxazepin)-9-基]吡唑-1-基]-2-甲基丙酰胺)、mln-1117((2r)-1-苯氧基-2-丁烷基氢(s)-甲基膦酸酯；或甲基(氧代){[(2r)-l-苯氧基-2-丁烷基]氧基}鏻))、byl-719((2s)-n1-[4-甲基-5-[2-(2,2,2-三氟-1,1-二甲基乙基)-4-吡啶基]-2-噻唑基]-1,2-吡咯烷二甲酰胺)、gsk2126458(2,4-二氟-n-{2-(甲氧基)-5-[4-(4-哒嗪基)-6-喹啉基]-3-吡啶基}苯磺酰胺)、tgx-221((±)-7-甲基-2-(吗啉-4-基)-9-(1-苯基氨基乙基)-吡啶并[1,2-a]-嘧啶-4-酮)、gsk2636771(2-甲基-1-(2-甲基-3-(三氟甲基)苄基)-6-吗啉代-1h-苯并[d]咪唑-4-羧酸二盐酸盐)、kin-193((r)-2-((l-(7-甲基-2-吗啉代-4-氧代-4h-吡啶并[1,2-a]嘧啶-9-基)乙基)氨基)苯甲酸)、tgr-1202/rp5264、gs-9820((s)-l-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-mohydroxy丙-1-酮)、gs-1101(5-氟-3-苯基-2-([s)]-1-[9h-嘌呤-6-基氨基]-丙基)-3h-喹唑啉-4-酮)、amg-319、gsk-2269557、sar245409(n-(4-(n-(3-((3,5-二甲氧基苯基)氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-3-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺)、bay80-6946(2-氨基-n-(7-甲氧基-8-(3-吗啉代丙氧基)-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]quinaz)、as252424(5-[1-[5-(4-氟-2-羟基-苯基)-呋喃-2-基]-甲-(z)-亚基]-噻唑烷-2,4-二酮)、cz24832(5-(2-氨基-8-氟-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶-6-基)-n-叔丁基吡啶-3-磺酰胺)、buparlisib(5-[2,6-二(4-吗啉基)-4-嘧啶基]-4-(三氟甲基)-2-氨基吡啶)、gdc-0941(2-(1h-吲唑-4-基)-6-[[4-(甲磺酰基)-1-哌嗪基]甲基]-4-(4-吗啉基)噻吩并[3,2-d]嘧啶)、gdc-0980((s)-1-(4-((2-(2-氨基嘧啶-5-基)-7-甲基-4-吗啉代噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)甲基)哌嗪-1-基)-2-羟基丙-1-酮(也称为rg7422))、sf1126((8s,14s,17s)-14-(羧甲基)-8-(3-胍丙基)-17-(羟基甲基)-3,6,9,12,15-五氧代-1-(4-(4-氧代-8-苯基-4h-色烯-2-基)吗啉-4-鎓)-2-氧杂-7,10,13,16-四氮杂十八烷-18-酸)、pf-05212384(n-[4-[[4-(二甲基氨基)-1-哌啶基]羰基]苯基]-n'-[4-(4,6-二-4-吗啉基-1,3,5-三嗪-2-基)苯基]脲)、ly3023414、bez235(2-甲基-2-{4-[3-甲基-2-氧代-8-(喹啉-3-基)-2,3-二氢-1h-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]苯基}丙腈)、xl-765(n-(3-(n-(3-(3,5-二甲氧基苯基氨基)喹喔啉-2-基)氨磺酰基)苯基)-3-甲氧基-4-甲基苯甲酰胺)和gsk1059615(5-[[4-(4-吡啶基)-6-喹啉基]亚甲基]-2,4-噻唑烷二酮(thiazolidenedione))、px886([(3ar,6e,9s,9ar,10r,11as)-6-[[双(丙-2-烯基)氨基]亚甲基]-5-羟基-9-(甲氧基甲基)-9a,11a-二甲基-1,4,7-三氧代-2,3,3a,9,10,11-六氢茚并[4,5h]异色烯-10-基]乙酸酯(也称为sonolisib))。
在一个实施方式中，本发明的化合物在单一剂型中与pik3抑制剂组合。
用于本发明中的btk抑制剂是公知的。btk抑制剂的实例包括依鲁替尼(也称为pci-32765)(imbruvicatm)(1-[(3r)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]丙-2-烯-1-酮)、二苯胺基嘧啶基的抑制剂如avl-101和avl-291/292(n-(3-((5-氟-2-((4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙烯酰胺)(avilatherapeutics)(参见us专利公开号2011/0117073，全文合并于此)、达沙替尼([n-(2-氯-6-甲基苯基)-2-(6-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)-2-甲基嘧啶-4-基氨基)噻唑-5-甲酰胺]、lfm-a13(α-氰基-β-羟基-β-甲基-n-(2,5-二溴苯基)丙烯酰胺)、gdc-0834([r-n-(3-(6-(4-(1,4-二甲基-3-氧代哌嗪-2-基)苯基氨基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺]、cgi-5604-(叔丁基)-n-(3-(8-(苯基氨基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-6-基)苯基)苯甲酰胺、cgi-1746(4-(叔丁基)-n-(2-甲基-3-(4-甲基-6-((4-(吗啉-4-羰基)苯基)氨基)-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)苯基)苯甲酰胺)、cnx-774(4-(4-((4-((3-丙烯酰胺苯基)氨基)-5-氟嘧啶-2-基)氨基)苯氧基)-n-甲基吡啶酰胺)、cta056(7-苄基-1-(3-(哌啶-1-基)丙基)-2-(4-(吡啶-4-基)苯基)-1h-咪唑并[4,5-g]喹喔啉-6(5h)-酮)、gdc-0834((r)-n-(3-(6-((4-(1,4-二甲基-3-氧代哌嗪-2-基)苯基)氨基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺)、gdc-0837((r)-n-(3-(6-((4-(1,4-二甲基-3-氧代哌嗪-2-基)苯基)氨基)-4-甲基-5-氧代-4,5-二氢吡嗪-2-基)-2-甲基苯基)-4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩-2-甲酰胺)、hm-71224、acp-196、ono-4059(onopharmaceuticals)、prt062607(4-((3-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯基)氨基)-2-(((1r,2s)-2-氨基环己基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺盐酸盐)、ql-47(1-(1-丙烯酰吲哚啉-6-基)-9-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)苯并[h][1,6]萘啶-2(1h)-酮)和rn486(6-环丙基-8-氟-2-(2-羟基甲基-3-{1-甲基-5-[5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-吡啶-2-基氨基]-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基}-苯基)-2h-异喹啉-1-酮)及能够抑制btk活性的其它分子，例如akinleye等人，journalofhematology&oncology,2013,6:59中公开的那些btk抑制剂，其全文通过引用合并于此。在一个实施方式中，本发明的化合物在单一剂型中与btk抑制剂组合。
用于本发明中的syk抑制剂是公知的且包括，例如，cerdulatinib(4-(环丙基氨基)-2-((4-(4-(乙磺酰基)哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺)、entospletinib(6-(1h-吲唑-6-基)-n-(4-吗啉代苯基)咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-胺)、fostamatinib([6-({5-氟-2-[(3,4,5-三甲氧基苯基)氨基]-4-嘧啶基}氨基)-2,2-二甲基-3-氧代-2,3-二氢-4h-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4-基]甲基磷酸二氢盐)、fostamatinib二钠盐((6-((5-氟-2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,2-二甲基-3-氧代-2h-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-4(3h)-基)甲基磷酸钠)、bay61-3606(2-(7-(3,4-二甲氧基苯基)-咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基氨基)-烟酰胺hcl)、ro9021(6-[(1r,2s)-2-氨基-环己基氨基]-4-(5,6-二甲基-吡啶-2-基氨基)-哒嗪-3-羧酸酰胺)、伊马替尼(格列卫；4-[(4-甲基哌嗪-1-基)甲基]-n-(4-甲基-3-{[4-(吡啶-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)苯甲酰胺)、星形孢菌素、gsk143(2-(((3r,4r)-3-氨基四氢-2h-吡喃-4-基)氨基)-4-(p-甲苯基氨基)嘧啶-5-甲酰胺)、pp2(1-(叔丁基)-3-(4-氯苯基)-1h-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺)、prt-060318(2-(((1r,2s)-2-氨基环己基)氨基)-4-(m-甲苯基氨基)嘧啶-5-甲酰胺)、prt-062607(4-((3-(2h-1,2,3-三唑-2-基)苯基)氨基)-2-(((1r,2s)-2-氨基环己基)氨基)嘧啶-5-甲酰胺盐酸盐)、r112(3,3'-((5-氟嘧啶-2,4-二基)双(氮烷二基))二酚)、r348(3-乙基-4-甲基吡啶)、r406(6-((5-氟-2-((3,4,5-三甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)-2,2-二甲基-2h-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-3(4h)-酮)、ym193306(参见singh等人，discoveryanddevelopmentofspleentyrosinekinase(syk)inhibitors,j.med.chem.2012,55,3614-3643)、7-氮杂吲哚、白皮杉醇、er-27319(参见singh等人，discoveryanddevelopmentofspleentyrosinekinase(syk)inhibitors,j.med.chem.2012,55,3614-3643，全文合并于此)、化合物d(参见singh等人，discoveryanddevelopmentofspleentyrosinekinase(syk)inhibitors,j.med.chem.2012,55,3614-3643，全文合并于此)、prt060318(参见singh等人，discoveryanddevelopmentofspleentyrosinekinase(syk)inhibitors,j.med.chem.2012,55,3614-3643，全文合并于此)、木樨草素(参见singh等人，discoveryanddevelopmentofspleentyrosinekinase(syk)inhibitors,j.med.chem.2012,55,3614-3643，全文合并于此)、芹黄素(参见singh等人，discoveryanddevelopmentofspleentyrosinekinase(syk)inhibitors,j.med.chem.2012,55,3614-3643，全文合并于此)、槲皮素(参见singh等人，discoveryanddevelopmentofspleentyrosinekinase(syk)inhibitors,j.med.chem.2012,55,3614-3643，全文合并于此)、非瑟酮(参见singh等人，discoveryanddevelopmentofspleentyrosinekinase(syk)inhibitors,j.med.chem.2012,55,3614-3643，全文合并于此)、杨梅黄酮(参见singh等人，discoveryanddevelopmentofspleentyrosinekinase(syk)inhibitors,j.med.chem.2012,55,3614-3643，全文合并于此)、桑色素(参见singh等人，discoveryanddevelopmentofspleentyrosinekinase(syk)inhibitors,j.med.chem.2012,55,3614-3643，全文合并于此)。在一个实施方式中，本发明的化合物在单一剂型中与syk抑制剂组合。
在一个实施方式中，至少一种另外的化疗剂是b-细胞淋巴瘤2(bcl-2)蛋白抑制剂。bcl-2抑制剂是本领域中已知的且包括，例如，abt-199(4-[4-[[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基环己-1-烯-1-基]甲基]哌嗪-l-基]-n-[[3-硝基-4-[[(四氢-2h-吡喃-4-基)甲基]氨基]苯基]磺酰基]-2-[(1h-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基]苯甲酰胺)、abt-737(4-[4-[[2-(4-氯苯基)苯基]甲基]哌嗪-1-基]-n-[4-[[(2r)-4-(二甲基氨基)-1-苯基硫烷基丁-2-基]氨基]-3-硝基苯基]磺酰基苯甲酰胺)、abt-263((r)-4-(4-((4'-氯-4,4-二甲基-3,4,5,6-四氢-[1,1'-联苯基]-2-基)甲基)哌嗪-1-基)-n-((4-((4-吗啉代-1-(苯基硫代)丁-2-基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺)、gx15-070(obatoclax甲磺酸盐，(2z)-2-[(5z)-5-[(3,5-二甲基-1h-吡咯-2-基)亚甲基]-4-甲氧基吡咯-2-亚基]吲哚；甲磺酸)))、2-甲氧基-抗霉素a3、yc137(4-(4,9-二氧代-4,9-二氢萘并[2,3-d]噻唑-2-基氨基)-苯基酯)、pogosin、2-氨基-6-溴-4-(1-氰基-2-乙氧基-2-氧代乙基)-4h-色烯-3-甲酸乙酯、尼罗替尼-d3、tw-37(n-[4-[[2-(1,1-二甲基乙基)苯基]磺酰基]苯基]-2,3,4-三羟基-5-[[2-(1-甲基乙基)苯基]甲基]苯甲酰胺)、apogossypolone(apog2)或g3139(oblimersen)。在一个实施方式中，本发明的化合物在单一剂型中与至少一种bcl-2抑制剂组合。
本发明的化合物或其药物活性盐可以与免疫疗法联用。如以下更详细地讨论的，本发明的化合物可以与抗体、放射活性剂或将化合物指引到患病或异常增殖细胞的其它靶向剂缀合。
在一个实施方式中，另外的疗法是单克隆抗体(mab)。一些mab刺激破坏癌细胞的免疫反应。与通过b细胞天然产生的抗体类似，这些mab“覆盖”癌细胞表面，引起免疫系统对其的破坏。例如，贝伐单抗靶向血管内皮生长因子(vegf)，一种通过肿瘤细胞和肿瘤微环境中的其它细胞分泌的蛋白质，其促进肿瘤血管的发育。当结合于贝伐单抗时，vegf不能与其细胞受体相互作用，从而阻止导致新血管的生长的信号传导。类似地，西妥昔单抗和帕尼单抗靶向表皮生长因子受体(egfr)，且曲妥珠单抗靶向人表皮生长因子受体2(her-2)。结合细胞表面生长因子受体的mab防止靶向的受体发送其正常生长促进信号。它们也可以引起细胞凋亡并激活免疫系统以破坏肿瘤细胞。
在一些实施方式中，该组合可以进一步与其它化疗剂组合施用于受试者。如果方便的话，本文所述的组合可以与另一化疗剂同时施用以便简化治疗方案。在一些实施方式中，该组合和其它化疗剂可以提供在单一制剂中。在一个实施方式中，本文所述的化合物的使用在治疗方案中与其它药剂组合。这样的药剂可以包括但不限于他莫西芬、咪达唑仑、来曲唑、硼替佐米、阿那曲唑、戈舍瑞林、mtor抑制剂、pi3激酶抑制剂、双重mtor-pi3k抑制剂、mek抑制剂、ras抑制剂、alk抑制剂、hsp抑制剂(例如，hsp70和hsp90抑制剂，或其组合)、bcl-2抑制剂、凋亡化合物、akt抑制剂，包括但不限于mk-2206、gsk690693、哌立福辛、(krx-0401)、gdc-0068、曲西瑞宾、azd5363、厚朴酚(honokiol)、pf-04691502和米替福新、pd-1抑制剂，包括但不限于纳武单抗、ct-011、mk-3475、bms936558和amp-514，或者flt-3抑制剂，包括但不限于p406、多韦替尼、quizartinib(ac220)、amuvatinib(mp-470)、坦度替尼(mln518)、enmd-2076和kw-2449，或其组合。mtor抑制剂的实例包括但不限于雷帕霉素及其类似物、依维莫司(afinitor)、替西罗莫司、地磷莫司(deforolimus)和西罗莫司。mek抑制剂的实例包括但不限于曲美替尼/gskl120212(n-(3-{3-环丙基-5-[(2-氟-4-碘代苯基)氨基]-6,8-二甲基-2,4,7-三氧代-3,4,6,7-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-1(2h-基}苯基)乙酰胺)、司美替尼(6-(4-溴-2-氯苯胺基)-7-氟-n-(2-羟基乙氧基)-3-甲基苯并咪唑-5-甲酰胺)、pimasertib/as703026/msc1935369((s)-n-(2,3-二羟基丙基)-3-((2-氟-4-碘代苯基)氨基)异烟酰胺)、xl-518/gdc-0973(1-({3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘代苯基)氨基]苯基}羰基)-3-[(2s)-哌啶-2-基]氮杂环丁-3-醇)、refametinib/bay869766/rdeal19(n-(3,4-二氟-2-(2-氟-4-碘代苯基氨基)-6-甲氧基苯基)-1-(2,3-二羟基丙基)环丙烷-1-磺酰胺)、pd-0325901(n-[(2r)-2,3-二羟基丙氧基]-3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘代苯基)氨基]-苯甲酰胺)、tak733((r)-3-(2,3-二羟基丙基)-6-氟-5-(2-氟-4-碘代苯基氨基)-8-甲基吡啶并[2,3d]嘧啶-4,7(3h,8h)-二酮)、mek162/arry438162(5-[(4-溴-2-氟苯基)氨基]-4-氟-n-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-1h-苯并咪唑-6-甲酰胺)、r05126766(3-[[3-氟-2-(甲基氨磺酰基氨基)-4-吡啶基]甲基]-4-甲基-7-嘧啶-2-基氧基色烯-2-酮)、wx-554、r04987655/ch4987655(3,4-二氟-2-((2-氟-4-碘代苯基)氨基)-n-(2-羟基乙氧基)-5-((3-氧代-1,2-oxazinan-2-基)甲基)苯甲酰胺)或azd8330(2-((2-氟-4-碘代苯基)氨基)-n-(2-羟基乙氧基)-1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-甲酰胺)。ras抑制剂的实例包括但不限于reolysin和sig12dloder。alk抑制剂的实例包括但不限于克唑替尼、ap26113和ldk378。hsp抑制剂包括但不限于格尔德霉素或17-n-烯丙基氨基-17-脱甲氧基格尔德霉素(17aag)和根赤壳菌素。在特定的实施方式中，本文所述的化合物与来曲唑和/或他莫西芬组合施用。可以与本文所述的化合物组合使用的其它化疗剂包括但不限于不需要细胞周期活性以实现其抗肿瘤效应的化疗剂。
在一个实施方式中，本文所述的本发明化合物可以与选自但不限于以下的化疗剂组合：甲磺酸伊马替尼
在某些方面，另外的治疗剂是抗炎剂、化疗剂、放疗剂、另外的治疗剂或免疫抑制剂。
合适的化疗剂包括但不限于放射活性分子、毒素(也称为细胞毒素或细胞毒性剂，其包括对细胞存活力有害的任何药剂)、药剂和含有化疗化合物的脂质体或其它囊泡。一般的抗癌药物剂包括：长春新碱
可以与本文公开的化合物组合施用的另外的治疗剂可以包括2-甲氧基雌二醇或2me2、finasunate、瓦他拉尼、volociximab、伊瑞西珠(etaracizumab)(medi-522)、西仑吉肽、多韦替尼、figitumumab、阿塞西普(atacicept)、利妥昔单抗、阿仑单抗、阿地白介素、atlizumab、托珠单抗、lucatumumab、达西珠单抗、hll1、hun901-dm1、阿替莫德、那他珠单抗、硼替佐米、marizomib、tanespimycin、甲磺酸沙奎那韦、利托那韦、甲磺酸奈非那韦、甲磺酸茚地那韦、贝利司他、帕比司他、mapatumumab、来沙木单抗、杜拉乐明、plitidepsin、他匹莫德、p276-00、enzastaurin、替吡法尼、来那度胺、沙利度胺、泊马度胺、辛伐他汀和塞来昔布。
在本发明的一个方面，本文所述的化合物可以与至少一种免疫抑制剂组合。在一个实施方式中，所述免疫抑制剂选自钙调磷酸酶抑制剂，例如，环孢菌素或子囊霉素，例如环孢菌素a
在某些实施方式中，本文所述的化合物在用另一化疗剂治疗之前、在用另一化疗剂治疗期间、在施用另一化疗剂之后或以其组合方式施用于受试者。
合成方法
本文所述的化合物可以通过本领域技术人员已知的方法制备。在一个非限制性实例中，公开的化合物可以使用所述方案制备。
一些本文所述的化合物可以具有手性中心，并且所述化合物可以以异构体或非对映异构体形式存在。当在本发明的式上存在多个手性变量时，该式进一步包括每种可能的非对映异构体，除非另外指明或从上下文是清楚的。例如，对于具有两个手性中心的分子，(r,r)、(s,r)、(s,s)和(r,s)。本领域技术人员将认识到，纯的对映异构体、非对映异构体和顺式/反式异构体可以通过本领域已知的方法制备。获得光学活性物质的方法的实例包括至少以下。
i)晶体的物理分离—单个对映异构体的宏观晶体由此人工制备的技术。如果存在单独对映异构体的晶体，即，该物质是凝聚体，且晶体是视觉不同的，则可以使用这一技术；
ii)同时结晶—单个对映异构体由此从外消旋物的溶液单独地结晶的技术，可能仅在外消旋物在固态中为凝聚体时；
iii)酶促拆分—外消旋物通过对映异构体的不同反应速率由此用酶部分或完全分离的技术；
iv)酶促不对称合成—其中至少一个合成步骤使用酶反应以获得所需对映异构体的对映异构体纯或富集的合成前体的合成技术；
v)化学不对称合成—其中所需对映异构体在产生产物的不对称性(即，手性)的条件下从手性前体合成的合成技术，这可以使用手性催化剂或手性助剂实现；
vi)非对映异构体分离—其中外消旋化合物与对映异构体纯的试剂(手性助剂)反应的技术，其将单个对映异构体转化为非对映异构体。所得非对映异构体然后通过借助于其目前更不同的结构差异的色谱或结晶分离和随后除去手性助剂以获得所需的对映异构体；
vii)一阶和二阶不对称转化—其中来自外消旋物的非对映异构体平衡以从所需对映异构体产生非对映异构体在溶液中的优势，或其中非对映异构体从所需对映异构体的优先结晶扰乱平衡以使得最终基本上所有物质从所需对映异构体转化成晶体非对映异构体的技术。所需对映异构体然后从非对映异构体释放；
viii)动力学拆分—这一技术是指借助于对映异构体与手性、非外消旋试剂或催化剂在动力学条件下的不相等反应速率实现外消旋物的部分或完全拆分(或者部分拆分的化合物的进一步拆分)；
ix)从非外消旋前体的对映异构特异性合成—其中所需对映异构体从非手性起始材料获得且其中立体化学完整性在合成的过程中不受损或仅最小受损的合成技术；
x)手性液相色谱—其中外消旋物的对映异构体通过其与固定相的不同相互作用在流体流动相中分离(包括通过手性hplc)的技术。固定相可以由手性材料制成或者流动相可以含有另外的手性材料以引起不同的相互作用；
xi)手性气相色谱—其中外消旋物挥发和对映异构体借助于其在气体流动相与含有固定的非外消旋手性吸附相的柱中的不同相互作用而分离的技术；
xii)用手性溶剂萃取—其中对映异构体借助于一种对映异构体在特定手性溶剂中的优先溶解而分离的技术；
xiii)跨手性膜转运—其中外消旋物与薄膜屏障接触的技术。该屏障通常分隔两种可混溶流体，一种含有外消旋物，且驱动力如浓度或压力差引起跨膜屏障的优先转运。分离作为膜的非外消旋手性特性(其仅允许外消旋物的一种对映异构体通过)的结果而发生。
xiv)在一个实施方式中，使用模拟移动床色谱。多种多样的手性固定相是可商购的。
一般合成路线1：
方案1
向可商购的3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰氯(化合物1)溶液中加入温勒伯胺(weinrebamine)和碱以获得温勒伯酰胺(weinrebamide)2。然后使温勒伯酰胺2经历适当的格氏试剂(grignardreagent)以获得化合物3。化合物3经受中间体4的亲核攻击以获得化合物5。然后将化合物5去甲基化以获得化合物6。
方案2
向可商购的3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰氯(化合物1)溶液中加入温勒伯胺和碱以获得温勒伯酰胺2。然后使温勒伯酰胺2经历适当的格氏试剂以获得化合物3。化合物3经受中间体7的亲核攻击以获得化合物5。然后将化合物8去甲基化以获得化合物9。
方案3
向可商购的3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰氯(化合物1)溶液中加入温勒伯胺和碱以获得温勒伯酰胺2。然后使温勒伯酰胺2经历适当的格氏试剂以获得化合物3。化合物3经受中间体10的亲核攻击以获得化合物11。然后将化合物11去甲基化以获得化合物12。
方案4
向可商购的3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰氯(化合物1)溶液中加入温勒伯胺和碱以获得温勒伯酰胺2。然后使温勒伯酰胺2经历适当的格氏试剂以获得化合物3。化合物3经受中间体13的亲核攻击以获得化合物14。然后将化合物14去甲基化以获得化合物15。
方案5
向可商购的3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰氯(化合物1)溶液中加入温勒伯胺和碱以获得温勒伯酰胺2。然后使温勒伯酰胺2经历适当的格氏试剂以获得化合物3。化合物3经受中间体16的亲核攻击以获得化合物17。然后将化合物17去甲基化以获得化合物18。
方案6
向可商购的3-氯-6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-甲酰氯(化合物1)溶液中加入温勒伯胺和碱以获得温勒伯酰胺2。然后使温勒伯酰胺2经历适当的格氏试剂以获得化合物3。化合物3经受中间体19的亲核攻击以获得化合物20。然后将化合物20去甲基化以获得化合物21。
方案7
在步骤1中，通过本领域已知的方法将可商购的化合物22的伯醇转化为化合物23。在步骤2中，通过r2基团对化合物23进行亲核攻击以获得用于方案1的中间体4。
方案8
方案8为方案7中所述的方法的非限制性实例。在步骤1中，使可商购的4-(2-羟基乙基)苯酚24的伯醇在微波中经受浓盐酸以获得化合物25。在步骤2中，在亲核条件下将化合物25与氮杂环丁烷混合以获得可用于方案1的化合物26。
方案9
在步骤1中，通过r2基团对可商购的化合物27的氯基团进行亲核攻击以获得中间体28。在步骤2中，化合物28转化为本领域已知的格氏试剂来获得用于方案4的中间体16。
方案10
方案10为方案8中所述的方法的非限制性实例。在步骤1中，在亲核条件下，使可商购的1-溴-4-(2-氯乙氧基)苯29的氯基团经受二乙胺以获得化合物30。在步骤2中，将化合物30与镁混合以获得可用于方案4的化合物31。
实施例1本发明的代表性化合物
表1和表2提供了可根据以上或实施例2中的程序制得的本发明的化合物的非限制性实例。实施例2也提供用于化合物100-112以及化合物120和121的详细合成程序。本领域普通技术人员将能够使用这些程序或其常规修改来制备本文所述的化合物。
表1.
表2.
实施例2.代表性合成程序
化合物100((3-(4-(2-(乙基氨基)乙基)苯氧基)-6-羟基苯并[b]噻吩-2-基)(4-氟-2,6-二甲基苯基)甲酮)的合成
方案11
在步骤1中，将100克化合物32溶于亚硫酰二氯和吡啶中。将甲醇加入到溶液中以获得化合物33。将化合物33再结晶以获得50克纯产物。h-nmr为纯净的。在步骤2中，使25克化合物32经历1.3当量正丁基锂和化合物34。柱纯化之后，分离9.8克纯化合物35。h-nmr为纯净的。在步骤3中，在存在三乙胺的情况下，使3.5克化合物35与boc酐反应以在处理和纯化之后获得5克化合物37。在步骤4中，将4.5克化合物37溶于dmf中，然后加入碳酸铯和化合物35以得到化合物38。通过柱层析来纯化化合物38以获得6.8克纯化合物。h-nmr为纯净的且hplc纯度为96％。在步骤5中，向6.2克化合物38在dmf中的溶液中加入碘乙烷和氢化钠。在处理和柱纯化之后，分离4.4克化合物39。h-nmr为纯净的。在步骤6中，将2克化合物39暴露于bbr3以获得化合物100。h-nmr为纯净的。hplc纯度为96.5％。
化合物101((4-氟-2,6-二甲基苯基)(6-羟基-3-(4-(哌啶-1-基)苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基)甲酮)的合成
方案12
在步骤1中，通过与乙酸铜偶合的chamiam来将1.67克化合物40转化为化合物41。h-nmr为纯净的。在步骤2中，使0.51克化合物41经历bbr3以获得130毫克化合物42。h-nmr为纯净的。在步骤3中，将85毫克化合物42溶于dmf中，然后加入碳酸铯和化合物35以得到81毫克化合物43。h-nmr为纯净的。在步骤4中，将50毫克化合物43暴露于bbr3以在纯化之后获得10毫克化合物101。h-nmr为纯净的。hplc纯度为95.3％。
化合物102((3-(4-(氮杂环庚-1-基)苯氧基)-6-羟基苯并[b]噻吩-2-基)(4-氟-2,6-二甲基苯基)甲酮)的合成
方案13
在步骤1中，通过与乙酸铜偶合的chamiam来将1克化合物40和3当量的氮杂环庚烷转化为353毫克化合物44。在步骤2中，使353毫克化合物44经历bbr3以在柱层析之后获得235毫克化合物45。在步骤4中，在dcm中将210毫克化合物46暴露于bbr3以在处理和柱层析之后获得30毫克化合物102。h-nmr为纯净的。hplc纯度为98.8％。
化合物103((4-氟-2,6-二甲基苯基)(6-羟基-3-(4-(哌啶-3-基)苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基)甲酮)的合成
方案14
在步骤1中，通过suzuki偶联将1.6克化合物40转化为1.6克化合物47。h-nmr为纯净的。在步骤2中，在存在氢气、异丙胺和6nhcl的情况下，通过氧化铂还原800毫克化合物47以获得600毫克化合物48。h-nmr为纯净的。在步骤3中，将186毫克化合物48溶于dcm中，然后经历bbr3以获得化合物49。然后用水淬灭化合物49的粗混合物并通过碳酸钾调节至ph9。在步骤4中，将所得混合物暴露于boc酐以在处理和纯化之后获得100毫克化合物50。h-nmr为纯净的。在步骤5中，将100毫克化合物50溶于dmf中，然后在70℃下加入碳酸铯和化合物35以在处理和纯化之后获得169毫克化合物51。在步骤6中，将40毫克化合物51暴露于bbr3以在纯化之后获得20毫克化合物103。h-nmr为纯净的。hplc纯度为97％。
化合物104(((3-(4-(2-氨基乙基)苯氧基)-6-羟基苯并[b]噻吩-2-基)(4-氟-2,6-二甲基苯基)甲酮)和化合物105((4-氟-2,6-二甲基苯基)(6-羟基-3-(4-(2-(异丙基氨基)乙基)苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基)甲酮)的合成
方案15
在步骤1中，将100毫克化合物38溶于dcm中，然后经历bbr3以获得86毫克化合物104。hplc纯度为96.5％。h-nmr为纯净的。在步骤2中，86毫克化合物104通过氰基硼氢化钠、丙酮和乙酸经历还原胺化转导化以获得粗化合物105。粗混合物经处理和通过柱层析来纯化，然后在高真空下浓缩24小时，然后溶于甲醇中并浓缩至干燥以获得15毫克化合物105。h-nmr为纯净的。hplc纯度为>99％。
化合物106(((3-(4-(2-氨基乙基)苯氧基)-6-羟基苯并[b]噻吩-2-基)(4-氟-2,6-二甲基苯基)甲酮)的合成
方案16
在步骤1中，将1克化合物35溶于dcm中，然后经历bbr3以获得930毫克化合物52。h-nmr为纯净的。在步骤2中，使化合物52与氢化钠和苯甲基溴反应以获得化合物53。在步骤3中，将200毫克化合物33溶于dcm和三乙胺中并与2-氯乙酰胺反应以在处理和纯化之后获得240毫克化合物54。在步骤4中，然后将化合物54溶于dmf中并与氢化钠和4-(苯甲氧基)苯酚反应以在处理和纯化之后获得300毫克化合物55。在步骤5中，通过氢化锂铝将300毫克化合物55还原以在处理和纯化之后获得呈油状的260毫克化合物56。h-nmr为纯净的。在步骤6中，260毫克化合物56经氢化以获得200毫克化合物57。h-nmr为纯净的。在步骤8中，在存在碳酸铯的情况下，在dmf中将100毫克化合物57与化合物53混合以获得160毫克化合物58。在步骤10中，在存在氢气的情况下，将30毫克化合物58通过钯/碳氢化以在处理和纯化之后获得20毫克化合物106。
化合物107((3-(4-(2-(氮杂环庚-1-基)乙氧基)苯氧基)-6-羟基苯并[b]噻吩-2-基)(4-氟-2,6-二甲基苯基)甲酮)的合成
方案17
在步骤1中，使500毫克化合物59与2-氯乙酰胺反应以获得930毫克粗化合物60。在步骤2中，在处理和纯化之后，将500毫克粗化合物60转化为489毫克化合物61。h-nmr为纯净的。在步骤3中，通过氢化锂铝将489毫克化合物61还原以在处理和纯化之后获得376毫克化合物62。h-nmr为纯净的。在步骤4中，将376毫克化合物62经氢化以在处理和柱纯化之后获得174毫克化合物63。h-nmr为纯净的。在步骤5中，在存在碳酸铯的情况下，将174毫克化合物63与化合物53在dmf中混合以在处理和纯化之后获得190毫克化合物64。h-nmr为纯净的。在步骤6中，在存在氢气的情况下，将90毫克化合物64通过钯/碳氢化以在处理和纯化之后获得20毫克化合物107。除一些残余溶剂之外，h-nmr为纯净的。
化合物108((4-氟-2,6-二甲基苯基)(6-羟基-3-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙氧基)苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基)甲酮)的合成
方案18
在步骤1中，使500毫克化合物65与2-氯乙酰胺反应以在处理和纯化之后获得677毫克化合物66。在步骤2中，在处理和纯化之后将677毫克化合物66转化为987毫克化合物67。h-nmr为纯净的。在步骤3中，通过氢化锂铝将987毫克化合物67还原以在处理和纯化之后获得600毫克化合物68。h-nmr为纯净的。在步骤4中，将600毫克化合物68氢化以在处理和柱纯化之后获得359毫克化合物69。h-nmr为纯净的。在步骤5中，在存在碳酸铯的情况下，将88毫克化合物69与化合物53在dmf中混合以在处理和纯化之后获得160毫克化合物70。除一些残余dmf之外，h-nmr为纯净的。在步骤6中，在存在氢气的情况下，将50毫克化合物70通过钯/碳氢化以在处理和纯化之后获得13毫克化合物108。h-nmr为纯净的。
化合物109(4-氟-2,6-二甲基苯基)(6-羟基-3-(4-(2-(戊-3-基氨基)乙基)苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基)甲酮的合成
方案19
在步骤1中，在存在戊-3-酮的情况下，使50毫克化合物104经历还原胺化以获得化合物109。
化合物110(3-(4-(2-(环己基氨基)乙基)苯氧基)-6-羟基苯并[b]噻吩-2-基)(4-氟-2,6-二甲基苯基)甲酮的合成
方案20
在步骤1中，在存在环己酮的情况下，使50毫克化合物104经历还原胺化以在处理和纯化之后获得20毫克化合物110。h-nmr为纯净的。hplc纯度为96.7％。
化合物111(3-(4-(2-(仲丁基氨基)乙基)苯氧基)-6-羟基苯并[b]噻吩-2-基)(4-氟-2,6-二甲基苯基)甲酮的合成
在步骤1中，在存在戊-2-酮的情况下，使50mg化合物104经历还原胺化以在处理和纯化之后获得30毫克化合物111。h-nmr为纯净的。hplc纯度为96％。
化合物112(3-(4-(2-(二乙基氨基)乙基)苯氧基)-6-羟基苯并[b]噻吩-2-基)(4-氟-2,6-二甲基苯基)甲酮的合成
在步骤1中，在存在乙醛的情况下，使50mg化合物104经历还原胺化以在处理和纯化之后获得12毫克化合物112。h-nmr为纯净的。hplc纯度为97.8％。
化合物120(4-氟-2,6-二甲基苯基)(3-(4-(2-(3-(氟甲基)氮杂环丁-1-基)乙氧基)苯基)-6-羟基苯并[b]噻吩-2-基)甲酮的合成
在步骤1中，在80℃下，在存在k2co3的情况下，在dmf中采用2-溴乙醇将500mg71烷基化以在纯化之后提供500mg72。在步骤2中，将100mg72硼化以在纯化之后获得100mg73。在步骤3中，在存在氢化钠的情况下，在dmf中采用苄基溴将240mg52烷基化以在纯化之后提供250mg53。在步骤4中，在100℃下，在存在pd(pph3)4和k2co3的情况下，将550mg73与1.1g53在甲苯和水中反应以在纯化之后提供150mg化合物12。在步骤5中，将20mg化合物125与甲苯磺酰氯和三乙胺在二氯甲烷中反应以在纯化之后提供19mg75。在步骤6中，在存在k2co3的情况下，使17mg75与粗3-(氟甲基)氮杂环丁烷(通过在二氯甲烷中用三氟乙酸将3-(氟甲基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯脱保护来制备)在乙腈中反应以提供化合物120。
化合物1211-(2-(4-(2-(4-氟-2,6-二甲基苯甲酰基)-6-羟基苯并[b]噻吩-3-基)苯氧基)乙基)氮杂环丁-3-酮的合成
在步骤1中，在60℃下，使500mg75与叠氮化钠在乙腈中反应以在纯化之后提供400mg77。在步骤2中，在60℃下，使270mg77与三苯基膦和水反应以在纯化之后提供200mg78。在步骤3中，在室温下，使78与表氯醇反应超过三天以提供79:78的比率为2.5:1的粗混合物。在步骤4中，将前一步骤中的粗混合物加热至60℃两天以经纯化提供150mg80。
实施例3.人erα报告基因测定
本测定中使用的所有试剂供应于indigobiosciences#ib00401的人erα报告基因测定中。在筛选选择性雌激素受体下调剂(serd)的努力中，由indigobiosciences供应的人erα报告基因测定用于量化针对人雌激素受体的拮抗剂功能活性。将报告基因细胞在37℃下解冻并加入预温至37℃的细胞回收培养基(crm)中。将17β-雌二醇的储备浓度在crm中连续稀释。将稀释的17β-雌二醇加入到含有报告基因细胞的crm中，得到1.6nm(2x)的工作浓度。将细胞加17β-雌二醇分配到试剂盒提供的白壁96孔板中。在细胞筛选培养基(csm)中将浓缩的试验化合物储备液稀释至2x工作浓度。以剂量依赖性方式将2x浓缩化合物加入到铺板细胞中，得到最终浓度范围为1e-11至1e-5m和最终的17β-雌二醇浓度为8e-10m。将测定板在潮湿的37℃培养箱中培育24小时。通过倒置从测定板中除去培养基。将检测底物和缓冲液温热至室温，充分混合，并立即加入测定板中。将测定板在室温下避光培育15分钟。在synergyhtx发光板读数器中测量发光。利用graphpadprism7通过绘制在每种化合物浓度下测量的相对光单位来处理数据。该程序用于产生图1、图9、图10、图11、图12、图13和图14中的曲线图。
实施例4.雌激素受体(er)降解测定
使用in-cellwestern测定法实施筛选策略以测量它们在体外降解雌激素受体的能力。将雌激素受体阳性的mcf7细胞以3.5e-05个细胞/ml的细胞密度接种到黑壁透明底96孔板中。将细胞在补充有8％活性炭剥离的胎牛小牛血清(fetalbovinecalfserum)的无酚红dulbecco改良eagle培养基(dmem)中，在潮湿的37℃培养箱中培育24小时。将浓缩的储备化合物在完全培养基中稀释至10倍。将化合物以1e-12至1e-05m的剂量依赖性方式加入到接种的细胞中，并在37℃下再培育24小时。通过温和倒置从培养板中除去培养基。将细胞在1x磷酸盐缓冲盐水-无钙镁(pbs-cmf)中的4％多聚甲醛中在室温下固定15分钟，在1xpbs-cmf中洗涤3次，每次5分钟。在含有0.3％tritonx100的免疫荧光(if)封闭缓冲液(细胞信号传导#12411)中使细胞透化。将细胞在1xpbs-cmf中洗涤3次，每次5分钟，并在1：300稀释的雌激素受体α(d6r2w)兔一抗(细胞信号传导#13258)中在if抗体稀释缓冲液(细胞信号传导#12378)中培育。将细胞在1xpbs-cmf中洗涤3次，每次5分钟，并用在if抗体稀释缓冲液中1：2000稀释的山羊抗兔(biotium#cf770)二抗染色，并正常化染色1:500稀释的细胞tag700(licor#926-41090)。使用imagestudiov5.2通过licorodysseyclx成像系统评估er蛋白表达。利用graphpadprism7处理数据，方法是从媒介物中减去背景并将媒介物设定为100％er活性，然后将处理过的样品与媒介物进行比较。该程序用于产生图2、图3、图4、图5、图6、图7和图8中的曲线图。
实施例5.来自人erα报告基因测定和雌激素受体(er)降解测定的数据
实施例3和实施例4中的程序用于产生以下表3中所提供的数据。
在针对雌激素受体降解测定和人erα报告基因测定的下表中：
***指示<1μm；ic50；
**指示<50μmic50；且
*指示>51μmic50。
在针对雌激素受体残余％的下表中：
****指示0至40％的雌激素受体残余
***指示41至70％的雌激素受体残余
**指示71至90％的雌激素受体残余
*指示91至100％的雌激素受体残余
表3.
所附权利要求的材料和方法的范围不受本文所述的具体材料和方法的限制，这些材料和方法旨在说明权利要求的一些方面，并且功能上等同的任何材料和方法都在本公开的范围内。除了本文示出和描述的那些之外，材料和方法的各种修改旨在落入所附权利要求的范围内。此外，虽然仅具体描述了这些材料和方法的某些代表性材料、方法和方面，但是材料和方法的其他材料和方法以及各种特征的组合旨在落入所附权利要求的范围内，即使不是具体叙述。因此，本文中可以明确地提及步骤、元件、组分或成分的组合；然而，包括步骤、元件、组分和成分的所有其他组合，即使没有明确说明。
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