氮杂糖及其中间体的合成的制作方法

文档序号:20118034发布日期:2020-03-17 20:26阅读:来源:国知局

技术特征:

1.一种用于制备式(v)的化合物或其盐的方法,

其中每个x相同,是氢或醇保护基,

r是氢、c1-c6烷基或氨基保护基;

所述方法包含在还原剂和溶剂的存在下,式(vi)的化合物

其中每个x1相同,是醇保护基,

与式(vii)的胺或其盐,

nh2-r(vii)

其中r如上定义,

的双重还原胺化反应,如果是这种情况的话,将式(v)的化合物转化为另一种式(v)的化合物或其盐,和/或将式(v)的化合物的盐转化为其游离碱,以及如果是这种情况的话,

从其混合物中分离单一异构体。

2.根据权利要求1所述的方法,其中所述醇保护基x1是苄基、烯丙基、乙酰基或苯甲酰基。

3.根据权利要求1所述的方法,其中所述x1的醇保护基是苄基。

4.根据权利要求1至3所述的方法,其中r是选自苄基、二苯甲基、三苯甲基、1-苯乙基、苄氧羰基或叔丁氧羰基的氨基保护基。

5.根据权利要求1至4所述的方法,其中所述还原剂是nacnbh3、nabh4、nabh(oac)3或式(viii)的与胺复合的硼烷或式(ix)的与吡啶复合的硼烷

其中每个取代基y相同或不同,是氢或任选取代的c1-c6烷基或芳基,或两个y,连同与其结合的氮原子一起,形成任选地含有氧原子或nra基团的c5-c6杂环基环,其中ra是氢、氨基保护基或c1-c4烷基;

并且每个w取代基相同或不同,是氢、任选取代的c1-c6烷基或卤素原子。

6.根据权利要求1至5所述的方法,其中所述还原剂为式(viii)的化合物,其中对应的式(viiia)的胺

ny3(viiia)

是仲胺,其中一个y是h,并且其余两个y基团,连同与其结合的氮原子一起,形成哌啶、吗啉或哌嗪环。

7.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述反应在约-20℃至约40℃之间的温度下进行。

8.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中所述式(v)的化合物或其盐通过结晶或色谱法进一步纯化。

9.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其中式(vi)的化合物

通过在氧化剂的存在下,使式(x)的二醇氧化来制备,

其中每个x1基团如权利要求1中所定义。

10.根据权利要求9所述的方法,其中式(x)的化合物

通过在还原剂的存在下,使式(xi)的化合物还原来制备,

其中每个x1基团如权利要求1中所定义。

11.根据前述权利要求中任一项所述的方法,其进一步包含制备式(i)的米加司他或其药学上可接受的盐,

12.根据权利要求11所述的方法,其包含除去所述式(v)的化合物中的所述保护基,其中x是醇保护基并且r是氨基保护基,以获得式(v)的化合物,其中x和r是氢,因此获得式(i)的米加司他。

13.一种用于制备呈与其l-阿卓糖非对映异构体的混合物形式的式(v)的化合物的方法,或一种用于制备根据权利要求1至10所述的式(v)的化合物的l-阿卓糖非对映异构体的方法。

14.一种式(v)的化合物或其盐的用途,

或一种式(vi)的化合物或其盐的用途,

其中x、x1和r中的每一个如权利要求1中所定义,

用于获得式(i)的米加司他或其药学上可接受的盐的方法中,

15.根据权利要求11所述的方法,其中如权利要求11中所定义的式(i)的化合物米加司他盐酸盐呈结晶形式i,其特征在于xrpd图在2θ中的以下处:12.1、13.6、15.8、16.4、17.1、17.5、20.6、21.6、21.8、22.7、23.9、24.9、26.3、27.2、27.7、28.4、30.3、30.8、32.7、33.1、33.5、33.9和34.5±0.2°具有峰。

16.一种如权利要求11中所定义的呈结晶形式i的式(i)的化合物米加司他盐酸盐,其特征在于xrpd图在2θ中的以下处:12.1、13.6、15.8、16.4、17.1、17.5、20.6、21.6、21.8、22.7、23.9、24.9、26.3、27.2、27.7、28.4、30.3、30.8、32.7、33.1、33.5、33.9和34.5±0.2°具有峰。

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