本发明涉及氨基丁酰胺盐酸盐手性拆分，具体涉及一种(s)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐的拆分方法。
背景技术：
抗癫痫药物左乙拉西坦制备方法已有相关专利公开，如ep1566376、cn1015541b、cn583721a以及cn101130504b均介绍了该药物的合成，主要路线有两条：
(1)以手性的l-2-氨基丁酸为起始原料，经过酯化、氨解、环合路线；
(2)以正丙醛为起始原料，经斯特雷克反应、水解、拆分、酯化、氨解、环合制得目标产物.
上述路线(1)以手性原料出发，价格非常昂贵，成本相当高，路线(2)虽然比路线(1)多了两步反应，但所用均为廉价，且收率收率较高，有一定的成本优势。中国专利cn1583721a对该路线(2)进行了进一步的工艺改进，以相同的原料正丙醛出发，经斯特雷克、水解、拆分、环合四步反应制备目标化合物，收率有一定提高。
在上述中国专利cn1583721a中，(s)-(+)-2-氨基丁酰胺是合成左乙拉西坦的重要中间体，该专利采用非对映异构体拆分方法将消旋(±)-2-氨基丁酰胺盐酸盐经l-酒石酸拆分，分别获得所需的(s)-(+)-2-氨基丁酰胺和(r)-(+)-2-氨基丁酰胺，而(r)-(+)-2-氨基丁酰胺因为其生物活性远远低于(s)构型，所以没有利用价值，这样拆分所得的(s)-(+)-2-氨基丁酰胺的收率最多只有50％。
中国专利cn101130504b利用半量拆分法方法对消旋(±)-2-氨基丁酰胺进行拆分，并且将其拆分母液经过醋酸和一定的醛作为反应体系对拆分母液进行消旋化后再进行拆分，从而收率有一定的提高。该方法虽然实现对产率有一定提高，但是在工业上，使用醋酸作为溶剂其成本较高且回收利用仍然面临很大的挑战。
中国专利cn201210341656采用动态拆分技术对游离态的2-氨基戊酰胺进行拆分，其所用的水杨醛当量在20％以上，后续纯化步骤非常复杂。其路线且反应时间长达48小时，严重影响了生产效率，且拆分之后的母液依然作为废液丢弃从而导致整体路线总体偏低。
技术实现要素：
本发明提供一种(s)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐的拆分方法，解决了现有(s)-(+)-2-氨基丁酰胺拆分收率低的问题，能够多次拆分总回收率大幅度提高，且光学纯度较高。
为了达到上述目的，本发明提供了一种(s)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐的拆分方法，该方法包含：以2-氨基丁酰胺和l-酒石酸以摩尔比2：1拆分得到的母液为原料，去除溶剂，加水、弱碱和芳香醛或/和脂肪醛，芳香醛或/和脂肪醛与母液中的(r)-(+)-2-氨基丁酰胺的质量比为0.01～0.05：1，加热至70～100℃反应；待反应结束，采用盐酸调节ph至中性，加入甲醇或乙醇，冷却析晶，得到(s)-(+)-2-氨基丁酰胺酒石酸盐，其母液可重复上述拆分过程；在所述(s)-(+)-2-氨基丁酰胺酒石酸盐中加入甲醇或乙醇，通入氨气或加入氢氧化钠溶液，室温搅拌，析出固体，去除固体，剩余液体去除部分溶剂，采用盐酸甲醇溶液或盐酸乙醇溶液调节ph至1～2，搅拌，析出固体，得到(s)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐。
优选地，所述芳香醛包含：水杨醛、苯甲醛和对羟基苯甲醛中任意一种或两种以上。
优选地，所述脂肪醛包含：c2～c5的脂肪醛。
优选地，所述c2～c5的脂肪醛包含：正丁醛、正丙醛、正戊醛和异戊醛中任意一种或两种以上。
优选地，所述弱碱包含：氨气、三乙胺、三乙烯二胺、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾和醋酸钠中任意一种或两种以上。
优选地，通过所述弱碱调节ph在8～10。
优选地，所述水与母液中的(r)-(+)-2-氨基丁酰胺的质量比为(5～8)：1。
优选地，所述(s)-(+)-2-氨基丁酰胺酒石酸盐质量与甲醇或乙醇体积之比为1：(4～6)。
优选地，所述加热为80～90℃，所述加热时间为5～12h。
优选地，所述冷却析晶在10～15℃进行。
本发明提供的(s)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐的拆分方法，解决了现有(s)-(+)-2-氨基丁酰胺拆分收率低的问题，具有以下优点：
(1)本发明的方法通过采用脂肪醛催化消旋，可进行多次拆分回收，使得(s)-(+)-2-氨基丁酰酒石酸的拆分总收率大幅提高，后续拆分的纯度和首次拆分保持一致，光学纯度高；
(2)本发明的方法在拆分过程中没有新加入拆分试剂l-酒石酸，而是充分利用母液中原有的酒石酸，节省了成本；
(3)本发明的方法采用水溶剂，可以大幅降低生产成本，各步操作简易，非常适合工艺放大生产；
(4)本发明的方法中所用的碱通过回收套用减少环境污染。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明所使用的原料为(s)-(+)-2-氨基丁酰胺拆分母液，其来源如下：
如上反应式，酒石酸和2-氨基丁酰胺的结合形式如下：当酒石酸和2-氨基丁酰胺摩尔比为1:2时，1分子酒石酸和2分子2-氨基丁酰胺结合；但随着酒石酸的摩尔比不断增加时即酒石酸和2-氨基丁酰胺摩尔比为1:1时，1分子酒石酸和1分子2-氨基丁酰胺结合。由于酒石酸和2-氨基丁酰胺摩尔比为1:2时就能实现有效拆分，其次考虑到成本，故拆分时酒石酸和2-氨基丁酰胺摩尔比为1:2进行投料。本发明所采用原料即来自上述工艺拆分的母液，其主要成分是(r)-(+)-2-氨基丁酰胺和1/2酒石酸盐结合的乙醇水溶液。
因此，本发明在拆分时无需添加酒石酸，只需将拆分母液中的(r)-(+)-2-氨基丁酰胺进行消旋化成消旋的2-氨基丁酰胺，再利用母液中残留的酒石酸就可无限次进行循环下去即拆分、消旋、拆分、消旋。
实施例1光学纯(s)-(+)-2氨基丁酰胺盐酸盐的制备
称取(s)-(+)-2-氨基丁酰胺拆分母液5kg，其主要成分是(r)-(-)-2-氨基丁酰胺的l-酒石酸盐，及拆分溶剂甲醇，经定量其含有(r)-(-)-2-氨基丁酰胺约250g。
60℃减压蒸馏下去除大部分甲醇，加入水1.5kg，通入氨气至饱和，再加入水杨醛7.89g，加热至90℃，反应约8小时。停止加热，冷却至室温，减压下浓缩去除氨水，经2mol/l的盐酸调节ph至7左右，加入甲醇约2.5l，冷却至15℃，有大量白色固体析出，过滤，抽干，得到纯品(s)-(+)-2-氨基丁酰胺酒石酸盐约302g，其光学纯度>99％。
上述纯品(s)-(+)-2-氨基丁酰胺酒石酸盐约302g加入至甲醇1500ml中，通入氨气至饱和，室温搅拌2小时，过滤，去除白色固体，浓缩甲醇700ml，滴加hcl气体的甲醇溶液，并将ph调节至1～2，再搅拌2小时，过滤，干燥，得到(s)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐纯品114g，其光学纯度>99％，收率35％。
实施例2光学纯(s)-(+)-2氨基丁酰胺盐酸盐的制备
称取(s)-(+)-2-氨基丁酰胺拆分母液3.5kg，其主要成分是(r)-(-)-2-氨基丁酰胺，l-酒石酸，及拆分溶剂甲醇，经定量其含有(r)-(-)-2-氨基丁酰胺约175g。
60℃减压蒸馏下去除大部分甲醇，加入水1.0kg，加入三乙胺至体系ph至8.5，再加入正丁醛2.17g，加热至80℃，反应约6小时。停止加热，冷却至室温，减压下浓缩去除过量的三乙胺，经2mol/l的盐酸调节ph至7左右，加入甲醇约2l，冷却至15℃，有大量白色固体析出，过滤，抽干，得到纯品(s)-(+)-2-氨基丁酰胺酒石酸盐约200g。
上述纯品(s)-(+)-2-氨基丁酰胺酒石酸盐约200g加入至乙醇1000ml中，通入氨气至饱和，室温搅拌2小时，过滤，去除白色固体，浓缩乙醇500ml，滴加hcl气体的乙醇溶液，并将ph调节至1～2，再搅拌2小时，过滤，干燥，得到(s)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐纯品66.8g，其光学纯度>99％，收率32％。
实施例3光学纯(s)-(+)-2氨基丁酰胺盐酸酸盐的制备
称取(s)-(+)-2-氨基丁酰胺拆分母液5kg，其主要成分是(r)-(-)-2-氨基丁酰胺，l-酒石酸，及拆分溶剂乙醇，经定量其含有(r)-(-)-2-氨基丁酰胺约250g。
60℃减压蒸馏下去除大部分甲醇，加入水1.5kg，加入三乙烯二胺482g，再加入水杨醛7.89g，加热至85℃，反应约5小时。停止加热，冷却至室温，减压下浓缩去除部分水，经1mol/l的盐酸调节ph至7左右，加入甲醇约2.5l，冷却至15℃，有大量白色固体析出，过滤，抽干，得到纯品(s)-(+)-2-氨基丁酰胺酒石酸盐约298g，其光学纯度>99％。
上述纯品(s)-(+)-2-氨基丁酰胺酒石酸盐约298g加入至乙醇1500ml中，加入naoh溶液调节ph至9.5左右，室温搅拌2小时，过滤，去除白色固体，浓缩乙醇700ml，滴加hcl气体的乙醇溶液，并将ph调节至1～2，再搅拌2小时，过滤，干燥，得到(s)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐纯品92.5g，其光学纯度>99％，收率31％。
实施例4光学纯(s)-(+)-2氨基丁酰胺盐酸酸盐的制备
称取(s)-(+)-2-氨基丁酰胺拆分母液4kg，其主要成分是(r)-(-)-2-氨基丁酰胺，l-酒石酸，及拆分溶剂甲醇，经定量其含有(r)-(-)-2-氨基丁酰胺约200g。
60℃减压蒸馏下去除大部分甲醇，加入水1.5kg，加入饱和碳酸钠溶液调节ph至9.3，再加入苯甲醛5.48g，加热至85℃，反应约12小时。停止加热，冷却至室温，减压下浓缩去部分水，经1mol/l的盐酸调节ph至7左右，加入甲醇约2.5l，冷却至15℃，有大量白色固体析出，过滤，抽干，得到纯品(s)-(+)-2-氨基丁酰胺酒石酸盐约232g，其光学纯度>99％。
上述纯品(s)-(+)-2-氨基丁酰胺酒石酸盐约232g加入至甲醇1300ml中，通入氨气至饱和，室温搅拌2小时，过滤，去除白色固体，浓缩甲醇600ml，滴加hcl气体的甲醇溶液，并将ph调节至1～2，再搅拌2小时，过滤，干燥，得到(s)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐纯品78.74g，其光学纯度>99％，收率33％。
实施例5光学纯(s)-(+)-2氨基丁酰胺盐酸酸盐的制备
称取(s)-(+)-2-氨基丁酰胺拆分母液10kg，其主要成分是(r)-(-)-2-氨基丁酰胺，l-酒石酸，及拆分溶剂甲醇，经定量拆分母液中有含有(r)-(-)-2-氨基丁酰胺约500g。
60℃减压蒸馏下去除大部分甲醇，加入水3.5kg，通入氨气至饱和，再加入水杨醛18g，加热至90℃，反应约8小时。停止加热，冷却至室温，减压下浓缩去除氨水，经1mol/l的盐酸调节ph至7左右，加入甲醇约2.5l，冷却至15℃，有大量白色固体析出，过滤，抽干，得到纯品(s)-(+)-2-氨基丁酰胺酒石酸盐约618g。
将上述拆分母液再次重复上述步骤进行二次拆分，具体如下：
直接放置于三口烧瓶中，其主要成分是(r)-(-)-2-氨基丁酰胺，l-酒石酸，及拆分溶剂甲醇，经定量拆分母液中有含有(r)-(-)-2-氨基丁酰胺约220g。
60℃减压蒸馏下去除大部分甲醇，加入水1.4kg，通入氨气至饱和，再加入水杨醛7.6g，加热至90℃，反应约8小时。停止加热，冷却至室温，减压下浓缩去除氨水，经1mol/l的盐酸调节ph至7左右，加入乙醇约1.2l，冷却至15℃，有大量白色固体析出，过滤，抽干，得到纯品(s)-(+)-2-氨基丁酰胺酒石酸盐约196g。
将第一次和第二次拆分得到的纯品(s)-(+)-2-氨基丁酰胺酒石酸盐约814g加入至乙醇4000ml中，通入氢氧化钠溶液至ph＝10，室温搅拌2小时，过滤，去除白色固体，浓缩乙醇2500ml，滴加hcl气体的乙醇溶液，并将ph调节至1～2，再搅拌2小时，过滤，干燥，得到(s)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐纯品304g，其光学纯度>99％，收率51％。
实施例6光学纯(s)-(+)-2氨基丁酰胺盐酸酸盐的制备
称取(s)-(+)-2-氨基丁酰胺拆分母液5kg，其主要成分是(r)-(-)-2-氨基丁酰胺，l-酒石酸，及拆分溶剂甲醇，经定量其含有(r)-(-)-2-氨基丁酰胺约250g。
60℃减压蒸馏下去除大部分甲醇，加入水1.5kg，加入醋酸钠调节ph至9.2，再加入苯甲醛4.32g，加热至90℃，反应约8小时。停止加热，冷却至室温，减压下浓缩去部分水，经1mol/l的盐酸调节ph至7左右，加入甲醇约2.5l，冷却至15℃，有大量白色固体析出，过滤，抽干，得到纯品(s)-(+)-2-氨基丁酰胺酒石酸盐约300g，其光学纯度>99％。
上述纯品(s)-(+)-2-氨基丁酰胺酒石酸盐约300g加入至乙醇1300ml中，通入氨气至饱和，室温搅拌2小时，过滤，去除白色固体，浓缩乙醇600ml，滴加hcl气体的乙醇溶液，并将ph调节至1～2，再搅拌2小时，过滤，干燥，得到(s)-(+)-2-氨基丁酰胺盐酸盐纯品93.1g，其光学纯度>99％，收率31％。
如下表1所示，为本发明实施例1～6和对比例的对比表，对比例中为加入碱，其光学纯度明显低于本发明的光学纯度。
表1本发明实施例1～6和对比例的对比表
注：a、其中序号1-6为本发明实施例1～6，充分利用了在母液中的酒石酸；b、序号7为对比例，采用专利cn201210341656的方法，其不加碱，加入的水杨醛的量也不同；c、序号5为循环两次套用的收率；表中催化剂为芳香醛或脂肪醛。
尽管本发明的内容已经通过上述优选实施例作了详细介绍，但应当认识到上述的描述不应被认为是对本发明的限制。在本领域技术人员阅读了上述内容后，对于本发明的多种修改和替代都将是显而易见的。因此，本发明的保护范围应由所附的权利要求来限定。