本发明涉及医药中间体的合成，具体涉及选择性pparδ激动剂gw501516制备方法，属于有机合成技术领域。
背景技术：
2-(4-((2-(4-(三氟甲基)苯基)-5-甲基噻唑-4-基)甲基硫基)-2-甲基苯氧基)乙酸，又称2-[2-甲基-4-[[[4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-噻唑基]甲基]硫代]苯氧基]乙酸，简称：gw501516，cas：317318-70-0，分子式：c21h18f3no3s2。gw501516是一种过氧化物酶体增殖剂激活受体pparδ激动剂，可明显改善身体机能，它可用相关药物的合成，作为重要中间体受到科学界广泛关注。本产品市场需求量在增大，市场前景良好。
目前该产品呈现出越来越多的应用价值，然而该化合物的合成文献报道很少。专利wo2003/106442,2003,a1和wo2006/121223,2006,a1和文献tetrahedronletters,2005,46,6683-6686报道了采用4-碘-2-甲基苯酚和4-三氟甲基苯乙腈为两个片断原料，分别合成4-羟基-3-甲基苯硫酚和5-(氯甲基)-4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑，两者反应后，接着进行羟基保护和水解反应后得到gw501516。
在该反应中，存在着合成安全隐患，因此有必要开发合适的合成方法,以解决合成操作简便稳定、收率较高、环境友好、生产成本低、及操作安全并且适合工业放大生产的制备方法。
技术实现要素：
为了克服上述技术缺陷，本发明提供了一种四步反应法制备得到选择性pparδ激动剂gw501516的方法。以邻甲基苯酚为原料，通过氧化剂和碘/溴化钾得到4-碘/溴-2-甲基苯酚，接着与氯/溴乙酸叔丁酯反应得到(4-溴/碘-2-甲基苯氧基)-乙酸叔丁基酯，随后进行格氏试剂交换，依次与硫粉和5-(溴甲基)-4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑反应得到2-[2-甲基-4--[[[4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-噻唑基]甲基]硫代]苯氧基]乙酸叔丁酯，最后水解得到选择性pparδ激动剂gw501516。
本发明提供选择性pparδ激动剂gw501516的制备方法，其特征在于，反应方程式如下：
选择性pparδ激动剂gw501516的制备方法，其特征在于，经过四步反应，包括步骤如下：
第一步：化合物2的合成
将邻甲基苯酚1和溴/碘化钾溶于有机溶剂中，加入氧化剂，在催化剂存在下，得到4-卤-2-甲基苯酚2。
第二步：化合物3的合成
将4-卤-2-甲基苯酚2溶于有机溶剂中，在无机碱存在下与氯/溴乙酸叔丁酯反应得到(4-溴/碘-2-甲基苯氧基)-乙酸叔丁基酯3。
第三步：化合物6的合成
将(4-溴/碘-2-甲基苯氧基)-乙酸叔丁基酯3与格氏试剂交换反应，随后加入硫粉，反应生成中间体4；接着与5-(溴甲基)-4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑5反应得到2-[2-甲基-4-[[[4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-噻唑基]甲基]硫代]苯氧基]乙酸叔丁酯6。
第四步：化合物7(gw501516)的合成
将2-[2-甲基-4-[[[4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-噻唑基]甲基]硫代]苯氧基]乙酸叔丁酯6与水解反应得到2-[2-甲基-4-[[[4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-噻唑基]甲基]硫代]苯氧基]乙酸7。
进一步地，在上述技术方案中，所述第一步中，有机溶剂选自叔丁醇、乙腈、甲醇。
进一步地，在上述技术方案中，所述第一步中，氧化剂选自单过硫酸氢钾复合盐、过氧乙酸、双氧水。
进一步地，在上述技术方案中，所述第一步中，催化剂选自乙酰丙酮氧化矾。
进一步地，在上述技术方案中，所述第一步中，邻甲基苯酚、溴/碘化钾和氧化剂的摩尔比例为：1：1.1-1.5：1.2-1.5。
进一步地，在上述技术方案中，所述第二步中，有机溶剂选自乙醇、四氢呋喃、丙酮。
进一步地，在上述技术方案中，所述第二步中，无机碱选自叔丁醇钾、氢化钠、无水碳酸钾。
进一步地，在上述技术方案中，所述第二步中，邻4-卤-2-甲基苯酚、无机碱和氯/溴乙酸叔丁酯的摩尔比为1：1.1-3.0：1.05-1.1。
进一步地，在上述技术方案中，所述第二步中，产品需要经过重结晶纯化，重结晶溶剂选自二氯甲烷和正庚烷，其质量比为1：2.1-2.4。
进一步地，在上述技术方案中，所述第三步中，反应在四氢呋喃或2-甲基四氢呋喃中进行。
进一步地，在上述技术方案中，所述第三步中，格氏试剂选自异丙基氯化镁、异丙基溴化镁、异丙基氯化镁-氯化锂。
进一步地，在上述技术方案中，所述第三步中，化合物3、格氏试剂、硫粉和化合物5摩尔比为1：1.0-1.2：2.0-2.2：1.05-1.1。
进一步地，在上述技术方案中，所述第四步中，水解反应在盐酸或氢溴酸中进行。
发明有益效果
本发明合成路线步骤短，原料易得，反应条件温和，总反应收率高，得到的产品纯度可达99.5％，具备潜在的工艺放大前景。
具体实施例
本发明以下实施例中所述的室温均值20-25℃。除非特别指出，所述的试剂不特别说明均为不经纯化直接使用。所有溶剂均购自商业化供应商,并且不经处理就可使用。反应通过tlc、hplc分析，通过起始材料的消耗来判断反应的终止。
第一步：4-碘/溴-2-甲基苯酚的合成。
实施例1
向反应瓶内投入邻甲基苯酚108.1g(1mol)、溴化钾130.9g(1.1eq)和乙腈2.5kg。室温搅拌下，温度控制25-30℃分批加入单过硫酸氢钾复合盐677g(1.1eq)，室温反应6小时，hplc检测原料＜1.5％，过滤，滤液浓缩，乙酸乙酯替换，加入饱和亚硫酸氢钠水溶液洗涤，有机层浓缩至不流液，加入正庚烷打浆得到117.6g4-溴-2-甲基苯酚，纯度91.2％，收率95％。1hnmr(400mhz,cdcl3):7.36-7.34(d,1h),6.71-6.75(d,1h),6.58-6.53(dd,1h),4.73(s,1h),2.34(s,3h)。
实施例2
向反应瓶内投入邻甲基苯酚108.1g(1mol)、碘化钾183g(1.1eq)和甲醇2kg。室温搅拌下，温度控制25-30℃分批加入单过硫酸氢钾复合盐677g(1.1eq)，室温反应8小时，hplc检测原料＜3.5％，过滤，滤液浓缩，乙酸乙酯替换，加入饱和亚硫酸氢钠水溶液洗涤，有机层浓缩至不流液，加入正庚烷打浆得到4-碘-2-甲基苯酚204g，纯度81.6％，收率87％。1hnmr(400mhz,cdcl3):7.45-7.41(d,1h),7.36-7.34(d,1h),6.56-6.52(dd,1h),4.78(s,1h),2.20(s,3h).
实施例3：
向反应瓶内投入邻甲基苯酚108.1g(1mol)、碘化钾183g(1.1eq)和乙腈0.6kg。室温搅拌下，温度控制25-35℃滴加23％过氧乙酸340g(1.25eq)，室温反应5小时，hplc检测原料＜1.5％，45℃减压浓缩至不流液，乙酸乙酯替换，加入饱和亚硫酸氢钠水溶液洗涤，有机层浓缩至不流液，加入正庚烷打浆得到4-碘-2-甲基苯酚210g，纯度87.7％，收率90％。1hnmr(400mhz,cdcl3):7.45-7.41(d,1h),
7.36-7.34(d,1h),6.56-6.52(dd,1h),4.78(s,1h),2.20(s,3h).
实施例4：
向反应瓶内投入邻甲基苯酚108.1g(1mol)、乙酰丙酮氧化矾0.6g(0.5％)、碘化钾183g(1.1eq)和叔丁醇0.6kg。室温搅拌下，温度控制25-30℃滴加28％双氧水140g(1.15eq)，室温反应10小时，hplc检测原料＜3.5％，45℃减压浓缩至不流液，乙酸乙酯替换，加入饱和亚硫酸氢钠水溶液洗涤，有机层浓缩至不流液，加入正庚烷打浆得到4-碘-2-甲基苯酚206g，纯度84.7％，收率88％。1hnmr(400mhz,cdcl3):7.45-7.41(d,1h),7.36-7.34(d,1h),6.56-6.52(dd,1h),4.78(s,1h),2.20(s,3h).
第二步：(4-溴/碘-2-甲基苯氧基)-乙酸叔丁基酯的合成及纯化
实施例5：
向反应瓶内投入纯度91.2％4-溴-2-甲基苯酚18.7g(0.1mol)和无水四氢呋喃280g。搅拌下，添加氢化钠(60％w/w)5.4g(1.3eq),室温下缓慢滴加氯乙酸叔丁酯16.6g(1.1eq)，室温反应2小时，hplc检测原料＜0.5％。降温至5℃，滴加乙醇进行淬灭，浓缩溶剂，加入二氯甲烷和水进行溶解，有机相再用饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至不流液。加入64g二氯甲烷：正庚烷为1：2.2的混合溶液，升温至45℃，物料溶清，再降温至0℃，过滤，得到(4-溴-2-甲基苯氧基)-乙酸叔丁基酯25g，纯度98.7％，收率83％。1hnmr(400mhz,cdcl3):7.16-7.13(d,1h),7.09-7.06(d,1h),6.49-6.45(dd,1h),4.59(s,2h),2.24(s,3h),1.40(s,9h).
实施例6：
向反应瓶内投入纯度84.7％4-碘-2-甲基苯酚23.4g(0.1mol)、无水碳酸钾48.4g和丙酮300g。30℃搅拌下，缓慢滴加溴乙酸叔丁酯21.5g(1.1eq)，室温反应8小时，hplc检测原料＜0.8％。过滤，滤液浓缩，加入二氯甲烷和水进行溶解，有机相再用饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至不流液。加入64g二氯甲烷：正庚烷为1：2.2的混合溶液，升温至45℃，物料溶清，再降温至0℃，过滤，得到(4-碘-2-甲基苯氧基)-乙酸叔丁基酯25.5g，纯度98.1％，收率73.3％。1hnmr(400mhz,cdcl3):7.46-7.43(d,1h),7.40-7.37(d,1h),6.49-6.45(dd,1h),4.59(s,2h),2.24(s,3h),1.40(s,9h).
实施例7：
向反应瓶内投入纯度84.7％4-碘-2-甲基苯酚23.4g(0.1mol)、叔丁醇钾14.6g(1.3eq)和乙醇230g。10℃搅拌下，缓慢滴加氯乙酸叔丁酯16.6g(1.1eq)，25～35℃反应3小时，hplc检测原料＜0.8％。浓缩溶剂，加入二氯甲烷和水进行溶解，有机相再用饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至不流。加入64g二氯甲烷：正庚烷为1：2.2的混合溶液，升温至45℃，物料溶清，再降温至0℃，过滤，得到(4-碘-2-甲基苯氧基)-乙酸叔丁基酯26.6g，纯度98.3％，收率76.3％。1hnmr(400mhz,cdcl3):7.46-7.43(d,1h),7.40-7.37(d,1h),6.49-6.45(dd,1h),4.59(s,2h),2.24(s,3h),1.40(s,9h).
第三步：格氏试剂的交换合成
实施例8：
氮气保护下，在反应瓶内投入(4-碘-2-甲基苯氧基)-乙酸叔丁基酯26.6g(76.3mmol)和四氢呋喃120g，控制在-10-5℃下滴加2mol/l异丙基氯化镁四氢呋喃溶液42ml，滴加结束后10℃反应2小时，取样水淬灭lc检测原料剩余＜0.3％。直接用于下一步。
实施例9：
氮气保护下，在反应瓶内投入(4-溴-2-甲基苯氧基)-乙酸叔丁基酯25g(83mmol)和2-甲基四氢呋喃130g，控制在-10-5℃下滴加2mol/l异丙基氯化镁-氯化锂2-甲基四氢呋喃溶液45.6ml，滴加结束后10℃反应2小时，取样水淬灭lc检测原料剩余＜8.3％。直接用于下一步。第四步：一锅法合成2-[2-甲基-4-[[[4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-噻唑基]甲基]硫代]苯氧基]乙酸叔丁酯
实施例10：
氮气保护下，在反应瓶内投入上步实施例8中的格氏试剂和四氢呋喃50g，控制在-65℃下加入硫粉2.44g(1.0eq)，逐渐升温至0℃，反应1小时后，在0℃下滴加5-(溴甲基)-4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑24.3g(0.95eq)和四氢呋喃150g的混合溶液，取样hplc检测产品纯度86.9％。加入饱和氯化铵水溶液进行淬灭，静置分层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相，浓缩至不流液，加入正庚烷打浆得到2-[2-甲基-4-[[[4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-噻唑基]甲基]硫代]苯氧基]乙酸叔丁酯31.1g，纯度93.6％，收率81％；1hnmr(400mhz,cdcl3):7.99-7.95(d,1h),7.67-7.63(d,2h),7.23-7.19(d,1h),6.99-6.95(d,1h),6.60-6.57(dd,1h),4.92(s,2h),4.06(s,2h),2.47(s,3h),2.35(s,3h),1.40(s,9h).
第五步：2-[2-甲基-4-[[[4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-噻唑基]
甲基]硫代]苯氧基]乙酸的合成及纯化
实施例11：
在反应瓶内投入2-[2-甲基-4-[[[4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-噻唑基]甲基]硫代]苯氧基]乙酸叔丁酯31.1g(61mmol)和甲醇310g，室温下滴加36％无色盐酸水溶液8.3g，升温至50～60℃下反应3小时，取样检测ph＝1和原料剩余＜0.5％，降温浓缩溶剂，加入甲醇20g和去离子水110g，升温回流至物料溶清，降温至20℃，过滤，得到2-[2-甲基-4-[[[4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-噻唑基]甲基]硫代]苯氧基]乙酸24.1g，纯度99.5％，收率87％。1hnmr(400mhz,cd3od):8.02-7.97(d,2h),7.74-7.71(d,2h),7.20-7.16(d,1h),7.15-7.13(dd,1h),6.74-6.70(d,1h),4.65(s,2h),2.19(s,3h).
实施例12：
在反应瓶内投入2-[2-甲基-4-[[[4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-噻唑基]甲基]硫代]苯氧基]乙酸叔丁酯31.1g(61mmol)和二氧六环320g，室温下滴加48％无色氢溴酸水溶液14g，升温至50～60℃下反应3小时，取样检测ph＝1和原料剩余＜0.3％，降温浓缩溶剂，加入甲醇20g和去离子水140g，升温回流至物料溶清，降温至15℃，过滤，得到2-[2-甲基-4-[[[4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-5-噻唑基]甲基]硫代]苯氧基]乙酸23.8g，纯度99.7％，收率86％。1hnm(400mhz,cd3od):8.02-7.97(d,2h),7.74-7.71(d,2h),7.20-7.16(d,1h),7.15-7.13(dd,1h),6.74-6.70(d,1h),4.65(s,2h),2.19(s,3h).
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。