本发明涉及药物化学合成领域，具体涉及一种合成枸橼酸莫沙必利的重要中间体2-乙氧基-4-氨基-5-氯苯甲酸的制备方法。
背景技术：
枸橼酸莫沙必利为(±)-4-氨基-5-氯-2-乙氧基-n-[[4-(4-氟苄基)-2-吗啉基]甲基]苯甲酰胺枸橼盐二水化合物,为选择性5-ht4受体激动剂,结构与西沙必利相近,均为苯甲酰胺衍生物,通过兴奋胃肠道胆碱中间神经元及肌间神经的5-ht4受体,使神经末稍的乙酰胆碱释放量增加,促进胃肠运动及胃排空,具有受体选择性强、副作用低、选择性作用消化道、剂量小等优点。
现行枸橼酸莫沙必利原料合成工艺存在诸多问题。主要表现在中间体2-乙氧基-4-氨基-5-氯苯甲酸(结构如式(ⅰ)所示，以下简称“式(ⅰ)化合物”)的制备成本较高，占枸橼酸莫沙必利制备成本的比例较大。文献j.med.chem.,1991,34(2)，616-624中用对乙酰胺基水杨酸甲酯为起始原料，经碘乙烷乙基化、ncs氯代和酯水解，酰胺键碱水解共四步反应得到产物。此方法起始原料价格贵、不易得，乙基化试剂碘乙烷价格昂贵，成本高。cn1526700a公开其制备方法是以对氨基邻羟基苯甲酸钠为原料，经盐酸酸化、甲醇酯化、乙酸酐乙酰化、溴乙烷乙基化、ncs氯代和碱水解六步反应得到产物。此方法反应步骤长，总收率低，污染较大，能耗高，成本高。专利cn101538217a公开了一种制备式(ⅰ)化合物的新的合成方法。该方法以对氨基水杨酸或者是其相应的钠盐、钾盐化合物为原料，经乙酰化、双乙基化、氯代和水解四步反应得到产物。总收率71.7％。该专利简化了反应步骤，但整体的收率依然不理想，且反应耗时较长，不利于降低成本。因此，本领域亟需一种、成本低，耗时短，易于大规模工业化生产的式i中间体制备工艺。
技术实现要素：
发明人对式i中间体工艺进行了优化，以对氨基水杨酸钠为原料，经邻苯二甲酰化、双乙基化、氯代、脱保护及水解四步得到产物。该方法原料便宜、易得，合成步骤短、反应条件温和、收率高、纯度高、成本低，耗时短，易于大规模工业化生产。本发明工艺路线如下：
本发明包括以下步骤：
步骤一：邻苯二甲酰化：将对氨基水杨酸钠与n-乙氧羰基邻苯二甲酰亚胺加入碱的水溶液中，加入有机溶剂，于0-10℃反应4-6小时，用酸调节ph值至酸性，过滤，洗涤，干燥得到式(ⅳ)化合物固体。
所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾或有机碱；优选碳酸氢钠。
所述的有机溶剂选自氯苯、二氯苯、二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙腈、吡啶、苯酚、n,n-二甲基甲酰胺或三乙胺；优选三乙胺。
优选地，反应温度为5℃。
优选地，对氨基水杨酸钠与n-乙氧羰基邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为1-1.5：1；更优选1.2：1。
优选地，酸选自盐酸、硫酸、硝酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、乙酸、三氟乙酸；更优选盐酸。
步骤二：双乙基化：将式(ⅳ)化合物与乙基化试剂、极性非质子性溶剂、碱混合，反应温度80-100℃，反应时间6-10小时，反应完全后降温，加水析晶，过滤，洗涤，干燥得到式(ⅲ)化合物固体。
所述的乙基化试剂选自溴乙烷或硫酸二乙酯；优选溴乙烷。
所述的极性非质子溶剂选自dmf(n，n-二甲基甲酰胺)、二甲基亚砜、乙腈或丙酮；优选dmf。
所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾或有机碱；优选碳酸钾。
优选地，反应温度为90℃。
优选地，式(ⅳ)化合物与乙基化试剂、碱的摩尔比为1：2：2。
步骤三：氯代反应：将式(ⅲ)化合物与ncs，dmf混合，70-90℃反应1-3小时，反应完全后降温，加水析晶，过滤，洗涤，干燥得到式(ⅱ)化合物固体。
优选地，反应温度为80℃
优选地，式(ⅲ)化合物与ncs的摩尔比为1：1.2。
步骤四：脱保护及水解反应：将式(ⅱ)化合物加入85％水合肼的醇溶液中，加入碱，回流2-4小时，温度70-90℃，用酸调节ph至酸性，加水析晶，过滤，洗涤，干燥得到式(ⅰ)化合物固体。
所述的醇选自甲醇、乙醇、乙二醇、丙醇、异丙醇、丙二醇、丙三醇、丁醇或异丁醇；优选乙醇。
所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾或有机碱；优选氢氧化钠。
优选地，反应温度为80℃。
优选地，式(ⅱ)化合物与碱的摩尔比为3：5。
优选地，酸选自盐酸、硫酸、硝酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、乙酸、三氟乙酸；更优选盐酸。
本发明的有益效果表现在：
本发明的制备过程总收率高，可以达到85.1％，尤其第一步反应收率高达95.1％，且反应步骤少，反应时间缩短，反应温度明显降低，有效的提高了产物的收率和纯度，降低了成本，减少了污染，并且操作简单，降低了能源消耗，是一条很有工业应用价值的合成路线。
具体实施方式
实施例1
邻苯二甲酰亚胺基水杨酸的制备：对氨基水杨酸钠(42.00g，0.24mol)、碳酸氢钠(16.80g,0.2mol)、水(200ml)、三乙胺(100ml)、n-乙氧羰基邻苯二甲酰亚胺(43.84g,0.2mol)加入反应瓶，5℃下反应5小时，反应完后盐酸调节ph至酸性,有大量类白色固体析出。过滤，滤饼用水洗涤，减压干燥，得到类白色固体邻苯二甲酰亚胺基水杨酸(53.87g,95.1％)，hplc纯度99.6％。
hr-ms(esi+):c15h9no5，283.051；
1h-nmr(400mhz,dmso-d6):δ11.25–11.55(brs,1h),7.75–8.12(m,5h),7.06–7.39ppm(m,2h)。
实施例2
2-乙氧基-4-邻苯二甲酰亚胺基苯甲酸乙酯的制备：邻苯二甲酰亚胺基水杨酸(28.33g,0.1mol)、碳酸钾(27.64g,0.2mol)、dmf(300ml)和溴乙烷(21.79g,0.2mol)加入到反应瓶中，搅拌加热至90℃反应8小时。降温析晶，将反应液倒入冰水中，0-5℃搅拌析晶2-3小时，过滤，滤饼用水洗涤，减压干燥，得到白色固体2-乙氧基-4-邻苯二甲酰亚胺基苯甲酸乙酯(32.47g,95.7％)。
实施例3
2-乙氧基-4-邻苯二甲酰亚胺基-5-氯苯甲酸乙酯的制备：2-乙氧基-4-邻苯二甲酰亚胺基苯甲酸乙酯(27.14g，0.08mol)、dmf(200ml)、ncs(12.82g,0.096mol)，投入反应瓶，搅拌加热至80℃，反应2小时，冷却至室温，倒入水中搅拌析晶，过滤，水洗，干燥得到白色固体2-乙氧基-4-邻苯二甲酰亚胺基-5-氯苯甲酸乙酯(29.03g，97.1％)。
实施例4
2-乙氧基-4-氨基-5-氯苯甲酸的制备：2-乙氧基-4-邻苯二甲酰亚胺基-5-氯苯甲酸乙酯(22.43g，0.06mol)、氢氧化钠(4.00g，0.1mol)、乙醇(200ml)、85％水合肼(200ml)投入反应瓶，加热升温至80℃，回流反应3小时，冷却，盐酸调节ph至酸性,过滤，水洗，干燥得到白色固体2-乙氧基-4-氨基-5-氯苯甲酸的制备(12.46g，96.3％),hplc纯度为99.7％。
hr-ms(esi+):c9h10clno3(m+na+),215.033；
1h-nmr(dmso-d6)δ1.32(3h,t,j＝7hz),3.99(2h,q,j＝7hz),6.02(2h,s,),6.45(1h,s,),7.58(1h,s),11.82(1h,brs,)。