一种水杨酸乙酯的合成方法与流程

本发明属于化工领域，尤其涉及一种纯度高、符合药用的水杨酸乙酯的合成方法。

背景技术：

水杨酸乙酯是具有类似冬青特殊芳香气味的无色液体，见光或久置逐渐变成黄棕色。其可药用，用作日用香精的定香剂或用于食用香精；可以用作中间体，如用于水杨酰胺、乙酰水杨酸乙酯、硝基水杨酸乙酯；还可以用作溶剂，如用作硝基纤维素的溶剂等，是一类重要的酯类化合物。

能够催化水杨酸与乙醇反应生成水杨酸乙酯的催化剂主要有固体超强酸催化剂、对甲苯磺酸催化剂、硫酸氢钠催化剂和浓硫酸催化剂。固体超强酸是指比100％的硫酸更强的酸，如利用固体超强酸催化剂催化水杨酸和乙醇反应，收率可达89％(参见《精细石油化工》,1997(7):3)；利用固体超强酸催化剂催化水杨酸与乙醇反应，水杨酸乙酯的收率可达84.6％(参见《内蒙古石油化工》,2001,27:37)，但是利用该类固体超强酸催化反应时后处理较复杂，易引入其他杂质，得到的水杨酸乙酯用于临床使用时具有未知风险，且制备固体超强酸较费时，一般需要一个星期，且该固体超强酸的重复使用性也还待进一步探究，难以用于工业化生产。

对甲苯磺酸作为酸催化水杨酸和乙醇反应也能达到较好的效果，如专利申请201410632341公开了一种对甲苯磺酸催化合成水杨酸乙酯的方法，先将原料及催化剂加热搅拌一段时间，再在微波反应装置中冷流回流一段时间，最后转入蒸馏装置反应，酯的收率可达89％，但是利用该种方法制备时需要的装置繁多，后处理过程复杂，对甲苯磺酸较难除去，得到的水杨酸乙酯药用有潜在的风险。

硫酸氢钠催化剂催化时性能稳定，不溶于有机物，易溶于水，催化活性好，产率可达70-80％(参见《工业催化》,2006,14(5),42-44)，但是其即使在加压条件下的收率也并不高，达不到工业反应需求。

硫酸催化合成水杨酸乙酯是常见的方法，在硫酸催化条件下，水杨酸与乙醇经加热发生酯化反应，生成水杨酸乙酯，该常规方法合成水杨酸乙酯时得到的产品收率低，易造成原料浪费。

然而利用硫酸催化相对固体超强酸和对甲苯磺酸等方法，方法简便易操作，所使用的设备简单，反应的后处理相对简单，产物更容易提纯。水杨酸乙酯的纯度高，其直接或间接作为药物使用时的风险更低，且合成过程中引入的杂质越少，越利于降低其潜在风险。因此，有必要研究一种能够合成符合药用要求、收率高且质量优的水杨酸乙酯的方法。

技术实现要素：

本发明的目的在于结合现有技术的不足，提供一种水杨酸乙酯的合成方法，本发明的水杨酸乙酯合成方法克服了常规硫酸催化反应收率低的问题，合成的水杨酸乙酯质量优，符合药用要求。

本发明通过如下技术方案实现：

一种水杨酸乙酯的合成方法，向乙醇和水杨酸的酯化反应中，边加入高浓度乙醇，边蒸馏回收乙醇和水的溶液，其中，所述高浓度乙醇为浓度为90％以上的乙醇。

优选地，所述反应的温度控制在100-120℃。

优选地，从反应装置的底部加入高浓度乙醇。

优选地，所述高浓度乙醇、硫酸和水杨酸的初始投料质量比为5-40:1-5:30-50。

优选地，所述高浓度乙醇的加入速度为0.0574-0.325l/h/kg水杨酸。

优选地，将所述反应的温度升至100-120℃时开始加入高浓度乙醇；此时，控制乙醇的回收比例为10-90％。

优选地，将高浓度乙醇、硫酸和水杨酸投入反应装置中，加热回流至50％以上的水杨酸溶解时，蒸馏回收乙醇水溶液；回收的乙醇水溶液中乙醇的浓度大于90％时，检测反应体系中水杨酸的余量，水杨酸反应完全后停止加入高浓度乙醇，并继续收集100-120℃之间蒸馏出的乙醇。

优选地，所述反应，还包括对酯化反应的产物的清洗步骤，所述清洗包括先水洗、再用10％碳酸钠溶液和水洗。

优选地，酯化反应的产物搅拌水洗后分层，下层酯化产物用碳酸钠溶液中和水洗，静置分层后分出下层酯化产物，下层酯化产物再继续水洗中中性，分层并弃去上层水液，得水杨酸乙酯的粗品。

优选地，还包括对水杨酸乙酯的粗品进行蒸馏的步骤，所述蒸馏在真空度0.09-0.10mpa下进行，收集80-125℃之间的馏分，得终产物水杨酸乙酯。

优选地，所述水杨酸乙酯的合成方法，包括以下步骤：

s1：合成：将高浓度乙醇、硫酸和水杨酸投入反应装置，回流，蒸馏回收乙醇，并向反应装置中加入高浓度乙醇，反应得到水杨酸乙酯的初产物；其中，所述高浓度乙醇为浓度为90％以上的乙醇；

s2：将初产物清洗、纯化得到水杨酸乙酯。

本发明的方法中，先加热回流，至50％以上的水杨酸溶解时停止回流，然后开始蒸馏回收乙醇水溶液。反应体系的温度上升至100-120℃时，向反应体系中加入高浓度乙醇，并回收乙醇和水的溶液，回收乙醇的比例为10％-90％(回收溶液中乙醇的质量与加入高浓度乙醇的质量比)。通过边加入高浓度乙醇边回收被产生水稀释了的乙醇水溶液，促进酯化反应正向进行。且合成过程中，不需要再添加携水剂就能达到很高的收率，节省了成本。

优选地，反应体系温度升至110℃时开始加入高浓度乙醇。

合成反应过程中，高浓度乙醇的加入速度优选为0.0574-0.325l/h/(kg水杨酸)(每小时内，每1kg质量的水杨酸反应时，所加入的高浓度乙醇的量为0.0574-0.325l)；加入速度具体可以视物料质量比、调整乙醇回收比例，且优选为匀速加入。

优选地，从反应装置的底部加入高浓度乙醇，以增加高浓度乙醇参与反应的几率。

优选地，开始加入高浓度乙醇时，控制乙醇回收的比例为55％-65％。乙醇回收比例依据回收的的乙醇水溶液中乙醇的浓度进行调节，蒸出的乙醇的浓度高时，回收比例增加；反之，则减少。

合成水杨酸乙酯时，若回收的乙醇溶液中乙醇的浓度大于90％时(此时说明新加入的高浓度乙醇未参与反应，可基本判断水杨酸反应完全，再用指示剂进一步检测反应体系中水杨酸的余量，进一步确定水杨酸反应完全)，检测反应体系中水杨酸的余量，水杨酸反应完全后停止加入高浓度乙醇，并继续收集100-120℃之间蒸馏出的乙醇水溶液。

检测反应体系中水杨酸的余量的具体方法为：取少量酯化反应样品，加入5.0ml碳酸钠酚酞试液，检测。若溶液呈暗红色且15秒内不褪色，则达到含量要求。

优选地，反应体系的温度降至50℃以下，加入纯化水，水洗分层，收集下层酯化产物，用碳酸钠溶液中和水洗酯化产物，然后水洗酯化产物至中性，得水杨酸乙酯粗品。碳酸钠溶液的浓度优选为5％-10％，碳酸钠溶液中碳酸钠的含量与投入物料中硫酸对应。

优选地，步骤s2中纯化处理包括：将水杨酸乙酯粗品蒸馏，收集0.09-0.10mpa下80-125℃之间的馏分，得终产物水杨酸乙酯。

上述合成反应中，反应装置为经改进的搪玻璃反应罐，搪玻璃反应罐的底部设有乙醇加入管道，顶部设有能够用于连接乙醇回收装置的连接口。通过对该反应装置改进，可以实现边加入高浓度乙醇边回收被产生水稀释的乙醇水溶液，适用于小规模生产。

本发明的有益效果：

1、本发明的合成方法简单，合成及产品纯化步骤短，利用改进后的反应系统，实现边回收被稀释的乙醇边向反应体系中加入高浓度的乙醇，同时，从底部添加乙醇能够保证高浓度的乙醇与水杨酸充分接触，高效的与水杨酸发生反应，反应产物收率高，克服了常规技术产品收率不高的问题。同时，还能将产生的水带出，促进反应正向进行。

2、本发明的合成方法使用硫酸催化合成水杨酸乙酯，不需要再制备催化剂，避免引入杂质导致临床使用存在风险，且本方法未再添加携水剂，合成的水杨酸乙酯质量优，符合药用要求，适于推广应用。

附图说明

图1为本发明水杨酸乙酯合成方法所采用的系统示意图。

具体实施方式

下面结合附图和实施例对本发明作进一步的详细说明。

如图1所示，为本发明的实施例的利用硫酸催化水杨酸和乙醇反应生产水杨酸乙酯的连续反应系统，包括反应罐110和蒸馏锅120，反应罐110的底部设有放料口，顶部设有搅拌装置，且反应罐110的顶部区别于搅拌装置处设有连接口，连接口上连接有第一冷凝器130，乙醇回收装置140与第一冷凝器连接以回收被稀释的乙醇。该反应系统还包括乙醇加入槽170，反应罐110的底部设有乙醇加入管道，乙醇加入管道与乙醇加入槽170连通，以向反应罐110中加入高浓度乙醇。

蒸馏锅120的顶部依次连接有第二冷凝器150和物料收集器160以纯化水杨酸乙酯粗品得到精制的水杨酸乙酯。

反应罐110优选为搪玻璃反应罐。

本发明实施例的反应系统适用于小规模水杨酸乙酯的生产，利用该反应系统，采用加入高浓度乙醇同时回收被产生水稀释的乙醇的方案，水杨酸乙酯的收率可达90％，且产品质量符合药用要求。

利用图1所示的反应系统合成水杨酸乙酯的方法，包括如下步骤：

s1：合成水杨酸乙酯：依次将高浓度乙醇、硫酸和水杨酸投入反应装置，回流，蒸馏回收乙醇和水的溶液；反应体系温度升至100-120℃时加入高浓度乙醇，并控制反应体系温度在100-120℃之间，反应结束后停止加入高浓度乙醇；

依次将高浓度乙醇、硫酸和水杨酸投入反应装置，回流，蒸馏回收乙醇水溶液，反应发生以后，产生水，乙醇被稀释，形成浓度较低的乙醇水溶液，实施例中所述回收乙醇水溶液均是指经过蒸馏收集回收的乙醇与水的混合物。反应体系温度升至100-120℃时开始加入高浓度乙醇，并控制反应体系温度在100-120℃之间，得到水杨酸乙酯的初产物；反应结束后停止加入高浓度乙醇，其中，所述高浓度乙醇为浓度为90％以上的乙醇；

s2：将初产物清洗、纯化得到水杨酸乙酯产品。

以下为利用上述合成方法合成水杨酸乙酯的具体实施例。

实施例一

合成：依次将15.0kg95％乙醇、1.0kg硫酸及50.0kg水杨酸投入搪玻璃反应罐中，加热回流至约50％以上(大概范围即可)水杨酸溶解时停止回流，开始蒸馏收集乙醇水溶液。待反应体系的温度升至110℃时，以2.9l/h(每小时，每1kg水杨酸加入乙醇0.058l)的速度向反应体系加入95％浓度的乙醇，反应体系的温度控制约为110℃，且乙醇回收比例为60％。判断反应体系中水杨酸余量，若达到要求则停止加入乙醇，并继续收集100-120℃之间蒸馏出的乙醇。搪玻璃反应罐的体积为50l。

判断反应体系中水杨酸余量的方法为：酯化反应过程中检测回收的乙醇水溶液的浓度，至其乙醇浓度大于90％时，取少量酯化反应样品，加入5.0ml碳酸钠酚酞试液，检测。若溶液呈暗红色且15秒内不褪色，则达到要求，停止加入高浓度的95％乙醇。

产品清洗：冷却，待反应体系的温度降至50℃以下，向搪玻璃反应罐中加入15kg纯化水，搅拌水洗20min。静置使分层，收集下层酯化反应物。向酯化反应物中加入15kg的10％碳酸钠溶液。搅拌中和水洗20min，静置使分层，收集下层酯化反应物，并继续水洗酯化反应物，直至上层水液用ph试纸检测近中性，分离得中性的水杨酸乙酯粗品。

产品纯化：将水杨酸乙酯粗品加入蒸馏锅中减压蒸馏，0.09mpa下收集塔温80-125℃之间的馏分，得水杨酸乙酯产品55.6kg。

实施例二

合成：依次将5.0kg95％乙醇、1.0kg硫酸及30.0kg水杨酸投入搪玻璃反应罐中，加热回流至约50％以上的水杨酸溶解时停止回流，开始蒸馏收集乙醇水溶液。待反应体系的温度升至105℃时，以5.1l/h(每小时，每1kg水杨酸加入乙醇0.17l)的速度向反应体系加入95％浓度的乙醇，反应体系的温度控制约为100℃，且乙醇回收比例为56％。判断反应体系中水杨酸的余量，若达到要求则停止加入乙醇，并继续收集100-120℃之间蒸馏出的乙醇。

判断反应体系中水杨酸的余量的方法为：酯化反应过程中检测回收的低浓度乙醇的浓度，至其乙醇浓度大于90％时，取少量酯化反应样品，加入5.0ml碳酸钠酚酞试液，检测。若溶液呈暗红色且15秒内不褪色，则达到要求，停止加入高浓度的95％乙醇。

产品清洗：冷却，待反应体系的温度降至50℃以下，向搪玻璃反应罐中加入15kg纯化水，搅拌水洗20min。静置使分层，收集下层酯化反应物。向酯化反应物中加入15kg的10％碳酸钠溶液。搅拌中和水洗20min，静置使分层，收集下层酯化反应物，并继续水洗酯化反应物，直至上层水液用ph试纸检测近中性，分离得中性的水杨酸乙酯粗品。

产品纯化：将水杨酸乙酯粗品加入蒸馏锅中减压蒸馏，0.10mpa下收集塔温80-125℃之间的馏分，得水杨酸乙酯产品32.8kg。

实施例三

合成：依次将40.0kg90％乙醇、5.0kg硫酸及50.0kg水杨酸投入搪玻璃反应罐中，加热回流至约50％以上的水杨酸溶解时停止回流，开始蒸馏收集乙醇水溶液。待反应体系的温度升至110℃时，以9.75l/h((每小时，每1kg水杨酸加入乙醇0.195l))的速度向反应体系加入90％浓度的乙醇，反应体系的温度控制约为118℃，且乙醇回收比例为63％。判断反应体系中水杨酸的余量，若达到要求则停止加入乙醇，并继续收集100-120℃之间蒸馏出的乙醇。

判断反应体系中水杨酸的余量的方法为：酯化反应过程中检测回收的低浓度乙醇的浓度，至其乙醇浓度大于90％时，取少量酯化反应样品，加入5.0ml碳酸钠酚酞试液，检测。若溶液呈暗红色且15秒内不褪色，则达到要求，停止加入高浓度的90％乙醇。

产品清洗：冷却，待反应体系的温度降至50℃以下，向搪玻璃反应罐中加入20kg纯化水，搅拌水洗20min。静置使分层，收集下层酯化反应物。向酯化反应物中加入75kg的10％碳酸钠溶液。搅拌中和水洗20min，静置使分层，收集下层酯化反应物，并继续水洗酯化反应物，直至上层水液用ph试纸检测近中性，分离得中性的水杨酸乙酯粗品。

产品纯化：将水杨酸乙酯粗品加入蒸馏锅中减压蒸馏，0.10mpa下收集塔温80-125℃之间的馏分，得水杨酸乙酯产品55.2kg。

实施例四

合成：依次将25.0kg95％乙醇、3.0kg硫酸及40.0kg水杨酸投入搪玻璃反应罐中，加热回流至约50％以上的水杨酸溶解时停止回流，开始蒸馏收集乙醇水溶液。待反应体系的温度升至115℃时，以13l/h(每小时，每1kg水杨酸加入乙醇0.325l)的速度向反应体系加入95％乙醇，反应体系的温度控制约为118℃，且乙醇回收比例为60％。判断反应体系中水杨酸的余量，若达到要求则停止加入乙醇，并继续收集100-120℃之间蒸馏出的乙醇。

判断反应体系中水杨酸的余量的方法为：酯化反应过程中检测回收的乙醇水溶液的浓度，至其乙醇浓度大于90％时，取少量酯化反应样品，加入5.0ml碳酸钠酚酞试液，检测。若溶液呈暗红色且15秒内不褪色，则达到要求，停止加入高浓度的90％乙醇。

产品清洗：冷却，待反应体系的温度降至50℃以下，向搪玻璃反应罐中加入20kg纯化水，搅拌水洗20min。静置使分层，收集下层酯化反应物。向酯化反应物中加入45kg的10％碳酸钠溶液。搅拌中和水洗20min，静置使分层，收集下层酯化反应物，并继续水洗酯化反应物，直至上层水液用ph试纸检测近中性，分离得中性的水杨酸乙酯粗品。

产品纯化：将水杨酸乙酯粗品加入蒸馏锅中减压蒸馏，0.10mpa下收集塔温80-125℃之间的馏分，得水杨酸乙酯产品43.7kg。

对比例一

其与实施例一的区别在于，酯化反应过程中，未蒸馏回收乙醇水溶液。具体制备方法如下：

合成：将15.0kg95％乙醇、1.0kg硫酸及50.0kg水杨酸投入搪玻璃反应罐中，加热回流，控制反应体系的温度约为90℃。

产品清洗：冷却，待反应体系的温度降至50℃以下，向搪玻璃反应罐中加入15kg纯化水，搅拌水洗20min。静置使分层，收集下层酯化反应物。向酯化反应物中加入15kg的10％碳酸钠溶液。搅拌中和水洗20min，静置使分层，收集下层酯化反应物，并继续水洗酯化反应物，直至上层水液用ph试纸检测近中性，分离得中性的水杨酸乙酯粗品。

产品纯化：将水杨酸乙酯粗品加入蒸馏锅中减压蒸馏，0.09mpa下收集塔温80-125℃之间的馏分，得水杨酸乙酯产品18.6kg。

对比例二

其与实施例一的区别在于，酯化反应过程中，未蒸馏回收乙醇水溶液，加入带水剂环己烷。具体制备方法如下：

合成：将15.0kg95％乙醇、1.0kg硫酸、1.0kg环己烷及50.0kg水杨酸投入搪玻璃反应罐中，加热回流，控制反应体系的温度约为90℃。

产品清洗：冷却，待反应体系的温度降至50℃以下，向搪玻璃反应罐中加入15kg纯化水，搅拌水洗20min。静置使分层，收集下层酯化反应物。向酯化反应物中加入15kg的10％碳酸钠溶液。搅拌中和水洗20min，静置使分层，收集下层酯化反应物，并继续水洗酯化反应物，直至上层水液用ph试纸检测近中性，分离得中性的水杨酸乙酯粗品。

产品纯化：将水杨酸乙酯粗品加入蒸馏锅中减压蒸馏，0.09mpa下收集塔温80-125℃之间的馏分，得水杨酸乙酯产品30.6kg。

对比例三

其与实施例一的区别在于，酯化反应过程中，高浓度乙醇的加入速度为1.0l/h，其他步骤相同，得水杨酸乙酯产品26.4kg。

计算上述实施例一至四及对比例一至三的水杨酸乙酯产品的收率，并进行质量指标及稳定性考察。

具体地，本发明实施例中水杨酸乙酯收率的计算公式为：

数据如表1所示：

表1水杨酸乙酯的质量指标及稳定性数据

从上表可以看出，利用本发明方法合成水杨酸乙酯产品的收率高，且水杨酸乙酯的含量高、质量好，水杨酸乙酯产品中未引入未知杂质，且性能稳定，能够符合药用要求，从原料上保证质量，降低了用于临床使用的风险。且本发明方法采用边加入高浓度乙醇边回收被产生水稀释的乙醇水溶液，能够有效促进酯化反应正向进行外，还能回收乙醇，合理降低了成本。

上述详细说明是针对本发明其中之一可行实施例的具体说明，该实施例并非用以限制本发明的专利范围，凡未脱离本发明所为的等效实施或变更，均应包含于本发明技术方案的范围内。