本发明涉及一种脒类化合物与氮杂环丙烷化合物成环的方法，属于有机合成技术领域。
背景技术：
氮杂环丙烷化合物是有机合成中重要的合成砌块和中间体，存在于许多天然产物中，具有良好的抗病毒、抗肿瘤及其它生物活性。氮杂环丙烷可以发生一系列重要反应，如开环反应、环加成反应、还原和消除反应等；其环加成反应可用于合成五元或六元环状化合物，进而合成许多具有生物活性及在医药化工行业极具应用前景的化合物。
对于各类亲核试剂与氮杂环丙烷开环反应的报道已屡见不鲜，但是人们对氮杂环丙烷相关反应的研究热情依然不减，而在这些众多的反应中，氮杂环丙烷环加成反应越来越引起人们的兴趣；其中关于氮杂环丙烷与含有各种双键或三键化合物发生的双偶极环加成反应也越来越多，这其中关于氮杂环丙烷与脒类化合物的[3+3]环加成反应就引起了我们的兴趣。
然而相对于含有双键或三键化合物对氮杂环丙烷的环加成反应来说，脒类化合物作为一种亲偶极试剂也能对氮杂环丙烷化合物进行环加成反应，但与其相关的专利和文献较少，杨海涛等人于2014年(Hai-Tao Yang,Meng-Lei Xing,Xin-Wei Lu,Jia-Xing Li，Jiang Cheng,Xiao-Qiang Sun,and Chun-Bao Miao,BF3·Et2O-or DMAP-Catalyzed Double Nucleophilic Substitution Reaction of Aziridinofullerenes with Sulfamides or Amidines[J].the journal of organic chemistry,2014,79:11744-11749.)报道了使用氮杂环丙烷和脒类化合物合成咪唑类化合物的方法。该法利用N-芳基苄脒与大分子氮杂环丙烷反应生成咪唑五元环，作者也在优化筛选得出的最佳反应条件下对多种底物进行了扩展，结果是所有底物都能以中等反应收率转化成所需的咪唑类化合物；但是，到目前为止并没有关于氮杂环丙烷与脒类化合物作用生成六元环加成产物的报道。
综上所述，尽管关于氮杂环丙烷环加成反应的研究取得了一定进展，然而关于脒类化合物与氮杂环丙烷化合物的环加成反应的报道却非常少，而关于它们之间反应生成六元环环加成产物的例子就未见报道；因此，寻找绿色的反应条件尤其是使用更简单廉价催化剂或者促进剂的反应条件来完成脒类化合物与氮杂环丙烷进行的[3+3]成环反应，以使反应更易于操作、更环保、产物收率和区域选择性更高，值得人们进一步去探索和发现。
技术实现要素：
本发明旨在提供一种脒类化合物与氮杂环丙烷化合物环加成的方法，采用脒类化合物与不同结构的氮杂环丙烷反应生成六元环加成产物。
本发明提供了一种脒类化合物与氮杂环丙烷化合物成环的方法，是以对甲苯磺酰基活化的氮杂环丙烷化合物作起始原料，脒类化合物作亲核试剂，使它们之间发生[3+3]环加成进行成环反应。本发明的特征在于：使用MOH(M＝锂、钠、钾或铷)作促进剂，选择在烷烃类溶剂体系中进行反应。
本发明提供的一种采用脒类化合物对氮杂环丙烷化合物成环的方法，所述对甲苯磺酰基活化的氮杂环丙烷化合物具有以下结构通式：
式中，R1代表H、C1～C20的烷基、其中，所述的R2代表H、甲基、甲氧基或卤素中的一种。
或者，所述对甲苯磺酰基活化的氮杂环丙烷化合物具有以下结构通式：
其中，n为1～7，优选3或4。
或者：所述对甲苯磺酰基活化的氮杂环丙烷化合物具有以下结构通式：
式中，R3与R4均代表C1～C20的烷基。
本发明提供的一种采用脒类化合物对氮杂环丙烷化合物成环的方法，所述脒类化合物具有以下结构通式：
式中，R6、R7分别代表其中，R8代表H、甲基、甲氧基、硝基或卤素中的一种；X为C或者N。
以对甲苯磺酰基氮杂环丙烷化合物和脒类化合物的反应为例，其具体反应式如下：
进一步地，在上述成环方法中，所述对甲苯磺酰基活化的氮杂环丙烷化合物与脒类化合物的摩尔比为1:1～2.5:1；优选的摩尔比为1.5:1～2.3:1。
进一步地，上述反应是在乙腈溶剂体系中进行的，乙腈的用量为0.5～2mL/mmol氮杂环丙烷化合物。由于乙腈具有一定的吸水性，暴露在空气中容易吸潮，而使体系带有微量的水分，因此，进一步研究反应对水的耐受性尤为重要。查阅相关文献，N-苯基苄脒在水溶剂体系中也可以取得很好的亲核性，并且在干燥的氮气使用新蒸馏的乙腈中进行反应，与不经干燥氮气保护的反应相比，反应速率和收率都没有明显差别，说明上述反应对于微量的水有很好的耐受性。
进一步，本发明的成环反应是在50～90℃下进行的，优选的反应温度为60～80℃。
本发明是以对甲苯磺酰基活化的氮杂环丙烷化合物作起始原料，对甲苯磺酰基作为吸电子取代基，可以降低氮杂环上的电子云密度，使其容易被亲核试剂进攻。开环反应后产物上的对甲苯磺酰基采用常规方法即可去除，并不是本发明描述的重点，故本发明对其并未予以说明。
本发明的有益效果：
本发明提供了一种以脒类化合物作亲核试剂，在MOH(M＝锂、钠、钾或铷)作促进剂条件下于烷烃类溶剂体系中，采用脒类化合物对氮杂环丙烷化合物成环的方法，该方法除了操作简单、反应条件温和外，还具有以下优点：
(1)该反应使用MOH(M＝锂、钠、钾或铷)作促进剂，反应成本较低；
(2)烷烃类溶剂环境友好，反应对水的耐受性强尤为可贵；
(3)本发明成环方法具有广泛的普适性，对不同结构的氮杂环丙烷和脒类化合物成环反应均可以获得较高的收率；
因此，作为一种新的氮杂环丙烷化合物成环方法，本发明具有很强的实际应用价值。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，但不局限于以下实施例。
实施例1：
本发明通过以下实施例进行进一步的说明，但不能将以下实施例理解为是对本发明保护范围的限制。在不脱离本发明所述的技术范围内，任何对于本发明非本质的改进和变化，都应该包含在本发明的技术范围内。
下面首先给出了对甲苯磺酰基活化的苯乙烯衍生的氮杂环丙烷1a与不同的脒类化合物进行成环反应的实施例。
实施例1：
在试管中加入结构式如1a所示的氮杂环丙烷0.25mmol，脒2a 0.15mmol，70mol％LiOH，乙腈0.8mL，加热至80℃下搅拌反应24h，经萃取、洗涤和干燥得粗产品；粗产品经硅胶层析柱纯化得到单一构型的成环产物，结构式如表1中3a所示，采用核磁共振氢谱、碳谱与高分辨质谱对产物进行表征证实了产物的结构。
表1氮杂环丙烷1a与脒2a的反应
3a White solid；mp:147-148℃；1H NMR(400MHz,CDCl3),δ＝2.38(s,3H),3.67(dd,J＝14.4,4.0Hz,1H),4.43(dd,J＝10.4,2.0Hz,1H),4.69(q,J＝10.4Hz,1H),6.47(d,J＝7.2Hz,2H),6.97-7.03(m,3H),7.17-7.19(m,8H),7.21(d,J＝5.6Hz,4H),7.63(d,J＝8.0Hz,2H)ppm；13C NMR(CDCl3,100MHz):δ＝21.48,58.41,58.75,125.58,126.78,126.85,127.25,127.39,127.81,128.17,128.35,128.95,129.27,129.58,137.05,138.37,140.28,142.43,143.71,170.40ppm；HRMS(ESI):Calcd for C28H25N3O2S+H 468.1740,found468.1748。
实施例2：
在试管中加入结构式如1a所示的氮杂环丙烷0.40mmol，脒2b 0.23mmol，70mol％NaOH，乙腈1.2mL，加热至70℃下搅拌反应30h，经萃取、洗涤和干燥得粗产品；粗产品经硅胶层析柱纯化得到单一构型的成环产物，结构式如表2中3b所示，采用核磁共振氢谱、碳谱与高分辨质谱对产物进行表征证实了产物的结构。
表2氮杂环丙烷1a与脒2b的反应
3b White solid；mp 90-91℃；1H NMR(400MHz,CDCl3),δ＝2.45(s,3H),2.52(s,3H),3.40(dd,J＝11.2,2.4Hz,1H),3.73(t,J＝11.2Hz,1H),4.65-4.71(m,1H),6.47(dd,J＝11.2,2.4Hz,2H),6.55(d,J＝7.6Hz,1H),6.81(t,J＝7.6Hz,2H),7.13-7.15(m,5H),7.24(d,J＝7.6Hz,4H),7.34(d,J＝8.0Hz,2H),7.87(d,J＝8.0Hz,2H)ppm；13C NMR(CDCl3,100MHz):δ＝17.93,21.47,55.94,59.12,126.54,126.79,126.86,127.28,127.38,128.00,128.33,128.92,129.26,129.34,130.65,131.29,134.16,137.36,138.43,140.24,141.96,142.47,171.24ppm；HRMS(ESI):Calcd for C29H27N3O2S+H 482.1897 found 482.1894。
实施例3：
在试管中加入结构式如1a所示的氮杂环丙烷0.55mmol，脒2c 0.30mmol，70mol％KOH，1，2-二氯乙烷2.0mL，加热至70℃下搅拌反应20h，经萃取、洗涤和干燥得粗产品；粗产品经硅胶层析柱纯化得到单一构型的成环产物，结构式如表3中3c所示，采用核磁共振氢谱、碳谱与高分辨质谱对产物进行表征证实了产物的结构。
表3氮杂环丙烷1a与脒2c的反应
3c White solid；mp 100-101℃；1H NMR(400MHz,CDCl3),δ＝2.16(d,J＝6.0Hz,6H),2.39(s,3H),3.03(dd,J＝14.4,2.0Hz,1H),4.50(dd,J＝10.8,2.4Hz,1H),4.85(q,J＝11.2Hz,1H),6.06(d,J＝7.2Hz,1H),6.56(d,J＝8.0Hz,1H),6.86(s,1H),7.11-7.20(m,12H),7.64(d,J＝8.0Hz,2H)ppm；13C NMR(CDCl3,100MHz):δ＝20.80,21.52,22.45,58.47,58.99,124.74,125.76,126.22,127.19,127.65,127.95,128.22,128.51,129.21,129.41,129.76,130.22,134.15,136.33,139.96,140.31,142.21,143.64,171.01ppm；HRMS(ESI):Calcd for C30H29N3O2S+H 496.2053 found 496.2055。
实施例4：
在试管中加入结构式如1a所示的氮杂环丙烷0.30mmol，脒2d 0.14mmol，70mol％CsOH，硝基甲烷1.0mL，加热至60℃下搅拌反应22h，经萃取、洗涤和干燥得粗产品；粗产品经硅胶层析柱纯化得到单一构型的成环产物，结构式如表4中3d所示，采用核磁共振氢谱、碳谱与高分辨质谱对产物进行表征证实了产物的结构。
表4氮杂环丙烷1a与脒2d的反应
3d White solid；mp 85-86℃；1H NMR(400MHz,CDCl3),δ＝2.41(s,3H),3.81(dd,J＝14.8,2.8Hz,1H),4.46(dd,J＝10.4,2.4Hz,1H),4.75(q,J＝10.8Hz,1H),6.69(dd,J＝8.68,2.0Hz,1H),6.91(d,J＝1.28Hz,1H),7.10-7.12(m,3H),7.17-7.25(m,10H),7.38-7.40(m,2H),7.47-7.51(m,2H),7.64(d,J＝8.0Hz,2H)ppm；13C NMR(CDCl3,100MHz):δ＝21.39,58.41,58.87,122.63,125.34,126.16,126.32,126.77,127.12,127.32,127.36,127.56,127.89,128.15,128.66,128.76,129.19,129.54,130.12,134.44,137.20,138.13,139.01,140.11,142.22,170.22ppm；HRMS(ESI):Calcd for C32H27N3O2S+H 518.1897 found 518.1899。
实施例5：
在试管中加入结构式如1a所示的氮杂环丙烷0.60mmol，脒2e 0.40mmol，60mol％LiOH，1，2-二氯乙烷2.0mL，加热至80℃下搅拌反应30h，经萃取、洗涤和干燥得粗产品；粗产品经硅胶层析柱纯化得到单一构型的成环产物，结构式如表5中3e所示，采用核磁共振氢谱、碳谱与高分辨质谱对产物进行表征证实了产物的结构。
表5氮杂环丙烷1a与脒2e的反应
3e White solid；mp：102-103℃；1H NMR(400MHz,CDCl3),δ＝2.23(s,3H),2.39(s,3H),3.66(dd,J＝14.4,2.4Hz,1H),4.37(dd,J＝10.4,2.0Hz,1H),4.66(q,J＝10.8Hz,1H),6.41(d,J＝6.8Hz,2H),6.94-7.00(m,4H),7.04(d,J＝8.0Hz,2H),7.17-7.24(m,8H),7.63(d,J＝8.4Hz,2H)ppm；13C NMR(CDCl3,100MHz):δ＝19.89,22.21,58.13,58.65,126.56,126.77,127.09,127.35,127.88,128.12,128.33,129.09,129.38,129.98,135.22,137.13,139.80,140.67,141.78,142.21,170.79ppm；HRMS(ESI):Calcd for C29H27N3O2S+H 482.1897found 482.1894。
实施例6：
在试管中加入结构式如1a所示的氮杂环丙烷0.85mmol，脒2f0.45mmol，80mol％NaOH，乙腈2.5mL，加热至70℃下搅拌反应30h，经萃取、洗涤和干燥得粗产品；粗产品经硅胶层析柱纯化得到单一构型的成环产物，结构式如表6中3f所示，采用核磁共振氢谱、碳谱与高分辨质谱对产物进行表征证实了产物的结构。
表6氮杂环丙烷1a与脒2f的反应
3f White solid；mp:113-114℃；1H NMR(400MHz,CDCl3),δ＝2.38(s,3H),3.66(dd,J＝14.4,2.4Hz,1H),4.44(dd,J＝10.8,2.8Hz,1H),4.68(q,J＝10.4Hz,1H),6.47(d,J＝6.8Hz,2H),6.82-6.87(m,2H),6.97-7.05(m,3H),7.15-7.22(m,9H),7.61(d,J＝8.0Hz,2H)ppm；13C NMR(CDCl3,100MHz):δ＝21.65,58.67,58.89,115.56,117.87,126.56,127.09,127.34,128.02,128.29,128.39,128.67,128.74,129.15,129.84,136.91,138.23,140.13,142.76,171.00ppm；HRMS(ESI):Calcd for C28H24FN3O2S+H 486.1646 found486.1644。
实施例7：
在试管中加入结构式如1a所示的氮杂环丙烷0.60mmol，脒2g 0.35mmol，60mol％KOH，硝基甲烷2.0mL，加热至70℃下搅拌反应30h，经萃取、洗涤和干燥得粗产品；粗产品经硅胶层析柱纯化得到单一构型的成环产物，结构式如表7中3g所示，采用核磁共振氢谱、碳谱与高分辨质谱对产物进行表征证实了产物的结构。
表7氮杂环丙烷1a与脒2g的反应
3g White solid；mp:92-93℃；1H NMR(400MHz,CDCl3),δ＝2.36(s,3H),3.71-3.74(m,1H),4.67(d,J＝9.2Hz,1H),4.89(t,J＝14.0Hz,1H),6.76-6.94(m,5H),7.14-7.25(m,10H),7.43-7.48(m,3H),7.62-7.68(m,3H)ppm；13C NMR(CDCl3,100MHz):δ＝21.48,57.85,59.08,124.52,126.25,126.89,127.14,127.27,127.42,127.88,128.31,129.22,129.26,129.26,129.43,129.65,130.93,131.02,133.07,138.62,139.77,142.40,143.52,169.20ppm；HRMS(ESI):Calcd for C32H27N3O2S+H 518.1897 found 518.1892。
接着给出了对甲苯磺酰基活化的各类烯烃衍生的氮杂环丙烷与N-苯基苄脒2a进行成环反应的实施例。
实施例8：
在试管中加入结构式如1b所示的氮杂环丙烷0.70mmol，脒2a 0.45mmol，70mol％KOH，三氯甲烷2.5mL，加热至70℃下搅拌反应30h，经萃取、洗涤和干燥得粗产品；粗产品经硅胶层析柱纯化得到单一构型的成环产物，结构式如表8中3h所示，采用核磁共振氢谱、碳谱与高分辨质谱对产物进行表征证实了产物的结构。
表8氮杂环丙烷1b与脒2a的反应
3h White solid；mp：70-71℃；1H NMR(400MHz,CDCl3),δ＝2.23(s,3H),2.38(s,3H),3.36(dd,J＝14.4,2.4Hz,1H),4.40(dd,J＝10.4,2.0Hz,1H),4.68(q,J＝10.8Hz,1H),6.47(d,J＝7.2Hz,2H),6.96-7.01(m,7H),7.16(t,J＝3.6Hz,7H),7.62(d,J＝8.4Hz,2H)ppm；13C NMR(CDCl3,100MHz):δ＝21.32,21.44,58.31,58.73,123.92,125.57,126.91,127.23,127.45,127.81,128.01,128.15,128.22,128.94,129.17,129.54,137.13,137.89,138.54,140.02,142.31,143.75,170.45ppm；HRMS(ESI):Calcd for C29H27N3O2S+H 482.1897 found482.1894。
实施例9：
在试管中加入结构式如1c所示的氮杂环丙烷0.60mmol，脒2a 0.40mmol，60mol％KOH，乙腈1.8mL，加热至70℃下搅拌反应30h，经萃取、洗涤和干燥得粗产品；粗产品经硅胶层析柱纯化得到单一构型的成环产物，结构式如表9中3i所示，采用核磁共振氢谱、碳谱与高分辨质谱对产物进行表征证实了产物的结构。
表9氮杂环丙烷1c与脒2a的反应
3i White solid；mp:90-91℃；1H NMR(400MHz,CDCl3),δ＝2.29(s,3H),2.39(s,3H),3.64(d,J＝14.4Hz,1H),4.36(d,J＝10.0Hz,1H),4.68(q,J＝10.8Hz,1H),6.47(d,J＝7.2Hz,2H),6.97-6.99(m,4H),7.02(d,J＝7.6Hz,3H),7.13-7.20(m,7H),7.64(d,J＝7.6Hz,2H)ppm；13C NMR(CDCl3,100MHz):δ＝21.09,21.48,53.47,58.49,125.58,126.67,126.87,127.27,127.61,127.81,128.17,128.93,129.04,129.24,129.58,137.03,137.32,138.39,142.36,143.67,170.31ppm；HRMS(ESI):Calcd for C29H27N3O2S+H 482.1897 found482.1894。
实施例10：
在试管中加入结构式如1d所示的氮杂环丙烷0.80mmol，脒2a 0.50mmol，70mol％LiOH，乙腈2.5mL，加热至70℃下搅拌反应30h，经萃取、洗涤和干燥得粗产品；粗产品经硅胶层析柱纯化得到单一构型的成环产物，结构式如表10中3j所示，采用核磁共振氢谱、碳谱与高分辨质谱对产物进行表征证实了产物的结构。
表10氮杂环丙烷1d与脒2a的反应
3j White solid；mp:99-100℃；1H NMR(400MHz,CDCl3),δ＝2.40(s,3H),3.64(d,J＝14.4Hz,1H),4.36(d,J＝9.6Hz,1H),4.65(q,J＝10.4Hz,1H),6.41(d,J＝7.2Hz,2H),6.96(q,J＝7.6Hz,4H),7.15-7.20(m,10H),7.64(d,J＝7.6Hz,2H)ppm；13C NMR(CDCl3,100MHz):δ＝21.42,58.06,58.21,125.58,126.66,127.17,127.72,128.10,128.13,128.40,128.93,129.27,129.62,133.04,136.69,138.04,138.80,142.60,143.46,170.28ppm；HRMS(ESI):Calcd for C28H24ClN3O2S+H 502.1351 found 502.1356。
实施例11：
在试管中加入结构式如1e所示的氮杂环丙烷0.40mmol，脒2a 0.22mmol，70mol％KOH，硝基甲烷1.5mL，加热至80℃下搅拌反应28h，经萃取、洗涤和干燥得粗产品；粗产品经硅胶层析柱纯化得到单一构型的成环产物，结构式如表11中3k所示，采用核磁共振氢谱、碳谱与高分辨质谱对产物进行表征证实了产物的结构。
表11氮杂环丙烷1e与脒2a的反应
3k white solid,mp:87-88℃；1H NMR(400MHz,CDCl3),δ＝2.43(s,3H),3.35(dd,J＝12.0,3.6Hz,1H),3.65-3.71(m,1H),6.14(dd,J＝10.4,3.6Hz,1H),6.42(d,J＝7.2Hz,2H),6.92-6.96(m,3H),7.01(d,J＝8.0Hz,2H),7.13-7.21(m,5H),7.30(d,J＝8.0Hz,2H),7.39(d,J＝8.4Hz,2H),7.80(d,J＝8.0Hz,2H)ppm；13C NMR(CDCl3,100MHz):δ＝21.49,58.18,58.21,121.28,125.68,126.78,127.24,127.80,128.20,128.56,129.02,129.33,129.68,131.42,136.82,138.19,139.36,142.67,143.57,170.39ppm；HRMS(ESI):Calcd for C28H24BrN3O2S+H 546.0845,found 546.0849。
实施例12：
在试管中加入结构式如1f所示的氮杂环丙烷0.24mmol，脒2a 0.13mmol，70mol％NaOH，乙腈0.8mL，加热至80℃下搅拌反应24h，经萃取、洗涤和干燥得粗产品；粗产品经硅胶层析柱纯化得到单一构型的成环产物，结构式如表12中3l所示，采用核磁共振氢谱、碳谱与高分辨质谱对产物进行表征证实了产物的结构。
表12氮杂环丙烷1f与脒2a的反应
3l viscous liquid；1H NMR(400 MHz,CDCl3),δ＝0.81(t,J＝5.2Hz,3H),1.11-1.12(m,5H),1.18-1.25(m,5H),2.42(s,3H),3.24-3.28(m,1H),3.61(dd,J＝10.0,1.6Hz,1H),4.44(q,J＝6.4Hz,1H),6.39(d,J＝4.8Hz,2H),6.91-6.97(m,3H),7.10-7.15(m,4H),7.17-7.20(m,1H),7.28(d,J＝5.6Hz,2H)ppm；13C NMR(CDCl3,100MHz):δ＝13.99,21.42,22.45,24.70,29.07,29.63,31.58,34.13,54.79,55.17,125.30,126.71,127.26,127.66,128.01,128.69,129.34,136.98,138.53,139.27,142.39,143.97,169.82 ppm；HRMS(ESI):Calcd for C24H25N3O2S+H 420.1740,found 420.1744。