本发明属于有机合成领域，尤其涉及一种5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物的制备方法。
背景技术：
1,2,4-三氮唑化合物是一种重要的含氮五元杂环，广泛存在于各种具有生物活性的分子骨架中(chem.rev.2010,110,1809-1827)。很多药物以及功能材料分子都含有1,2,4-三氮唑分子结构。1,2,4-三氮唑分子还可以用作配体与金属配位，常被应用于有机发光二极管中(inorg.chim.acta2014,414,71-77)。在杂环分子中引入三氟甲基具有很多优点，如可以显著提高化合物的电负性、生物有效性、代谢稳定性和亲油性等(j.med.chem.2015,58,8315-8359)。
现如今文献报道中制备带三氟甲基含氮杂环的方法主要有两种：一种是由预先合成含氮杂环的三氟甲基化实现，这里要用到各种不同的三氟甲基化试剂(chem.rev.2015,115,650-682.)。另一种主流方法是用带有三氟甲基基团的合成子与合适的偶联底物反应直接得到三氟甲基取代的含氮杂环(angew.chem.int.ed.2018,57,6633-6637；chem.commun.2015,51,8789-8792)。而这其中比较常用的两种三氟甲基合成子为三氟重氮乙烷和三氟乙基亚胺酰卤，后者相对来说应用并不广泛。
基于此我们发展了一种以廉价易得的腙和三氟乙基亚胺酰氯为起始原料，非金属碘促进的简单高效的5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑的合成方法。
技术实现要素：
本发明提供了一种5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物的制备方法，该制备方法步骤简单，起始原料廉价易得，而且无需无水无氧条件，同时避免了有毒重金属催化剂的使用，便于操作和应用；此方法还可以轻易的扩大至克级，为工业上大规模生产应用提供了可能。
一种5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物的制备方法，包括如下步骤：将乙酸钠、三氟乙基亚胺酰氯以及腙加入到有机溶剂中，加热至80～100℃反应2～4小时，然后将单质碘加入反应体系中继续反应1～2小时，反应完全后，后处理得到所述的5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物；
所述的三氟乙基亚胺酰氯的结构如式(ii)所示：
所述的腙的结构如式(iii)所示：
所述的5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物的结构如式(ⅰ)所示：
式(ⅰ)～(iii)中，r1为取代或者未取代的芳基；
r2为烯基、取代或者未取代的芳基或杂芳基；
在r1和r2中，所述的芳基上的取代基选自c1～c4烷基、c1～c4烷氧基、卤素或三氟甲基。
所述的乙酸钠和单质碘的摩尔比为2.0～3.0：1；
r1，r2上芳基的取代位置可以为邻位、对位或者间位。
反应式如下：
反应中可能先经历了碱促进的分子间碳氮键形成得到三氟乙脒化合物，然后发生异构化，碱促进的氧化碘化得到碘代中间体，随后发生分子内亲电取代反应和芳构化形成最终的5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物。
本发明中，可选用的后处理过程包括：过滤，硅胶拌样，最后经过柱层析纯化得到相应的5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物，采用柱层析纯化为本领域常用的技术手段。
作为优选，r1为取代或者未取代的苯基，所述苯基上的取代基选自甲基、甲氧基、溴或三氟甲基，此时，所述的芳香胺以及三氟乙基亚胺酰氯容易得到，并且反应的产率较高。
作为优选，r2为烯基、取代或者未取代的苯基或杂芳基，所述苯基上的取代基选自甲基、甲氧基或硝基，此时，所述的腙容易得到，并且反应的产率较高。
所述的用来制备腙的醛价格较便宜，在自然界中广泛存在，相对于所述的对三氟乙基亚胺酰氯的用量为过量，作为优选，以摩尔量计，三氟乙基亚胺酰氯：腙：乙酸钠：单质碘＝1:2～4:2～4:0.5～1.5；作为进一步的优选，以摩尔量计，三氟乙基亚胺酰氯：腙：乙酸钠：单质碘＝1:2:2:1。
本发明中，能将原料充分溶解的有机溶剂都能使反应发生，但反应效率差别较大，优选为非质子性溶剂，非质子性溶剂能够有效地促进反应的进行；作为优选，所述的有机溶剂为二氯乙烷，dmso或者二氧六环；作为进一步的优选，所述的有机溶剂为二氯乙烷，此时，各种原料都能以较高的转化率转化成产物。
所述的有机溶剂的用量能将原料较好的溶解即可，1mmol的三氟乙基亚胺酰氯使用的有机溶剂的量约为5～10ml。
作为优选，所述的碘化物为单质碘，单质碘价格比较便宜，而且使用单质碘为催化剂时反应效率较高。
作为进一步的优选，所述的5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物为式(i-1)-式(i-5)所示化合物中的一种：
上述制备方法中，所述的芳香胺、醛以及单质碘一般采用市售产品，都能从市场上方便地得到，所述的三氟乙基亚胺酰氯可由相应的芳香胺、三苯基膦，四氯化碳和三氟乙酸快速合成得到，所述的腙可由相应的醛与水合肼简便快捷的制备得到。
同现有技术相比，本发明的有益效果体现在：该制备方法无需无水无氧条件，易于操作，后处理简便；反应起始原料廉价易得，反应底物可设计性强，底物官能团容忍范围广，可根据实际需要设计合成出4,5位不同取代的带三氟甲基的1,2,4-三氮唑类化合物，实用性较强。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步的描述。
按照表1的原料配比在35ml的schlenk管中加入乙酸钠、三氟乙基亚胺酰氯(ii)、腙(iii)和有机溶剂1ml，混合搅拌均匀，按照表2的反应条件反应完成2-4小时后，加入单质碘，继续反应1-2小时，过滤，硅胶拌样，经过柱层析纯化得到相应的5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物(ⅰ)，反应过程如下式所示：
表1实施例1～15的原料加入量
表2
表1和表2中，t为反应温度，t为反应时间，ph为苯基，me为甲基，ome为甲氧基，et为乙基，dce为二氯乙烷。
实施例1～5制备得到化合物的结构确认数据：
由实施例1制备得到的5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物(i-1)的核磁共振(1hnmr、13cnmr和19fnmr)检测数据为：
1hnmr(cdcl3,400mhz)δ7.43(d,2h,j＝7.6hz),7.37(t,1h,j＝7.4hz),7.28(m,4h),7.15(d,2h,j＝8.0hz),2.43(s,3h).13cnmr(cdcl3,100mhz)δ156.7,145.8(q,j＝38.6hz),141.0130.5,130.4,,128.6,128.5,127.0,125.4,118.1(q,j＝269.5hz),21.3.19fnmr(cdcl3,377mhz)δ-60.1.hrms(ei-tof)calcdforc16h12f3n3(m+h+):304.1056,found:304.1066.
由实施例2制备得到的5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物化合物(i-2)的核磁共振(1hnmr、13cnmr和19fnmr)检测数据为：
1hnmr(cdcl3,400mhz)δ7.51(d,2h,j＝8.4hz),7.43(m,3h),7.34(d,2h,j＝7.4hz),7.28(d,2h,j＝4.0hz).13cnmr(cdcl3,100mhz)δ156.7,145.6(q,j＝38.7hz),137.0,131.5,130.8,130.3,128.8,128.7,128.6,125.0,118.1(q,j＝269.8hz).19fnmr(cdcl3,377mhz)δ-60.9.hrms(ei-tof)calcdforc15h9brf3n3(m+h+):368.0005,found:368.0004.
由实施例3制备得到的5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物化合物(i-3)的核磁共振(1hnmr、13cnmr和19fnmr)检测数据为：
1hnmr(cdcl3,400mhz)δ7.51(m,3h),7.28(t,4h,j＝8.0hz),7.08(t,2h,j＝8.0hz),2.35(s,3h).13cnmr(cdcl3,100mhz)δ156.8,145.6(q,j＝38.7hz),141.0,133.2,130.6,129.9,129.4,128.6,127.4,122.4,118.2(q,j＝269.4hz),21.3.19fnmr(cdcl3,377mhz)δ-60.9.hrms(ei-tof)calcdforc16h12f3n3(m+h+):304.1056,found:304.1069.
由实施例4制备得到的5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物化合物(i-4)的核磁共振(1hnmr、13cnmr和19fnmr)检测数据为：
1hnmr(cdcl3,400mhz)δ7.62(m,3h),7.38(m,3h),6.93(m,2h).13cnmr(cdcl3,100mhz)δ152.6,148.0,145.3(q,j＝38.6hz),132.5131.4,130.2,129.6,129.2,127.9,127.6,126.4,118.1(q,j＝269.7hz).19fnmr(cdcl3,377mhz)δ-61.2.hrms(ei-tof)calcdforc13h8f3n3s(m+h+):296.0464,found:296.0474.
由实施例5制备得到的5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物化合物(i-5)的核磁共振(1hnmr、13cnmr和19fnmr)检测数据为：
1hnmr(cdcl3,400mhz)δ7.84(d,1h,j＝16hz),7.60(m,3h),7.35(m,7h),6.40(d,1h,j＝16hz).13cnmr(cdcl3,100mhz)δ160.6,155.5,145.3(q,j＝67.6hz),139.0,135.0,132.1,130.9,130.1,129.7,128.8,127.4,118.2(q,j＝269.3hz),114.1,109.1.19fnmr(cdcl3,377mhz)δ-61.0.hrms(ei-tof)calcdforc17h12f3n3(m+h+):316.1056,found:316.1073.