本发明属于化合物制备技术领域，具体涉及一种2-氨基嘧啶型抗血小板化合物的合成方法。
背景技术：
在西方国家，动脉粥样硬化血栓性血管疾病的发病率和死亡率大约是40％。血小板在血栓形成和止血中起着关键作用，其主要生理作用是维持循环系统的完整性，并在血管损伤部位迅速而有力地做出反应。当血小板与胶原、凝血酶和adp等药物接触时，就会被激活。这种激活在动脉血栓形成中发挥关键作用，主要包括血小板聚集、致密、颗粒分泌和促凝活性。目前全球近50％的人口对常见的抗血小板药物具有耐药性，如：阿司匹林和噻吩吡啶类药物，从而增加了复发性心肌梗死和中风的风险。因此，开发新型的抗血小板药物及研究其合成方法具有重要意义。
最近的研究表明嘧啶衍生物是一种有效的抗血小板药物。嘧啶在许多生物过程中起着重要作用，在核苷抗生物碱中发现嘧啶环具有重要的化学和药理意义。嘧啶，特别是烷基硫基取代嘧啶类化合物，如2-丙基硫代三唑嘧啶和噻吩嘧啶，因其具有较高的抗药性而备受关注。其中阿司匹林和硫代吡啶药物联合使用的双重抗血小板法尽管最近在治疗冠状动脉综合征方面取得了进展，但在急性期和二级预防阶段，动脉粥样硬化性血栓病仍然是发病率和死亡率的主要原因之一。此外，吲哚布芬作为新一代抗血小板聚集药物，能抑制肾上腺素、血小板活化因子、胶原蛋白和花生四烯酸引起的血小板聚集。临床用途包括治疗缺血性脑卒，心肌梗死，非风湿性心房颤动，静脉血栓的形成，特别是预防和治疗动脉血栓的形成，但是对其抗凝作用的研究还不是很充分。
目前可用的抗血小板药物的局限性引发了新药物的开发。其中从2-氨基嘧啶中提取的化合物为不同的药物应用提供了依据。目前嘧啶型抗血小板药物制备方法主要如下：
1)2011年，杜洪光课题组合成了6-烷基胺-2,4-二烃基(芳基)硫代吡啶，并对所合成的化合物进行了活力检测。结果显示，部分化合物有抗血小板凝聚的作用。
2)giridhar课题组于2012年，用四步反应合成了4,6-二芳基-2-氨基嘧啶化合物。经体外实验发现，阿司匹林的药效只有4-(2’-羟基-4’-甲氧基苯基)-6-(2″,4″-二氯苯基)-2-氨基吡啶的一半。
3)okuda课题组合成了大量的三环2-取代4-烷基氨基-5,6-二氢苯并氮杂[5,4-d]嘧啶，其中多种烷基和芳基皆可用作2-位取代基。并对合成的五环嘧啶型化合物的抗血小板活性进行了评估，研究结果表明其中一些产品与阿司匹林具有相当的效果。通过研究该课题组发现了新合成的化合物对胶原诱导的血小板聚集的影响，得到了几种效果优于阿司匹林，有希望成为抗血小板的化合物。
但是以上制备过程需要多步骤，在多步骤有机合成中，由于各步反应的产率低于理论产率，反应步骤每多一步，总产率必然受到累加的影响。因此，减少反应步骤对于提高终产物的产率具有巨大作用。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供一种2-氨基嘧啶型抗血小板化合物的合成方法，该方法将在很大程度上简化原有的四步反应合成方法，本发明可以有效降低其生产成本和医药的价格，为工业化生产提高可能性。
本发明具体通过以下技术方案实现：
一种2-氨基嘧啶型抗血小板化合物的合成方法，通过将黄酮类化合物、盐酸胍和碱溶于溶剂中，在温度65℃下搅拌反应，反应结束后，将反应液倒入含有醋酸的碎冰中，过滤得到黄色固体，经水洗、甲醇重结晶得到目标产物。
所述的碱选自氢氧化钾，所述的溶剂选自甲醇。
在本发明的另一方面，提供了上述黄酮类化合物的制备方法，通过将1,3-二酮类化合物和浓硫酸溶于溶剂中，在温度100℃下搅拌反应，反应结束后，待反应液温度降至室温，将反应液倒入碎冰中，经过滤得到黄酮类化合物。
所述的溶剂选自冰醋酸。
在本发明的另一方面，提供了上述1,3-二酮类化合物的制备方法，通过将邻羟基苯甲醛、2-溴苯乙酮、氮杂环卡宾前体和碱溶于溶剂中，在温度80℃～130℃下搅拌反应，反应结束后，减压浓缩，用硅胶柱层析法对粗产物进行纯化，得到1,3-二酮类化合物。
所述的邻羟基苯甲醛和2-溴苯乙酮含不同取代基；所述的邻羟基苯甲醛和2-溴苯乙酮的摩尔比为1:1～1:1.3。
所述的溶剂选自乙腈、甲苯、dmf、thf或对二甲苯中之一种。
所述的碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸铯、三乙胺或吡啶中之一种；所述的碱与邻羟基苯甲醛的摩尔比为0.5～1。
所述的氮杂环卡宾前体选自l1～l4中之一种，所述的氮杂环卡宾前体与邻羟基苯甲醛的摩尔比为0.02～0.2，优选的摩尔比为0.02、0.05、0.1或0.2，其中l1～l4的结构式如下：
本发明的有益效果为：
本发明方法将在很大程度上简化原有的四步反应合成方法，本发明可以有效降低其生产成本和医药的价格。
具体实施方式
下面将结合本发明具体的实施例，对本发明技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明提供了一种合成新型2-氨基嘧啶型抗血小板化合物的新方法，通过将邻羟基苯甲醛和2-溴苯乙酮化合物在氮杂环卡宾催化下发生反应，得到1,3-二酮类化合物，然后1,3-二酮类化合物在酸性条件下合成黄酮类化合物，最后黄酮类化合物与盐酸胍在碱性条件下生成终产物2-氨基嘧啶型抗血小板化合物。
具体反应式如下：
实施例1
反应路线：
在50ml耐压瓶中依次加入2-羟基-5甲氧基苯甲醛(4.0mmol)、2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙烷(4.8mmol)和l1(0.2mmol)，koh以及甲苯(10ml)，在空气中110℃条件下回流，反应5h。反应结束后，用旋转蒸发仪减压浓缩将得到的固体，之后用硅胶柱层析法，乙酸乙酯/正己烷为1:8的混合溶剂中对粗产物进行纯化，得到1,3-二酮类化合物c1，产率为83％；将c1(3.0mmol)和浓硫酸(3.0ml)溶于冰醋酸(15.0ml)中，在温度100℃下搅拌反应，反应结束后，待反应液温度降至室温，将反应液倒入碎冰中，经过滤得到中间体黄酮类化合物d1，产率为65％；将d1(1.5mmol)、盐酸胍(7.5mmol)和氢氧化钾(0.8g)溶于甲醇(25ml)中，在温度65℃下搅拌反应，反应结束后，将反应液倒入含有醋酸的碎冰中，过滤得到黄色固体，经水洗、甲醇重结晶得到终产物e1。最后将得到的目标产物称量并记录数据。最终得到产物的产率为67％。
实施例1制备的化合物的核磁数据表征为：
1hnmr(cdcl3,400mhz):δ3.86(s,6h,och3),5.48(s,2h,nh2),7.24-7.26(d,2h,arh),7.30-7.32(d,2h,arh),7.36-7.38(d,2h,arh),7.49(s,1h,arh),8.06(s,1h,pyri).msm/z；324.05(m+1).anal.calcdforc18h17n3o3:c,66.86；h,5.30；n,13.0.found:c,66.84；h,5.32；n,13.10。
实施例2
反应路线：
在50ml耐压瓶中依次加入2-羟基-5甲氧基苯甲醛(4.0mmol)、2-溴-1-(2-氯苯基)乙烷(4.8mmol)和l1(0.2mmol)，koh以及甲苯(10ml)，在空气中110℃条件下回流，反应5h。反应结束后，用旋转蒸发仪减压浓缩将得到的固体，之后用硅胶柱层析法，乙酸乙酯/正己烷为1:8的混合溶剂中对粗产物进行纯化，得到1,3-二酮类化合物c2，产率为76％；将c2(3.0mmol)和浓硫酸(3.0ml)溶于冰醋酸(15.0ml)中，在温度100℃下搅拌反应，反应结束后，待反应液温度降至室温，将反应液倒入碎冰中，经过滤得到中间体黄酮类化合物d2，产率为60％；将d2(1.5mmol)、盐酸胍(7.5mmol)和氢氧化钾(0.8g)溶于甲醇(25ml)中，在温度65℃下搅拌反应，反应结束后，将反应液倒入含有醋酸的碎冰中，过滤得到黄色固体，经水洗、甲醇重结晶得到终产物e2，产率为61％。
实施例2制备的化合物的核磁数据表征为：
1hnmr(cdcl3,400mhz):δ3.81(s,3h,och3),5.24(s,2h,nh2),6.97(s,1h,arh),7.0-7.02(m,1h,arh),7.39-7.42(m,3h,arh),7.50-7.52(m,1h,arh),7.60-7.62(m,1h,arh),7.83(s,1h,pyri),13.09(br,1h,oh)；msm/z；328.1(m+1)；anal.calcdforc17h14cln3o2:c,62.30；h,4.31；n,12.82.found:c,62.33；4.38；n,12.86.
实施例3
反应路线：
在50ml耐压瓶中依次加入2-羟基-4甲氧基苯甲醛(4.0mmol)、2-溴-1-(2,4-二氯苯基)乙烷(4.8mmol)和l1(0.2mmol)，koh以及甲苯(10ml)，在空气中110℃条件下回流，反应5h。反应结束后，用旋转蒸发仪减压浓缩将得到的固体，之后用硅胶柱层析法，乙酸乙酯/正己烷为1:8的混合溶剂中对粗产物进行纯化，得到1,3-二酮类化合物c3，产率为90％；将c3(3.0mmol)和浓硫酸(3.0ml)溶于冰醋酸(15.0ml)中，在温度100℃下搅拌反应，反应结束后，待反应液温度降至室温，将反应液倒入碎冰中，经过滤得到中间体黄酮类化合物d3，产率为71％；将d3(1.5mmol)、盐酸胍(7.5mmol)和氢氧化钾(0.8g)溶于甲醇(25ml)中，在温度65℃下搅拌反应，反应结束后，将反应液倒入含有醋酸的碎冰中，过滤得到黄色固体，经水洗、甲醇重结晶得到终产物e3。最后将得到的目标产物称量并记录数据。最终得到产物的产率为74％。
实施例3制备的化合物的核磁数据表征为：
1hnmr(cdcl3,400mhz):δ3.84(s,3h,och3),5.15(s,2h,nh2),6.48-6.51(m,2h,arh),7.33(s,1h,pyri),7.36e7.38(dd,1h,arh),7.52-7.53(m,1h,arh),7.56-7.58(d,1h,arh),7.67-7.69(dd,1h,arh),13.19(s,1h,oh)；13cnmr(cdcl3,400mhz):δ55.48,101.89,105.84,107.69,110.34,127.60,128.66,130.28,131.79,132.94,135.56,136.12,160.05,163.19,163.90,164.05,165.55；msm/z；362.1(m+1)；anal.calcdforc17h13cl2n3o2:c,56.37；h,3.62；n,11.60.found:c,56.44；h,3.56；n,11.68.
实施例4
反应路线：
与实施例1相同，不同之处在于采用2-溴-1-(3-氯苯基)乙烷替代2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙烷，三步反应产率依次为92％、75％和77％，核磁和质谱数据与现有的一致。
实施例5
反应路线：
与实施例1相同，不同之处在于采用2-溴-1-(4-氟苯基)乙烷替代2-溴-1-(4-甲氧基苯基)乙烷，三步反应产率依次为62％、55％和15％，核磁和质谱数据与现有的一致。
实施例6
反应路线：
与实施例3相同，不同之处在于采用2-溴-1-(3-甲基苯基)乙烷替代2-溴-1-(2,4-二氯苯基)乙烷，三步反应产率依次为62％、55％和15％，核磁和质谱数据与现有的一致。
实施例7
反应路线：
与实施例3相同，不同之处在于采用2-溴-1-(3-氯苯基)乙烷替代2-溴-1-(2,4-二氯苯基)乙烷，三步反应产率依次为72％、65％和65％，核磁和质谱数据与现有的一致。
实施例8
反应路线：
与实施例3相同，不同之处在于采用2-溴-1-(4-氟苯基)乙烷替代2-溴-1-(2,4-二氯苯基)乙烷，三步反应产率依次为70％、60％和62％，核磁和质谱数据与现有的一致。
实施例9
反应路线：
与实施例3相同，不同之处在于采用2-溴-1-(3-甲氧基苯基)乙烷替代2-溴-1-(2,4-二氯苯基)乙烷，三步反应产率依次为60％、65％和52％，核磁和质谱数据与现有的一致。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。