一种四氢异喹啉类化合物拆分的方法与流程

本发明属于药物合成领域，涉及一种四氢异喹啉类化合物拆分的方法，具体来说涉及化合物（±）-1-(3,4-二甲氧基苄基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉拆分的方法。

背景技术：

苯磺顺阿曲库铵由葛兰素史克研发，是一种神经肌肉阻断剂，在运动终板上与胆碱能受体结合，以拮抗乙酰胆碱的作用，进而使神经肌肉传导阻滞，产生肌肉松弛。该药用于住院和门诊患者的全身麻醉辅助用药，以便进行气管内插管，提供手术期间的骨骼肌松弛或icu病房中的人工呼吸机通气。

（+）-1-(3,4-二甲氧基苄基)-6,7-二甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉（r-四氢罂粟碱）是合成苯磺顺阿曲库铵的关键中间体，其结构如下式式i所示。

专利us5453510公开了以r-四氢罂粟碱与1,5-戊二醇二丙烯酸酯经加成、甲基化反应得到1r，1r’-阿曲库铵苯磺酸盐，再经柱层析得到苯磺顺阿曲库铵。其中r-四氢罂粟碱由四氢罂粟碱盐酸盐与手性拆分试剂n-乙酰-l-亮氨酸经手性拆分制备得到，该制备方法用到多种有机溶剂，如甲苯、甲醇、乙醚、丙酮，需要两次精制，精制时溶媒用量大，溶媒与待精制物体积质量比高达50，r-四氢罂粟碱-n-乙酰-l-亮氨酸含量为97%。

专利cn1102561c公开了一种四氢罂粟碱的拆分方法，拆分试剂为d-2，4-二氯苯氧基丙酸，收率及光学纯度均可大于98%。但是d-2，4-二氯苯氧基丙酸为一种农药，限制了在药物中间体拆分的应用。

专利cn101896462b公开了采用光活性芳香丙酸作为拆分剂拆分四氢罂粟碱，纯度99.4%，收率约28.7%，拆分采用溶媒为酮类、醇类等有机溶剂或含有有机溶剂，水的含量通常低于20%（v/v）。

专利cn104610145b公开了一种高光学纯度r-四氢罂粟碱-n-乙酰-l-亮氨酸盐的制备方法，采用有机溶剂溶解四氢罂粟碱后加入拆分试剂，再加入不良有机溶剂析出主要成分为s-四氢罂粟碱-n-乙酰-l-亮氨酸盐固体，母液浓缩后加入二氯甲烷、丙酮，降温加入晶种，析出固体，再经混合有机溶剂精制，也需要加晶种得到高光学纯的r-四氢罂粟碱-n-乙酰-l-亮氨酸盐，r-四氢罂粟碱的光学纯度可达到99.9%以上。可以看到，该制备方法制备得到的r-四氢罂粟碱光学纯度虽高，但操作繁琐，用到多种有机溶剂，耗时长，收率低，仅为21%左右（以四氢罂粟碱计）。

专利cn107778236a公开了一种高化学纯度及高光学纯度r-四氢罂粟碱的制备方法，即具有一定光学纯度的r-四氢罂粟碱中采用手性有机酸成盐，而具有一定光学纯度的r-四氢罂粟碱经手性金属催化剂不对称催化氢化制备得到。手性催化剂价格昂贵，回收困难，成本高，且制备方法中用到多种有机溶剂。

专利cn1634892a公开制备r-四氢罂粟碱的方法为，在有机溶剂中采用拆分试剂为n-乙酰-d-苯丙氨酸或n-乙酰-d-亮氨酸进行拆分，虽然避免了n-乙酰-l-亮氨酸作为拆分试剂时，需先从溶液中分离出s-四氢罂粟碱后在从母液中回收所需的r-四氢罂粟碱繁琐操作，但是拆分试剂价格昂贵，不适合工业生产。

专利cn101037411b公开制备r-四氢罂粟碱的方法为，先在有机溶剂中通过一种光活性拆分试剂拆分外消旋体，析出s-体占多数的非对映异构体，得到r-体含量占多数的非对映异构体母液，母液再用另一光学活性的拆分试剂拆分，得到r-异构体。

文献（贾慧等，r-四氢罂粟碱合成工艺研究[j]，煤炭与化工，2018,41（11）：143-145.）公开了采用丙酮对r-四氢罂粟碱-n-乙酰-l-亮氨酸盐精制，经研究表明需经精制4次，其光学纯度才可达到99.95%以上。

从上述公开的拆分方法中可以看到，四氢罂粟碱的拆分溶剂均为有机溶剂或含水有机溶剂，未见以水为拆分溶剂的报道，且光学纯度大于99.95%的r-四氢罂粟碱制备方法繁琐，或经过2次以上精制，或需添加光学纯度为99.99％的r-四氢罂粟碱-n-乙酰-l-亮氨酸盐作为晶种。

技术实现要素：

针对现有技术中拆分溶剂为有机溶剂或含水有机溶剂的的问题，本发明提供了一种以水为拆分溶剂对四氢罂粟碱进行拆分的方法，该方法反应条件温和，成本低，所制备的产品纯度高，适合工业化生产。

本发明的技术方案如下：

一种r-四氢罂粟碱-手性拆分试剂盐的制备方法，其特征在于将四氢罂粟碱在水中和手性拆分试剂进行成盐反应；

所述的手性拆分试剂为n-乙酰-l-亮氨酸；

其中所述的r-四氢罂粟碱-手性拆分试剂盐为r-四氢罂粟碱-n-乙酰-l-亮氨酸。

本发明的另一个技术方案如下：

一种r-四氢罂粟碱-n-乙酰-l-亮氨酸的制备方法，其特征在于将四氢罂粟碱和手性拆分试剂n-乙酰-l-亮氨酸反应，搅拌析晶后过滤得母液，母液用有机溶剂提取，浓缩干有机相得r-四氢罂粟碱-n-乙酰-l-亮氨酸；

其结构如下式式ii所示：。

其中所述的四氢罂粟碱盐酸盐与水、手性拆分试剂n-乙酰-l-亮氨酸的重量比为1：3~10：0.4~0.7；

其中所述的有机溶剂为卤代烷烃，优选二氯甲烷；

其中所述的n-乙酰-l-亮氨酸为固体形式或为水溶液形式；

其中四氢罂粟碱与n-乙酰-l-亮氨酸水溶液的混合方式为将n-乙酰-l-亮氨酸水溶液加入到四氢罂粟碱中；

所述的四氢罂粟碱可由四氢罂粟碱的酸式盐经中和得到，所述的酸式盐为四氢罂粟碱盐酸盐、四氢罂粟碱氢溴酸盐中的一种或其混合物；如四氢罂粟碱盐酸盐经碱中和后采用二氯甲烷萃取，有机相浓缩至干得到四氢罂粟碱；或四氢罂粟碱盐酸盐经碱中和后，直接加入手性拆分试剂n-乙酰-l-亮氨酸反应，按照上述方案后续步骤得到r-四氢罂粟碱-n-乙酰-l-亮氨酸；

优选地，所述的制备方法还包括对得到的r-四氢罂粟碱-n-乙酰-l-亮氨酸用含水有机溶剂重结晶；

所述的含水有机溶剂为含水丙酮；

重结晶所述的r-四氢罂粟碱-n-乙酰-l-亮氨酸与丙酮、水的重量比为=1：10~30：0.1~3。

本发明的另一个技术方案如下：

一种r-四氢罂粟碱-n-乙酰-l-亮氨酸的制备方法，其特征在于将四氢罂粟碱在水中和手性拆分试剂n-乙酰-l-亮氨酸反应成盐，搅拌析晶后过滤得母液，母液用有机溶剂提取，向提取液中加入丙酮搅拌析晶，过滤烘干后得r-四氢罂粟碱-n-乙酰-l-亮氨酸；

其中所述的四氢罂粟碱与水、手性拆分试剂n-乙酰-l-亮氨酸的重量比为1：3~10：0.4~0.7；

其中所述的有机溶剂为卤代烷烃，优选二氯甲烷；

其中所述的n-乙酰-l-亮氨酸为固体形式或为水溶液形式；

其中四氢罂粟碱与n-乙酰-l-亮氨酸水溶液的混合方式为将n-乙酰-l-亮氨酸水溶液加入到四氢罂粟碱中；

所述的四氢罂粟碱可由四氢罂粟碱的酸式盐经中和得到，所述的酸式盐为四氢罂粟碱盐酸盐、四氢罂粟碱氢溴酸盐中的一种或其混合物；如四氢罂粟碱盐酸盐经碱中和后采用二氯甲烷萃取，有机相浓缩至干得到四氢罂粟碱；或四氢罂粟碱盐酸盐经碱中和后，直接加入手性拆分试剂n-乙酰-l-亮氨酸反应，按照上述方案后续步骤得到r-四氢罂粟碱-n-乙酰-l-亮氨酸；

本发明还提供了一种精制r-四氢罂粟碱-手性拆分试剂盐的方法，所述的方法为将光学纯度为70%～99.9%的r-四氢罂粟碱-n-乙酰-l-亮氨酸溶于二氯甲烷中，向其中加入丙酮析出固体；

所述的r-四氢罂粟碱-手性拆分试剂盐与二氯甲烷、丙酮重量比为1：1~3：10~30；

所述方法的一个优选方案为将光学纯度为70%～99.9%的r-四氢罂粟碱-n-乙酰-l-亮氨酸溶于35℃~40℃的二氯甲烷中，向其中缓慢加入温度为35℃~40℃丙酮，待反应液浑浊后，停止加丙酮，降温搅拌析晶，过滤得到高光学纯度的r-四氢罂粟碱-n-乙酰-l-亮氨酸；

优选地还可以对所述的r-四氢罂粟碱-n-乙酰-l-亮氨酸进行干燥；

优选地所述r-四氢罂粟碱-n-乙酰-l-亮氨酸的光学纯度为95%~99.9%，经所述的优选方案精制后得到r-四氢罂粟碱-n-乙酰-l-亮氨酸的光学纯度为99.95%以上。

所述的r-四氢罂粟碱-n-乙酰-l-亮氨酸与二氯甲烷、丙酮重量比为1：1~3：10~30。

本文中未明确指明的都是按照常规方法。无特殊指明，本文所述的四氢罂粟碱为外消旋体。本文所述的r-四氢罂粟碱-n-乙酰-l-亮氨酸的光学纯度是指r-四氢罂粟碱-n-乙酰-l-亮氨酸中r-四氢罂粟碱的光学纯度。

本发明所得的r-四氢罂粟碱-n-乙酰-l-亮氨酸可经现有技术经中和得到r-四氢罂粟碱用于苯磺顺阿曲库铵的制备。

本发明的有益技术效果是，本发明对四氢罂粟碱进行拆分时采用水为拆分溶剂，避免了使用有机溶剂为拆分溶剂，该拆分方法更加绿色环保，成本低，反应条件温和，所制备产品化学纯度及光学纯度均高，适合工业化生产。本发明还提供了一种精制r-四氢罂粟碱-手性拆分试剂盐的方法，所采用溶剂的体积小，纯化效果好，可有效将s-四氢罂粟碱-n-乙酰-l-亮氨酸清除，产品化学纯度及光学纯度均高，适合工业化生产。

附图说明

图1实施例1r-四氢罂粟碱-n-乙酰-l-亮氨酸光学纯度谱图;

图2实施例9r-四氢罂粟碱-n-乙酰-l-亮氨酸光学纯度谱图;

图3实施例12r-四氢罂粟碱-n-乙酰-l-亮氨酸光学纯度谱图;

图4实施例13r-四氢罂粟碱-n-乙酰-l-亮氨酸光学纯度谱图。

具体实施例

实施例1r-四氢罂粟碱-n-乙酰-l-亮氨酸的制备

将四氢罂粟碱盐酸盐100g、水500ml搅拌升温至全溶，加入25～28%氨水调节ph至8～9。加入固体n-乙酰-l-亮氨酸，60℃保温搅拌1小时后自然降温，室温搅拌析晶后过滤，得光学纯度88.4%的s-四氢罂粟碱-n-乙酰-l-亮氨酸。母液用200ml二氯甲烷提取，提取液浓缩干得光学纯度79.2%的r-四氢罂粟碱-n-乙酰-l-亮氨酸。加入100ml水和2000ml丙酮搅拌升温至全溶，降温至15～20℃析晶6小时后过滤，烘干后得白色固体，摩尔收率38.5%，光学纯度99.3%。

实施例2r-四氢罂粟碱-n-乙酰-l-亮氨酸的制备

将四氢罂粟碱盐酸盐100g、水350g搅拌升温至全溶，加入氢氧化钠溶液调节ph至8～9。缓慢加入n-乙酰-l-亮氨酸水溶液（n-乙酰-l-亮氨酸40g），降温，室温搅拌析晶，过滤，母液用200ml二氯甲烷提取，提取液浓缩干。加入50ml水和550g丙酮搅拌升温至全溶，降温至15～25℃析晶6小时后过滤，烘干后得白色固体，摩尔收率25%，光学纯度99.5%。

实施例3r-四氢罂粟碱-n-乙酰-l-亮氨酸的制备

将四氢罂粟碱盐酸盐100g、水500ml搅拌升温至全溶，加入25～28%氨水调节ph至8～9。加入固体n-乙酰-l-亮氨酸，60℃保温搅拌1小时后自然降温，室温搅拌析晶后过滤，得光学纯度86.2%的s-四氢罂粟碱-n-乙酰-l-亮氨酸。母液用200ml二氯甲烷提取，提取液r-四氢罂粟碱-n-乙酰-l-亮氨酸纯度77.6%。缓慢加入2000ml丙酮搅拌析晶，降温至10～15℃析晶6小时后过滤，烘干后得白色固体，摩尔收率30.3%，光学纯度99.1%。

实施例4r-四氢罂粟碱-n-乙酰-l-亮氨酸的制备

将四氢罂粟碱盐酸盐100g、水950ml搅拌升温至全溶，加入碳酸氢钠溶液调节ph至8。加入n-乙酰-l-亮氨酸水溶液（n-乙酰-l-亮氨酸70g），降温，室温搅拌析晶后过滤。母液用210g二氯甲烷提取，缓慢加入2000g丙酮搅拌析晶，过滤，烘干后得白色固体，摩尔收率36.7%，光学纯度99.2%。

实施例5r-四氢罂粟碱-n-乙酰-l-亮氨酸的制备

将四氢罂粟碱盐酸盐100g、水500ml、二氯甲烷500ml，搅拌混合均匀后加入25～28%氨水调节ph至8～9。静置分层，二氯甲烷层水洗至中性后浓缩至干。加入水500ml，n-乙酰-l-亮氨酸50g，60℃保温搅拌1小时后自然降温，室温搅拌析晶后过滤，得光学纯度86.6%的s-四氢罂粟碱-n-乙酰-l-亮氨酸。母液用200ml二氯甲烷提取，二氯甲烷层直接加入2000ml丙酮搅拌控温15～25℃析晶6小时后过滤，烘干后得白色固体，摩尔收率30.5%，光学纯度99.2%。

实施例6r-四氢罂粟碱-n-乙酰-l-亮氨酸的制备

将四氢罂粟碱盐酸盐100g、水450g、二氯甲烷500ml，搅拌混合均匀后加入稀氨水调节ph至8～9。静置分层，二氯甲烷层水洗至中性后浓缩至干。加入水450ml，升温至65℃，缓慢加入n-乙酰-l-亮氨酸水溶液（n-乙酰-l-亮氨酸55g），降温过滤，所得母液用150g二氯甲烷提取，二氯甲烷层加入1000g丙酮搅拌控温15～25℃析晶过滤，烘干后得白色固体，摩尔收率29.4%，光学纯度99.1%。

实施例7r-四氢罂粟碱-n-乙酰-l-亮氨酸的制备

将四氢罂粟碱盐酸盐100g、水500ml、二氯甲烷500ml，搅拌混合均匀后加入25～28%氨水调节ph至8～9。静置分层，二氯甲烷层水洗至中性后浓缩至干。加入水500ml，n-乙酰-l-亮氨酸50g，60℃保温搅拌1小时后自然降温，室温搅拌析晶后过滤，得光学纯度92.1%的s-四氢罂粟碱-n-乙酰-l-亮氨酸。母液用200ml二氯甲烷提取，提取液r-四氢罂粟碱-n-乙酰-l-亮氨酸纯度81.3%。加入100ml水和2000ml丙酮搅拌升温至全溶，控温15～25℃析晶6小时后过滤，烘干后得白色固体，摩尔收率32.9%，光学纯度99.5%。

实施例8r-四氢罂粟碱-n-乙酰-l-亮氨酸的制备

将四氢罂粟碱盐酸盐100g、水700g、二氯甲烷500g，搅拌混合均匀后加入稀氨水调节ph至8～9。静置分层，二氯甲烷层水洗至中性后浓缩至干。加入水700g，升温至55℃，缓慢加入n-乙酰-l-亮氨酸水溶液（n-乙酰-l-亮氨酸65g），降温，过滤。母液用350ml二氯甲烷提取，提取液浓缩干后加入150g水和1200ml丙酮搅拌升温至全溶，控温5～15℃析晶后过滤，烘干后得白色固体，摩尔收率34.5%，光学纯度99.3%。

实施例9r-四氢罂粟碱-n-乙酰-l-亮氨酸的制备

将四氢罂粟碱100g、水500g、n-乙酰-l-亮氨酸55g加入到三颈瓶中，搅拌升温至70℃，缓慢降温至室温后，室温下搅拌析晶，过滤得母液，所得母液用150g二氯甲烷提取，向所得的提取液中加入800g丙酮，降温至10℃搅拌析晶，过滤，干燥得白色固体，摩尔收率35.5%，光学纯度99.2%。

实施例10r-四氢罂粟碱-n-乙酰-l-亮氨酸的制备

将四氢罂粟碱100g、水500g、n-乙酰-l-亮氨酸55g加入到三颈瓶中，搅拌升温至70℃，缓慢降温至室温后，室温下搅拌析晶，过滤得母液，所得母液用150g二氯甲烷提取，提取液浓缩后加入水30g，丙酮1500g升温搅拌至全溶，降温至10℃搅拌析晶、过滤，干燥得白色固体，摩尔收率36.5%，光学纯度99.2%。

实施例11r-四氢罂粟碱-n-乙酰-l-亮氨酸的精制

将按照实施例9制备的r-四氢罂粟碱-n-乙酰-l-亮氨酸50g、二氯甲烷85g加入三颈瓶中升温至全溶，向其中缓慢加入35℃丙酮，待反应液浑浊后，停止加入丙酮，缓慢降温至10℃搅拌析晶，过滤，得r-四氢罂粟碱-n-乙酰-l-亮氨酸，光学纯度99.97%，收率94.4%。

实施例12r-四氢罂粟碱-n-乙酰-l-亮氨酸的精制

根据现有技术制备得到r-四氢罂粟碱光学纯度为95.5%的r-四氢罂粟碱-n-乙酰-l-亮氨酸50g、二氯甲烷125g加入三颈瓶中升温至38℃搅拌全溶，向其中缓慢加入40℃丙酮，待反应液浑浊后，停止加入丙酮，缓慢降温至5℃~10℃搅拌析晶，过滤，得r-四氢罂粟碱-n-乙酰-l-亮氨酸，光学纯度99.96%，收率93.6%。