本申请是申请日为2013年8月20日、申请号为201380044353.5、发明名称为“用于合成取代的γ内酰胺的方法”的中国专利申请的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请要求2012年8月21日提交的美国临时序列no.61/691,559的权益，该美国临时序列no.61/691,559以引用的方式并入本文。
发明领域
本发明大体上涉及取代的γ内酰胺的合成，所述取代的γ内酰胺可用作药物化合物，例如用作可用于治疗青光眼和/或降低升高的眼内压的药用化合物。
发明概述
本发明提供了用于制备多种明确限定的取代的γ内酰胺的合成方法。可以通过本发明的方法制备的化合物可用于治疗多种病状。在本发明的一些实施方案中，所述化合物可用于治疗例如像青光眼之类的眼部病症、降低升高的眼内压等。在其它实施方案中，所述化合物可用于治疗肠易激病。在另外的实施方案中，所述化合物可用于促进毛发生长。在再另外的实施方案中，所述化合物可用于促进伤口愈合、瘢痕减少等。
在本发明的一个实施方案中，提供了用于制备具有通式结构(1)的化合物的方法
其中：
r1是h、c1-c6烷基或羟乙基；
r2是c1-c10烷基；
ar是c5-c10亚芳基或杂亚芳基；以及
m和n各自独立地是1-6。
这些方法可以例如通过以下步骤来进行：
a)使化合物(2)
其中p是0至5；
与具有结构r1-oh的醇在合适的酯化条件下反应以提供化合物(3)
(b)使化合物(3)与化合物(5)
其中z是保护基，
在合适的条件下偶联以提供化合物(6)
(c)使化合物(6)经受充分的还原条件以提供化合物(7)
(d)使化合物(7)与化合物(8)
在合适的条件下偶联以提供化合物(9)
(e)使化合物(9)经受酸化条件，
从而提供通式结构(1)的化合物。
发明详述
应当理解的是，上述一般说明和以下详细说明这两者均仅仅是示例性的和说明性的而不限制要求保护的本发明。除非另外具体说明，否则如本文所用，使用单数时，包括复数。除非另外说明，否则如本文所用的“或”意指“和/或”。此外，术语“包括(including)”以及其它形式，如“包括(includes)”和“包括(included)”的使用不具限制性。本文所用的章节标题仅用于组织目的而不应被视为限制所述主题。
除非提供具体的定义，否则关于本文所述的合成有机化学和无机化学使用的命名以及分析化学的实验室程序和技术是本领域已知的。标准的化学符号可与由这些符号表示的全名互换使用。因此，例如，术语“氢”和“h”被理解为具有相同的含义。可以使用标准技术来进行化学合成、化学分析以及配制。
如本文所用的“烷基”指的是具有1至约100个碳原子的直链或支链烃基。每当数值范围(如“1至100”或“c1-c100”)在本文中出现时，它指的是给定范围内的每一个整数；例如，“c1-c100烷基”意指烷基可以包含惟独1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等至100个碳原子并且包括100个碳原子在内，但是术语“烷基”还包括未指定碳原子的数值范围的情况。“取代的烷基”指的是带有包括以下的取代基的烷基部分：烷基、烯基、炔基、羟基、氧代、烷氧基、巯基、环烷基、取代的环烷基、杂环、取代的杂环、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的杂芳基、芳氧基、取代的芳氧基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基、硝酮、氨基、低级烷氨基、低级烷基二氨基、酰胺基、叠氮基、-c(o)h、-c(o)r7、-ch2or7、-c(o)-、-c(o)-、-s-、-s(o)2、-oc(o)-o-，其中r7是h或低级烷基；酰基、氧酰基、羧基、氨基甲酸酯基、磺酰基、磺酰胺、硫酰基等。如本文所用的“低级烷基”指的是具有1至约6个碳原子的烷基部分。
如本文所用的“烯基”指的是具有至少一个碳-碳双键并且具有约2至约100个范围内的碳原子的直链或支链烃基，并且“取代的烯基”指的是进一步带有一个或多个如上文所述的取代基的烯基。如本文所用的“低级烯基”指的是具有2至约6个碳原子的烯基部分。
如本文所用的“炔基”指的是具有至少一个碳-碳三键，并且具有约2至约100个范围内的碳原子的直链或支链烃基，并且“取代的炔基”指的是进一步带有一个或多个如上文所述的取代基的炔基。如本文所用的“低级炔基”指的是具有2至约6个碳原子的炔基部分。
如本文所用的“环烷基”指的是典型地含有约3至约8个范围内的碳原子的环状(即含有环的)烷基部分，并且“取代的环烷基”指的是进一步带有一个或多个如上文所述的取代基的环烷基。
如本文所用的“芳基”指的是具有5至14个范围内的碳原子的芳族基团并且“取代的芳基”指的是进一步带有一个或多个如上文所述的取代基的芳基。
如本文所用的“杂芳基”指的是含有一个或多个杂原子(例如n、o、s等)作为环结构的一部分并且在环结构中具有5至14个范围内的总原子(即碳原子和杂原子)的芳族部分。“取代的杂环”指的是进一步带有一个或多个如上文所述的取代基的杂环基团。
如本文所用的“杂环”指的是含有一个或多个杂原子(例如n、o、s等)作为环结构的一部分并且具有3至14个范围内的碳原子的非芳族环状(即含有环的)基团，并且“取代的杂环”指的是进一步带有一个或多个如上文所述的取代基的杂环基团。
如本文所用的“卤素”或“卤基”指的是氟、氯、溴或碘。“氟、氯、溴或碘”还可以被称为“氟代、氯代、溴代或碘代”。
如本文所用的“亚芳基”指的是连接分子的两个其它部分的芳环或芳环系，即这两个部分在两个不同的环位置处键合于环。“杂亚芳基”指的是连接分子的两个其它部分的杂芳环或杂芳环系。亚芳基或杂亚芳基可以是取代的或未取代的。未取代的亚芳基或杂亚芳基不具有除分子中与它连接的两个部分以外的取代基。取代的亚芳基或杂亚芳基除分子中与它连接的两个部分之外还具有取代基。
本发明提供了可以用于制备药学上有用的取代的γ内酰胺的方法。这些方法可以例如通过以下步骤来进行：
a)使化合物(2)
其中p是0至5；
与具有结构r1-oh的醇在合适的酯化条件下反应以提供化合物(3)
(b)使化合物(3)与化合物(5)
其中z是保护基，
在合适的条件下偶联以提供化合物(6)
(c)使化合物(6)经受充分的还原条件以提供化合物(7)
(d)使化合物(7)与化合物(8)
在合适的条件下偶联以提供化合物(9)
(e)使化合物(9)经受酸化条件，
从而提供通式结构(1)的化合物。
在本发明的一些实施方案中，ar是亚苯基或亚萘基。在某些实施方案中，ar是亚苯基。
在一些实施方案中，r1是c3烷基。在某些实施方案中，r1是异丙基。
在一些实施方案中，r2是直链c5烷基。
在本发明的其它实施方案中，m和n是1。
在本发明的一些实施方案中，保护基“z”是r3r4r5sicl，其中r3、r4以及r5各自独立地是c1-c4直链或支链烷基。
在本发明的一些实施方案中，在金属卤化物催化剂存在下进行偶联步骤(c)。广泛的金属卤化物催化剂被考虑用于实施本发明并且是本领域技术人员熟知的。在一些实施方案中，金属卤化物催化剂是卤化铜。在某些实施方案中，金属卤化物催化剂是cui。
通过本发明的合成方法制备的示例性化合物具有下文所示的结构：
以下方案1-3中所述的方法可以根据反应规模或设备的几何形状而改变。所示的反应时间、温度以及试剂的量可以在根据经验所表明的合理限度内变化以提高工艺效率而对产物特征无不利影响。所有反应皆在装备有适当的搅拌和温度控制的合适的反应器中在惰性气氛下进行。
示例性合成概述阐述于以下方案1中，其中制备中间体a。
方案1
中间体b的示例性合成路线概述于以下方案2中。
方案2
以下方案3概述了得到本发明的示例性化合物，即化合物a的最终合成部分。
方案3
以下实施例仅意图说明本发明并且决不应当被视为限制本发明。
实施例
(r)-5-氧代-吡咯烷-2-甲酸乙酯的合成
在环境温度(约23℃)下向容纳无水乙醇和d-焦谷氨酸的烧瓶中缓慢添加三甲基氯硅烷，同时维持反应温度不高于30℃。在环境温度下搅拌一段时间之后，将反应溶液在减压下浓缩，得到黄色油状物。将产物溶解于甲苯中并且在减压下浓缩，得到黄色油状物。将粗产物溶解于二氯甲烷中并且搅拌，同时缓慢添加饱和碳酸氢钠水溶液直到达到ph7-8为止。分离有机层，并且进一步使用二氯甲烷对水层进行萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并且在减压下浓缩，得到呈黄色油状的产物(r)-5-氧代-吡咯烷-2-甲酸乙酯。
[(s)-1-(4-溴代-苯基)-己氧基]-叔丁基-二甲基-硅烷的合成
在环境温度(约23℃)下向容纳含(s)-1-(4-溴代-苯基)-己-1-醇的ch2cl2的烧瓶中添加咪唑和叔丁基二甲基氯硅烷。将反应混合物在环境温度下搅拌一段时间直到所有起始物质均被耗尽为止，之后用meoh和水的混合物骤冷。将有机层用去离子水洗涤并且在减压下浓缩，得到呈黄色油状的产物。
(r)-1-(4-((s)-1-(叔丁基二甲硅烷氧基)己基)苯基)-5-氧代吡咯烷-2-甲酸乙酯的合成
向容纳乙腈的烧瓶中添加[(s)-1-(4-溴代-苯基)-己氧基]-叔丁基-二甲基-硅烷和碳酸钾。将溶液混合物加热至回流，持续一段时间。然后将溶液混合物冷却至环境温度(约23℃)，之后添加(r)-5-氧代-吡咯烷-2-甲酸乙酯在乙腈中的溶液、cui以及n，n′-二甲基乙二胺。将反应混合物加热至回流直到乙酯被耗尽为止。将反应混合物冷却到环境温度，经由硅藻土床过滤并且使用乙腈向前冲洗。使用乙酸铵水溶液将滤液洗涤两次并且经硫酸钠干燥。使混合物通过二氧化硅床，用mtbe洗涤，并且在减压下浓缩，得到呈淡黄色油状的产物。
(r)-1-{4-[(s)-1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-己基]-苯基}-5-羟甲基-吡咯烷-2-酮的合成
向容纳乙醇和(r)-1-{4-[(s)-1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-己基]-苯基}-5-氧代-吡咯烷-2-甲酸乙酯的烧瓶中添加磷酸氢二钾水溶液，之后添加硼氢化钠水溶液，同时将反应物维持在环境温度(约23℃)。将混合物在环境温度下搅拌直到所有乙酯被耗尽为止，之后用水骤冷，然后使用mtbe萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤并且在减压下浓缩，得到呈灰白色固体状的粗产物。使用庚烷使粗产物重结晶，得到纯产物。
5-(溴甲基)噻吩-2-甲酸异丙酯的合成
步骤5包括使可商购获得的起始物质5-甲基噻吩-2-甲酸转化成它的5-甲基噻吩-2-甲酸异丙酯，从而原位产生酰基氯，然后使所述酰基氯与ipa反应。步骤6通过与nbs(n-溴代丁二酰亚胺)和过氧化物在全氯乙烯中进行自由基反应以使5-甲基噻吩-2-甲酸酯转化成5-(溴甲基)噻吩-2-甲酸异丙酯，继而从庚烷中重结晶，得到纯产物。
5-{(r)-1-[4-((s)-1-羟基-己基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧基甲基}-噻吩-2-甲酸异丙酯(粗)的合成
在环境温度(约23℃)下向容纳(r)-1-{4-[(s)-1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-己基]-苯基}-5-羟甲基-吡咯烷-2-酮和5-(溴甲基)噻吩-2-甲酸异丙酯在ch2cl2中的混合物的烧瓶中缓慢添加50％naoh水溶液，继而添加tbab。在环境温度下将反应混合物搅拌一段时间直到(r)-1-{4-[(s)-1-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基)-己基]-苯基}-5-羟甲基-吡咯烷-2-酮被耗尽为止。然后使二氧化碳鼓泡到经过搅拌的双相反应混合物中直到水层的ph值达到不大于7为止。停止搅拌并且使反应混合物分离成水层和有机层。用dcm将水层洗涤几次。将dcm洗涤液与有机层合并，并且在真空中浓缩直到干燥为止，得到粗产物。然后将粗产物溶解于异丙醇中并且在环境温度(约23℃)下搅拌直到溶液变成均质的为止。向反应溶液中添加盐酸水溶液并且在环境温度(约23℃)下搅拌一段时间直到hplc分析指示不再有起始物质残留为止。将mtbe添加到反应溶液中。然后将溶液混合物用碳酸氢钠水溶液和盐水溶液洗涤，之后在减压下浓缩，得到呈黄色至琥珀色油状的粗产物。
5-{(r)-1-[4-((s)-1-羟基-己基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧基甲基}-噻吩-2-甲酸异丙酯的纯化
将粗5-{(r)-1-[4-((s)-1-羟基-己基)-苯基]-5-氧代-吡咯烷-2-基甲氧基甲基}-噻吩-2-甲酸异丙酯溶解到mtbe中，然后加到硅胶柱上并且使用于正庚烷中的mtbe梯度洗脱。将含有粗产物的级分(通过hplc测定＞98％(a/a))合并，并且在减压下浓缩，得到黄色油状物。然后将产物溶解于ipa中，通过胶囊式精细过滤器，然后在不高于40℃下在减压下浓缩，得到呈黄色至琥珀色油状的纯产物。
表1：化合物a的化学位移归属1，2
1dmso-d6，26℃。质子参照dmso-d6。碳参照dmso-d6。
2标准缩写：s＝单峰；d＝双峰；t＝三重峰；q＝四重峰；qui＝五重峰；m＝多重峰；br＝宽峰；o＝重叠(过于重叠而不能进行积分和/或多重性确定)
虽然已关于这些具体实施例描述了本发明，但应了解的是，其它修改和变化是可能的而不背离本发明的精神。