本发明涉及一种三唑并环类化合物，其制备方法、中间体和应用。
背景技术：
腺苷是一种内源性的嘌呤核苷类物质，它主要通过与细胞膜上的腺苷受体(adenosinereceptors，ar)结合而发挥其生理调节功能。腺苷受体属于g蛋白偶联受体(gpcr，或七次跨膜受体，7tmr)，分为a1、a2a、a2b和a3共4个亚型，其中a2a受体在中枢神经及外周均有广泛分布。a2a受体在中枢神经呈高密度分布并与多种退行性中枢神经系统疾病如帕金森氏症、阿尔茨海默氏病和亨廷顿氏舞蹈病等的发病过程均有着密切的联系(gomesetal.,biochimicaetbiophysicaacta,2011,1808,1380-1399)。例如在帕金森氏症中，a2a受体在黑质纹状体中高度表达并可以与多巴胺d2受体共定位并形成异源二聚体，a2a受体被腺苷激活后会抑制多巴胺d2受体的信号传导(shookandjackson,acschemicalneuroscience,2011,2,555-567)。因此，a2a受体拮抗剂可增强d2受体的下游信号，作为治疗帕金森症的药物。a2a受体拮抗剂作为帕金森氏症的治疗药物还能够减轻由左旋多巴(l-dopa)诱导的运动障碍副作用。目前已有多种不同结构类型的a2a受体的小分子拮抗剂如zm-241385,sch58261,preladenant(sch-420814),tozadenant(syn-115),vipadenant(biib-014)等被报导并用于治疗帕金森氏症的研究(pinna,cnsdrugs,2014,28,455-474)。伊曲茶碱(istradefylline，kw-6002)于2013年在日本获批上市，作为辅助药物与左旋多巴联用治疗帕金森氏症。虽然大部分的a2a抑制剂作为单药治疗帕金森氏症的临床试验效果不佳，但a2a受体拮抗剂治疗相关退行性中枢中枢神经系统疾病药物的潜力已经得到初步证实。
2006年，sitkovsky研究组报道了腺苷通过激动a2a受体，能够抑制肿瘤微环境中t细胞对于肿瘤细胞的攻击(ohtaetal.，pnas，2006，103，13132-13137)。因此，a2a受体作为一个肿瘤免疫治疗的靶点近年受到了很多关注。虽然目前的肿瘤免疫疗法对于特定癌症类型的治疗取得了非常好的效果，多个药物如靶向pd-1或pd-l1的抗体药物keytruda,opdivo和tecentriq，靶向ctla4的抗体药物yervoy等均已获批在美国上市(hoos,naturereviewsdrugdiscovery,2016,15,235-247)，但由于肿瘤微环境中存在着多种免疫抑制机制，这些药物的有效率仍然较低，开发新的肿瘤免疫药物仍然迫在眉睫。嘌呤能信号通路在肿瘤的多种免疫抑制机制中发挥着重要的作用(vijayanetal.,naturereviewscancer,2017,17,709-724)，肿瘤微环境中腺苷对于机体免疫功能的抑制使得干预这一信号通路成为肿瘤免疫治疗的一种新方案。作用机制上，肿瘤缺氧的微环境限制了能量的利用并诱导了胞外atp的聚集，atp可由核苷酸酶cd39和cd73水解转化为腺苷，从而使肿瘤外围的腺苷水平显著增高。腺苷与腺苷a1、a2a、a2b和a3受体结合可激活受体进而并发挥不同的调节功能，其中a2a受体在肿瘤的免疫抑制过程中发挥着主要的作用，腺苷与免疫细胞表面的a2a受体结合可抑制这些细胞的免疫功能。因此，抑制a2a受体可显著增强免疫细胞的功能并促进免疫细胞向肿瘤组织的浸润，有利于发挥其抗肿瘤作用。已知的一些a2a受体拮抗剂如vipadenant,cpi-444,pbf-509和azd4635等已作为肿瘤免疫治疗的药物已经进入临床研究。这些药物大部分是与其它肿瘤免疫药物或抗肿瘤药物联用以发挥作用。
另一方面，组蛋白去乙酰化酶(histonedeacetylases,hdacs)是另一个与肿瘤和退行性中枢神经系统疾病均密切相关的药物靶点。hdac与组蛋白乙酰基转移酶(histoneacetyltransferases,hats)是两个调控表观遗传学的关键酶，它们共同调节染色体组蛋白的乙酰化状态，并在这个过程中发挥着相反的作用。hat可以催化组蛋白n端的赖氨酸残基乙酰化，使染色质处于一个相对松散开放的状态，利于转录因子接近dna而促进特定基因的表达；而hdac的功能则是催化脱去该组蛋白赖氨酸残基上的乙酰基，使染色质处于一个紧致的构象，从而阻断dna的转录和特定基因的表达(kazantsevandthompson,naturereviewsdrugdiscovery,2008,7,854-868)。目前已发现的人源hdac共有18个亚型，可分为classi-iv四个亚家族。classi包括hdac1、2、3和8；classii又分为classiia(hdac4、5、7和9)和classiib(hdac6和10)；classiv只有一个成员hdac11。以上三个亚族均是zn2+依赖性的hdacs，又被称为经典的hdac。而classiii又被称为sirtuins，包括sirt1-7，依赖nad+发挥催化活性。
目前，抗肿瘤是hdac抑制剂最为重要和广泛的应用。hdac的过度表达会抑制一系列抑癌基因的表达进而促进肿瘤细胞的生长，如hdac功能异常可导致细胞周期抑制因子p21的表达下降，而使细胞周期阻滞；还会通过调节p53蛋白的去乙酰化而阻断其与dna的结合进而阻断凋亡基因的转录，此外，hdac与肿瘤组织的血管形成、调节免疫细胞功能等也均有关系(falkenbergandjohnstone,naturereviewsdrugdiscovery,2014,13,673-691)。鉴于hdac抑制剂在抑制肿瘤增殖方面所展现出来的巨大潜力，使其作为抗肿瘤药物的研究和应用受到了广泛的关注(zagnietal.,medicinalresearchreviews,2017,37,1373-1428)，目前已有四个hdac抑制剂(vorinostat/saha、romidepsin/fk228、belinostat/pdx-101、panobinostat/lbh-589)被美国fda批准上市用于t细胞淋巴瘤等肿瘤的治疗，另一个hdac抑制剂西达本胺(chidamid)也在中国获批上市用于治疗外周t细胞淋巴瘤。此外，还有数个hdac抑制剂如abexinostat/pci024781、givinostat/itf2375、entinostat/ms-275等正处于不同阶段的临床研究中。
除了在抗肿瘤方面的应用，hdac抑制剂在神经系统疾病领域如阿尔茨海默氏病、帕金森氏症、亨廷顿氏舞蹈病等中的应用同样也受到了越来越多的关注(falkenbergandjohnstone,naturereviewsdrugdiscovery,2014,13,673-691)。例如，实验证明hdac2可以调节脑功能、神经系统发展及恶化；hdac2的过度表达可负调节突触的可塑性和数量以及树突棘密度，进而导致学习认知功能的退化(guanetal.,nature,2009,459,55-60)。又如，hdac6可以调节tau蛋白的磷酸化水平，进而影响tau蛋白驱动的神经疾病的发展(selenicaetal.,alzheimer'sresearch&therapy,2014,6,12)。hdac6还可以通过调控蛋白的聚集及hsp90的功能来调节错误折叠蛋白的降解，而错误折叠蛋白的积累则是阿尔茨海默氏病、帕金森氏症、亨廷顿氏舞蹈病等多种神经性疾病的病理特征。目前已有文献证实hdac抑制剂可以对神经系统疾病起到治疗效果，如saha在动物模型中可以显著改善认知(guanetal.,nature,2009,459,55-60)，lbh-589在动物模型中能够通过抑制hdac功能逆转亨廷顿氏舞蹈症的症状(siebzehnrübletal.,pnas,2018,doi/10.1073/pnas.1807962115)。
鉴于a2a受体和hdac与肿瘤及多种中枢神经系统疾病均有着密切的联系，二者的协同使用极有可能在相关疾病的治疗中发挥出更强效的治疗效果。目前，虽然分别基于a2a受体拮抗剂和hdac抑制剂的双靶点小分子药物均有报导，例如a2a受体与多巴胺d2受体的双靶点化合物(
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是提供一种三唑并环类化合物、其制备方法、中间体和应用，本发明的三唑并环类化合物可以作为腺苷a2a受体拮抗剂或组蛋白去乙酰化酶hdac抑制剂。进一步地，本发明的三唑并环类化合物可以同时具有腺苷a2a受体拮抗活性和组蛋白去乙酰化酶hdac抑制活性，从而可以用于治疗肿瘤和中枢神经系统疾病等相关疾病。
本发明提供了一种如式i或i’所示的化合物、其药学上可接受的盐、同位素衍生物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物或药物前体：
其中，
r1和r2各自独立地为氢、c1-c6烷基、c1-c6杂烷基、c3-c10环烷基(例如c3-c6环烷基)、c6-c12芳基、5-12元杂芳基或-c(＝o)-r7；或者，r1、r2和与其相连的氮原子一起共同形成3-10元杂环烷基；
r7为c1-c6烷基、c3-c6环烷基、-(c1-c3亚烷基)-(6-12元芳基)或-(c1-c3亚烷基)-(5-12元杂芳基)；
r3为取代或未取代的c6-c12芳基(如苯基)或取代或未取代的5-12元杂芳基(如5、6或7元杂芳基，又如呋喃基，再如
x为n或cr4；
r4为氢、氟或c1-c3烷基；
y为
r5为氢、c1-c6烷基(如c1-c4烷基，又如甲基或乙基)、c3-c6环烷基、-(c1-c3亚烷基)-(c3-c6环烷基)、c2-c6烯基或c2-c6炔基；
或者，r5与r4以及它们连接的原子一起共同形成
每个l独立地为如下情形(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)：
(i)l为取代或未取代的-m1-，m1为-nh-、-o-、-s-、单键、c1-c10亚烷基(例如c1-c7亚烷基，又如c5亚烷基、c6亚烷基或c7亚烷基)、c2-c10亚烯基(例如c2-c7亚烯基，又如c5、c6或c7亚烯基)、c2-c10亚炔基(例如c5-c7亚炔基)、具有2-10个链原子的亚杂烷基(例如具有2-7个链原子的亚杂烷基，又如具有5、6或7个链原子的亚杂烷基)、具有2-10个链原子的亚杂烯基(例如具有2-7个链原子的亚杂烯基，又如具有5、6或7个原子的亚杂烯基)或具有3-10个链原子的亚杂炔基(例如具有5、6或7个链原子的亚杂炔基)；所述的取代的-m1-是指其被一个或多个r21取代；
(ii)l为取代或未取代的-m2-m3-，m2为-nh-、-o-、-s-、单键、c1-c6亚烷基(例如c1-c4亚烷基，又如亚甲基、亚乙基或亚丙基)、具有2-6个链原子的亚杂烷基(例如具有2或3个链原子的亚杂烷基，例如
(iii)l为取代或未取代的-m4-m5-m6-，m4为-nh-、-o-、-s-、单键、c1-c6亚烷基(例如亚甲基、亚乙基或亚丙基，又如亚甲基或亚乙基)或具有2-6个链原子的亚杂烷基(例如具有2、3或4个原子的亚杂烷基，又如具有2个原子的亚杂烷基)；m5为c6-c12亚芳基(例如亚苯基，又如1,4-亚苯基)或5-12元亚杂芳基(例如5、6或7元亚杂芳基，又如1,4-(6元亚杂芳基)，再如
(iv)l为取代或未取代的-m7-m8-m9-，m7为-nh-、-o-、-s-、c1-c4亚烷基(例如亚甲基或亚乙基，又如亚乙基)或具有2-4个链原子的亚杂烷基(例如具有2个链原子的亚杂烷基)，m8为c3-c12亚环烷基(例如c3-c8亚环烷基，又如
(v)取代或未取代的-m10-m11-，其中m10为亚甲基、亚乙基或亚丙基，m11为
每个r20、r21、r22、r23、r24和r25各自独立地为卤素(例如氟或氯，又如氟)、羟基、c1-c6烷基(如c1-c3烷基)或c1-c6烷氧基(如c1-c3烷氧基)；
所述的亚杂烷基、亚杂烯基、亚杂炔基、亚杂环烷基和亚杂芳基中的杂原子各自独立地为氮、氧或硫，杂原子的个数各自独立地为1、2、3或4个；
zbg为
r10、r11、r12和r13各自独立地为氢、卤素(例如氟)、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷基、c3-c6环烷基、3-6元杂环烷基、c6-c12芳基或5-12元杂芳基(例如5、6或7元杂芳基，又如噻吩基，再如噻吩-2-基)；
所述的杂烷基、杂环烷基和杂芳基中的杂原子各自独立地为氮、氧或硫，杂原子的个数各自独立地为1、2、3或4个。
在一些实施方案中，如前述所述的如式i或i’所示的化合物为如下结构：
其中，
r1和r2各自独立地为氢、c1-c6烷基、c1-c6杂烷基、c3-c10环烷基、c6-c12芳基、5-12元杂芳基或-c(＝o)-r7；或者，r1、r2和与其相连的氮原子一起共同形成3-10元杂环烷基；
r7为c1-c6烷基、c3-c6环烷基、-(c1-c3亚烷基)-(6-12元芳基)或-(c1-c3亚烷基)-(5-12元杂芳基)；
r3为取代或未取代的c6-c12芳基或取代或未取代的5-12元杂芳基；所述的取代的c6-c12芳基或取代的5-12元杂芳基是指其被一个或多个r19取代，每个r19独立地为卤素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷基或c3-c6环烷基；
x为n或cr4；
r4为氢、氟或c1-c3烷基；
y为
r5为氢、c1-c6烷基、c3-c6环烷基、-(c1-c3亚烷基)-(c3-c6环烷基)、c2-c6烯基或c2-c6炔基；
l为如下情形(i)、(ii)、(iii)或(iv)：
(i)l为取代或未取代的-m1-，m1为-nh-、-o-、-s-、单键、c1-c10亚烷基、c2-c10亚烯基、c2-c10亚炔基、具有2-10个链原子的亚杂烷基、具有2-10个链原子的亚杂烯基或具有3-10个链原子的亚杂炔基；所述的取代的-m1-是指其被一个或多个r21取代；
(ii)l为取代或未取代的-m2-m3-，m2为-nh-、-o-、-s-、单键、c1-c6亚烷基、具有2-6个链原子的亚杂烷基、“c1-c6亚烷基中的1个碳原子被独立选自-c(＝o)o-、-oc(＝o)-、-c(＝o)nh-和-nhc(＝o)-的基团代替后形成的基团”；m3为c6-c12亚芳基或5-12元亚杂芳基；所述的取代的-m2-m3-是指其被一个或多个r22取代；
(iii)l为取代或未取代的-m4-m5-m6-，m4为-nh-、-o-、-s-、单键、c1-c6亚烷基或具有2-6个链原子的亚杂烷基；m5为c6-c12亚芳基或5-12元亚杂芳基；m6为c1-c9亚烷基、具有2-9个链原子的亚杂烷基、“c1-c9亚烷基中的1、2或3个碳原子被独立选自-c(＝o)o-、-oc(＝o)-、-c(＝o)nh-或-nhc(＝o)-的基团后代替形成的基团”、“具有2-9个链原子的亚杂烷基中的1或2个链原子被独立选自-c(＝o)-、-c(＝o)o-和-c(＝o)nh-的基团代替后形成的基团”、c2-c9亚炔基或具有2-9个链原子的亚杂烯基；所述的取代的-m4-m5-m6-是指其被一个或多个r23取代；
(iv)l为取代或未取代的-m7-m8-m9-，m7为-nh-、-o-、-s-、c1-c4亚烷基或具有2-4个链原子的亚杂烷基，m8为c3-c12亚环烷基或3-12元亚杂环烷基，m9为c6-c12亚芳基或5-12元亚杂芳基；所述的取代的-m7-m8-m9-是指其被一个或多个r24取代；
每个r20、r21、r22、r23和r24各自独立地为卤素、羟基、c1-c6烷基或c1-c6烷氧基；
所述的亚杂烷基、亚杂烯基、亚杂炔基、亚杂环烷基和亚杂芳基中的杂原子各自独立地为氮、氧或硫，杂原子的个数各自独立地为1、2、3或4个；
zbg为
r10、r11、r12和r13各自独立地为氢、卤素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷基、c3-c6环烷基、3-6元杂环烷基、c6-c12芳基或5-12元杂芳基；
所述的杂烷基、杂环烷基和杂芳基中的杂原子各自独立地为氮、氧或硫，杂原子的个数各自独立地为1、2、3或4个。
在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式i或i’所示的化合物中，当y为
在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式i或i’所示的化合物中，当y为
在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式i或i’所示的化合物中，当y为
在本发明的一些方案中，如前述任一方案所述的如式i或i’所示的化合物中，r1和r2为氢。
在本发明的一些方案中，如前述任一方案所述的如式i或i’所示的化合物中，r4为氢。
在本发明的一些方案中，如前述任一方案所述的如式i或i’所示的化合物中，x为n或ch，优选为n。
在本发明的一些方案中，如前述任一方案所述的如式i或i’所示的化合物中，r3为取代或未取代的c6-c12芳基或取代或未取代的5-12元杂芳基；所述的取代的c6-c12芳基或取代的5-12元杂芳基中的取代基独立地为c1-c6烷基。
在本发明的一些方案中，如前述任一方案所述的如式i或i’所示的化合物中，r3为取代或未取代的
在本发明的一些方案中，如前述任一方案所述的如式i或i’所示的化合物中，r3为取代或未取代的苯基或取代或未取代的
在本发明的一些方案中，如前述任一方案所述的如式i或i’所示的化合物中，r3为苯基、
在本发明的一些方案中，如前述任一方案所述的如式i或i’所示的化合物中，y为
在本发明的一些方案中，如前述任一方案所述的如式i或i’所示的化合物中，y为
在本发明的一些方案中，如前述任一方案所述的如式i或i’所示的化合物中，zbg为
在本发明的一些方案中，如前述任一方案所述的如式i或i’所示的化合物中，zbg为
在本发明的一些方案中，如前述任一方案所述的如式i或i’所示的化合物中，zbg为
在本发明的一些方案中，如前述任一方案所述的如式i或i’所示的化合物中，zbg为
在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式i或i’所示的化合物中，每个r20、r21、r22、r23、r24和r25各自独立地为c1-c6烷基。
在一些实施方案中，如前述任一方案所述的如式i或i’所示的化合物中，r20、r21、r22、r23、r24或r25的个数可以各自独立地为1、2、3、4、5、6或7个，例如1、2或3个，再如1个。
在本发明的一些方案中，如前述任一方案所述的如式i或i’所示的化合物中，当y为
在本发明的一些方案中，如前述任一方案所述的如式i或i’所示的化合物中，当y为
在本发明的一些方案中，如前述任一方案所述的如式i或i’所示的化合物中，当y为
在本发明的一些方案中，如前述任一方案所述的如式i或i’所示的化合物中，当y为
在本发明的一些方案中，如前述任一方案所述的如式i或i’所示的化合物中，当y为
在本发明的一些方案中，如前述任一方案所述的如式i或i’所示的化合物中，当y为
在本发明的一些方案中，当y为
在本发明的一些方案中，如前述任一方案所述的如式i或i’所示的化合物中，当y为
在本发明的一些方案中，如前述任一方案所述的如式i或i’所示的化合物中，当y为
在本发明的一些方案中，如前述任一方案所述的如式i或i’所示的化合物中，当y为
在本发明的一些方案中，如前述任一方案所述的如式i或i’所示的化合物中，当y为取代或未取代的
在本发明的一些方案中，如前述任一方案所述的如式i或i’所示的化合物中，当y为取代或未取代的
在本发明的一些方案中，如前述任一方案所述的如式i或i’所示的化合物中，当y为取代或未取代的
或者，
或者，
在本发明的一些方案中，如前述任一方案所述的如式i或i’所示的化合物中，当y为取代或未取代的
或者，
或者，
在本发明的一些方案中，如前述任一方案所述的如式i或i’所示的化合物中，当y为取代或未取代的
或者，y为
或者，y为
在本发明的一些方案中，如前述任一方案所述的如式i或i’所示的化合物中，当y为
在本发明的一些方案中，如前述任一方案所述的如式i或i’所示的化合物中，当y为
在本发明的一些方案中，当y为
在本发明的一些方案中，当y为
在本发明的一些方案中，如前述任一方案所述的如式i或i’所示的化合物中，当y为
在本发明的一些方案中，如前述任一方案所述的如式i或i’所示的化合物中，当y为
在本发明的一些方案中，如前述任一方案所述的如式i或i’所示的化合物中，当y为
在本发明的一些方案中，如前述任一方案所述的如式i或i’所示的化合物中，当y为
在本发明的一些方案中，如前述任一方案所述的如式i或i’所示的化合物中，当y为
在本发明的一些方案中，如前述任一方案所述的如式i或i’所示的化合物中，当y为
在本发明的一些方案中，如前述任一方案所述的如式i或i’所示的化合物中，当y为
在本发明的一些方案中，如前述任一方案所述的如式i或i’所示的化合物中，当y为
在本发明的一些方案中，如前述任一方案所述的如式i或i’所示的化合物中，当y为
在本发明的一些方案中，如前述任一方案所述的如式i或i’所示的化合物中，当y为
在本发明的一些方案中，如前述任一方案所述的如式i或i’所示的化合物中，当y为
在本发明的一些方案中，如前述任一方案所述的如式i或i’所示的化合物中，当y为
在本发明的一些方案中，如前述任一方案所述的如式i或i’所示的化合物中，当y为
在本发明的一些方案中，如前述任一方案所述的如式i或i’所示的化合物中，当y为
在本发明的一些方案中，如前述任一方案所述的如式i或i’所示的化合物中，当y为
在本发明的一些方案中，如前述任一方案所述的如式i或i’所示的化合物中，当y为
在本发明的一些方案中，如前述任一方案所述的如式i或i’所示的化合物中，当y为
在本发明的一些方案中，如前述任一方案所述的如式i或i’所示的化合物中，当y为
在本发明的一些方案中，如前述任一方案所述的如式i或i’所示的化合物中，当y为
在本发明的一些方案中，如前述任一方案所述的如式i或i’所示的化合物中，当y为
在本发明的一些方案中，如前述任一方案所述的如式i或i’所示的化合物中，m10为亚乙基。
在本发明的一些方案中，如前述任一方案所述的如式i或i’所示的化合物中，z1、z2和z3为ch。
在本发明的一些方案中，如前述任一方案所述的如式i或i’所示的化合物中，m11为
在本发明的一些方案中，如前述任一方案所述的如式i或i’所示的化合物中，当l为取代或未取代的-m10-m11-时，m10为亚乙基，m11为
在本发明的一些方案中，如前述任一方案所述的如式i或i’所示的化合物中，当l为取代或未取代的-m10-m11-时，l为
在本发明的一些方案中，如前述任一方案所述的如式i或i’所示的化合物中，当y为
在本发明的一些方案中，如前述任一方案所述的如式i或i’所示的化合物中：
r1和r2为氢；
r3为取代或未取代的c6-c12芳基或取代或未取代的5-12元杂芳基；所述的取代的c6-c12芳基或取代的5-12元杂芳基是指其被一个或多个r19取代，每个r19独立地为卤素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷基或c3-c6环烷基；
x为n或cr4；
r4为氢、氟或c1-c3烷基；
y为
所述的
r5为氢或c1-c6烷基；
或者，r5与r4以及它们连接的原子一起共同形成
每个l独立地为如下情形(i)、(ii)、(iii)、(iv)或(v)：
(i)l为取代或未取代的-m1-，m1为c5亚烷基、c6亚烷基、c7亚烷基或具有5、6或7个原子的亚杂烷基；所述的取代的-m1-是指其被一个或多个r21取代；
(ii)l为取代或未取代的-m2-m3-；m2为亚乙基、亚丙基或具有2或3个链原子的亚杂烷基(所述的亚杂烷基例如
(iii)l为取代或未取代的-m4-m5-m6-，为亚甲基、亚乙基或具有2个链原子的亚杂烷基，m5为1,4-亚苯基或1,4-(6元亚杂芳基)，m6为
(iv)l为取代或未取代的-m7-m8-m9-，m7为亚乙基，m8为
(v)取代或未取代的-m10-m11，其中m10为亚甲基、亚乙基或亚丙基，m11为
每个r20、r21、r22、r23、r24和r25各自独立地为卤素、羟基、c1-c6烷基或c1-c6烷氧基；
所述的亚杂烷基、亚杂烯基、亚杂炔基、亚杂环烷基和亚杂芳基中的杂原子各自独立地为氮、氧或硫，杂原子的个数各自独立地为1、2、3或4个；
zbg为
r10、r11、r12和r13各自独立地为氢、卤素、c1-c6烷基、c1-c6烷氧基、c1-c6卤代烷基、c3-c6环烷基、3-6元杂环烷基、c6-c12芳基或5-12元杂芳基；
所述的杂烷基、杂环烷基和杂芳基中的杂原子各自独立地为氮、氧或硫，杂原子的个数各自独立地为1、2、3或4个。
在本发明的一些方案中，所述的如式i所示的化合物选自以下任一结构：
各变量的定义如前述任一方案所述。
在本发明的一些方案中，所述的如式i’所示的化合物为如下任一结构：
各变量的定义如前述任一方案所述。
在本发明的一些方案中，所述的如式i所示的化合物为如下任一结构：
其中，每个l独立地为如下情形(i)、(ii)、(iii)或(iv)：
(i)l为取代或未取代的-m1-，m1为c5亚烷基、c6亚烷基、c7亚烷基或具有5、6或7个链原子的亚杂烷基；所述的取代的-m1-是指其被一个或多个r21取代；
(ii)l为取代或未取代的-m2-m3-，m2为m2为亚甲基、亚乙基、亚丙基或具有2或3个链原子的亚杂烷基(所述的亚杂烷基例如
(iii)l为取代或未取代的-m4-m5-m6-，m4为亚甲基或亚乙基，m5为1,4-亚苯基或1,4-(6元亚杂芳基)，m6为
(iv)l为取代或未取代的-m7-m8-m9-，m7为亚乙基，m8为
(v)取代或未取代的-m10-m11，其中m10为亚甲基、亚乙基或亚丙基，m11为
其他变量的定义如前述任一方案中所述。
在本发明的一些方案中，所述的如式i所示的化合物为如下任一结构：
其中，每个l独立地为如下情形(ii)或(iii)：
(ii)l为取代或未取代的-m2-m3-，m2为m2为亚甲基、亚乙基、亚丙基或具有2或3个链原子的亚杂烷基(所述的亚杂烷基例如
(iii)l为取代或未取代的-m4-m5-m6-，m4为亚甲基或亚乙基(例如m4为亚甲基)，m5为1,4-亚苯基或1,4-(6元亚杂芳基)(例如m5为1,4-亚苯基)，m6为
其他变量的定义如前述任一方案中所述。
在本发明的一些方案中，所述的如式i所示的化合物为如下结构：
其中，l为取代或未取代的-m2-m3-；所述的取代的-m2-m3-是指其被一个或多个r22取代；
(i)
(ii)
(iii)
其他变量的定义如前述任一方案中所述。
在本发明的一些方案中，所述的如式i所示的化合物为如下结构：
其中，l为取代或未取代的-m2-m3-；所述的取代的-m2-m3-是指其被一个或多个r22取代；
-m2-m3-为
其他变量的定义如前述任一方案中所述。
在本发明的一些方案中，所述的如式i’所示的化合物为如下任一结构：
每个l独立地为如下情形(i)或(ii)：
(i)l为取代或未取代的-m1-，m1为c5亚烷基、c6亚烷基、c7亚烷基或具有5、6或7个原子的亚杂烷基(例如m1为c6亚烷基)；所述的取代的-m1-是指其被一个或多个r21取代；
(ii)l为取代或未取代的-m2-m3-，m2为m2为亚甲基、亚乙基、亚丙基或具有2或3个链原子的亚杂烷基(所述的亚杂烷基例如
其他变量的定义如前述任一方案中所述。
在本发明的一些方案中，所述的如式i’所示的化合物为如下结构：
l为取代或未取代的-m1-，m1为c5亚烷基、c6亚烷基、c7亚烷基或具有5、6或7个原子的亚杂烷基(例如m1为c6亚烷基)；所述的取代的-m1-是指其被一个或多个r21取代；
其他变量的定义如前述任一方案中所述。
在本发明的一些方案中，所述的如式i’所示的化合物为如下结构：
l为取代或未取代的-m2-m3-，m2为m2为亚甲基、亚乙基、亚丙基或具有2或3个链原子的亚杂烷基(所述的亚杂烷基例如
其他变量的定义如前述任一方案中所述。
在本发明的一些方案中，所述的如式i或i’所示的化合物选自以下任一结构：
本发明还提供了一种如上所述的如式i所示的化合物的制备方法，其为如下至少一种方案：
方案一
方案一包括如下步骤：在有机溶剂(如甲醇)中，将如式ii所示的化合物和nh2-oh在碱(如氢氧化钾)存在的条件下进行取代反应，得到如式i所示的化合物即可；其中，zbg为
方案二
方案二包括如下步骤：在有机溶剂(如dmf)中，将如式iii所示的化合物和
所述的如式iii所示的化合物的制备方法可以包括如下步骤：在有机溶剂(如四氢呋喃和水的混合溶剂)中，将如式ii所示的化合物在碱(如氢氧化锂)存在的条件下进行水解反应，得到如式iii所示的化合物即可；其中，r1、r2、r3、x、y和l的定义如上所述，ra为c1-c6烷基(如甲基或乙基)；
所述的如式ii所示的化合物的制备方法可以包括如下步骤：在有机溶剂(例如乙腈)中，将如式iv所示的化合物和如式v所示的化合物进行缩合反应，得到如式ii所示的化合物即可；其中，r1、r2、r3、x、y和l的定义如上所述，ra为c1-c6烷基(如甲基或乙基)，lg为离去基团(例如
本发明还提供了一种化合物，其为如下任一结构：
其中，r1、r2、r3、x、y和l的定义如上所述，ra为c1-c6烷基(如甲基或乙基)。
在本发明的一些方案中，所述的如式ii所述的化合物为如下任一结构：
在本发明的一些方案中，所述的如式iii所述的化合物为如下任一结构：
本发明还提供了一种药物组合物，其包含如上所述的如式i或i’所示的化合物、其药学上可接受的盐、同位素衍生物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物或药物前体，以及至少一种药用辅料。
本发明还提供了一种如上所述的如式i或i’所示的化合物、其药学上可接受的盐、同位素衍生物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物或药物前体，或所述的药物组合物在制备腺苷a2a受体拮抗剂和/或组蛋白去乙酰化酶hdac抑制剂中的应用。
本发明还提供了一种如上所述的如式i或i’所示的化合物、其药学上可接受的盐、同位素衍生物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物或药物前体，或所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防与腺苷a2a受体和/或组蛋白去乙酰化酶hdac相关的疾病的药物中的应用。
本发明还提供了一种如上所述的如式i或i’所示的化合物、其药学上可接受的盐、同位素衍生物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物或药物前体，或所述的药物组合物在制备用于治疗和/或预防癌症或中枢神经系统疾病的药物中的应用。
所述的如式i或i’所示的化合物、其药学上可接受的盐、同位素衍生物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物或药物前体的剂量可以为治疗有效量。
本发明还提供了一种治疗和/或预防“与腺苷a2a受体和/或组蛋白去乙酰化酶hdac相关的疾病”的方法，该方法包括向需要此治疗的受试者给予治疗有效量的如式i或i’所示的化合物、其药学上可接受的盐、同位素衍生物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物或药物前体。
本发明还提供了一种治疗和/或预防癌症或中枢神经系统疾病的方法，该方法包括向需要此治疗的受试者给予治疗有效量的如式i或i’所示的化合物、其药学上可接受的盐、同位素衍生物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物或药物前体。
如上所述的“与腺苷a2a受体和/或组蛋白去乙酰化酶hdac相关的疾病”可以为癌症或中枢神经系统疾病。
如上所述的癌症可以为头颈部癌症(如甲状腺癌、鼻咽癌、脑膜癌或颅内转移瘤)、呼吸系统癌症(如小细胞肺癌或非小细胞肺癌)、消化系统癌症(如肝癌、胃癌、食管癌、直肠癌、结肠癌或胰腺癌)、泌尿系统癌症(如肾癌、膀胱癌、前列腺癌或睾丸癌)、骨癌、妇科癌症(如乳腺癌、宫颈癌或卵巢癌)、血液系统癌症(如白血病、淋巴瘤或骨髓瘤或其他类型癌症(如黑色素瘤、神经胶质瘤或皮肤癌)。
如上所述的中枢神经系统疾病可以为帕金森氏症、阿尔茨海默氏病或亨廷顿氏舞蹈病。
如上所述的如式i或i’所示的化合物、其药学上可接受的盐、同位素衍生物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物或药物前体，或所述的药物组合物还可以用于特征为细胞异常增殖的任意疾病过程，例如良性前列腺增生、神经纤维瘤病、动脉粥样硬化、肺纤维化、关节炎、牛皮癣、肾小球肾炎、血管成形术或脉管手术之后出现的再狭窄、炎性肠病、移植排斥反应、内毒素性休克和真菌感染。
本发明还提供了一种如上所述的如式i或i’所示的化合物、其药学上可接受的盐、同位素衍生物、对映异构体、非对映异构体、互变异构体、溶剂化物、代谢产物或药物前体，或所述的药物组合物在制备用于调节腺苷a2a受体和/或组蛋白去乙酰化酶hdac活性的制品中的应用。
所述的药用辅料的选择因施用途径和作用特点而异，通常可为本领域常规的填充剂、稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、乳化剂、助悬剂等。
所述的药物组合物可以通过口服、注射(静脉、肌肉、皮下和冠状动脉内)、舌下、经颊、经直肠、经尿道、经阴道、经鼻、吸入或局部途径施用，优选途径是口服。
在本发明中，除非另有说明，在本发明说明书和权利要求书中出现的以下术语具有下述含义：
在本发明中，术语“取代”或“取代基”是指一个或多个氢原子被指定的基团所代替。当没有指明取代位置时，取代可以在任何位置，但是只有形成一个稳定的或者是化学意义上可行的化学物才是被允许的。
在本发明中，术语“任选”或“任选地”指的是随后描述的事件或状况可能但不是必需出现的，并且该描述包括其中所述事件或状况发生的情况以及所述事件或状况不发生的情况。例如，术语“任选被取代”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如r)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个r所取代，则所述基团可以任选地至多被两个r所取代，并且每种情况下的r都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
在本发明中，术语“烷基”是指具有指定数目碳原子的饱和的直链或支链的一价烃基，例如c1-c10烷基是指具有1-10个碳原子的烷基。烷基的例子包括但不限于甲基(me)、乙基(et)、丙基(如正丙基、异丙基)、丁基(如正丁基、异丁基、s-丁基、t-丁基)和戊基(如n-戊基、异戊基、新戊基)。
在本发明中，术语“烷氧基”是指通过氧桥连接到分子其他部分的烷基(如本发明中所定义)。
在本发明中，术语“烯基”是指具有指定数目碳原子和至少一个碳碳双键的直链或支链的一价烃基，其中碳碳双键可以位于烯基内的任何位置，例如c2-c6烯基是指具有2-6个碳原子的烯基。烯基的例子包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁间二烯基、戊间二烯基、己间二烯基。
在本发明中，术语“炔基”是指具有指定数目碳原子并且至少一个碳碳三键的直链或支链的一价烃基，其中碳碳三键可以位于炔基内的任何位置，例如c2-c6炔基是指具有2-6个碳原子的炔基。炔基的例子包括但不限于乙炔基和丙炔基。
在本发明中，术语“亚烷基”是指具有指定数目碳原子的饱和的直链的二价烃基。由此，c1亚烷基(即亚甲基)指-ch2-，c2亚烷基(即亚乙基)指-ch2-ch2-，c3亚烷基指-ch2-ch2-ch2-。
在本发明中，术语“亚烯基”是指具有指定数目碳原子和至少一个碳碳双键的直链的二价烃基，其中碳碳双键可以位于亚烯基内的任何位置。由此，c2亚烯基(即亚乙烯基)指-ch＝ch-，c3亚烯基指-ch2-ch＝ch-和-ch2＝ch-ch2-，c4亚烯基指-ch2-ch＝ch-ch2-、-ch2＝ch-ch2-ch2-和-ch2-ch-ch2＝ch2-。
在本发明中，术语“亚炔基”是指具有指定数目碳原子和至少一个碳碳三键的直链的二价烃基，其中碳碳三键可以位于亚炔基内的任何位置。由此，c2亚炔基(亚乙炔基)指
在本发明中，术语“杂烷基”是指具有指定数目碳原子和至少一个选自n、o和s的杂原子的饱和的直链或支链的一价烃基。杂烷基可以通过其中的杂原子或碳原子连接到分子中的其他部分。杂原子可以位于杂烷基的任何内部位置(包括杂烷基连接到分子其他部分的位置)，也即杂烷基不包括羟基烷基(例如-ch2oh、-ch(ch3)oh)、氨基烷基(例如-ch2nh2、-ch(ch3)nh2)等。杂烷基的例子包括但不限于-o-ch3、-ch2-nh-ch3、-nh-ch(ch3)-ch3、-ch2-o-ch3和-ch2-s-ch3。
在本发明中，术语“亚杂烷基”是指具有指定数目链原子数的饱和的直链的二价烃基，其中至少有一个链原子为选自n、o和s的杂原子，其余链原子为碳。亚杂烷基可以通过其中的杂原子或碳原子连接到分子中的其他部分。具有2个链原子的亚杂烷基例如-o-ch2-、-nh-ch2-等，具有3个链原子的亚杂烷基例如-ch2-nh-ch2-、-o-ch2-ch2-、-ch2-o-ch2-等，具有4个链原子的亚杂烷基例如-o-ch2-ch2-nh-。
在本发明中，术语“亚杂烯基”是指具有指定数目链原子数和至少一个双键的直链的二价烃基，其中至少有一个链原子为选自n、o和s的杂原子。亚杂烯基可以通过其中的杂原子或碳原子连接到分子中的其他部分。具有2个链原子的亚杂烯基例如-n＝ch2-等，具有3个链原子的亚杂烯基例如-n＝ch-ch2-、-ch＝n-ch2-等，具有4个链原子的亚杂烯基例如-ch2＝ch-ch2-o-、-ch2＝ch-ch2-nh-等，具有5个链原子的亚杂烯基例如-ch2-ch＝ch-ch2-nh-等。
在本发明中，术语“亚杂炔基”是指具有指定数目链原子数和至少一个三键的直链的二价烃基，其中至少有一个链原子为选自n、o和s的杂原子。亚杂炔基可以通过其中的杂原子或碳原子连接到分子中的其他部分。亚杂炔基的例子包括但不限于
在本发明中，术语“环烷基”是指具有指定数目环碳原子数的非芳香族的饱和或部分不饱和的一价环烃基，环烷基可以为单环或多环(例如二环和三环)，可以为并环、螺环和桥环结构。环烷基内任选包含一个或多个双键或三键。单环的环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊-1-烯基、1-环戊-2-烯基、1-环戊-3-烯基、环己基、1-环己-1-烯基、1-环己-2-烯基、1-环己-3-烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基和环十二烷基。环烷基还包括多环的环烷基结构，其中多环的结构任选地包括与饱和或部分不饱和的环烷基或杂环基或芳基或杂芳基环稠合的饱和或部分不饱和的环烷基。具有7到12个原子的双环碳环可以布置为例如双环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系统，或布置为桥接环系统例如双[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷和双环[3.2.2]壬烷。
在本发明中，术语“杂环烷基”是指环烷基(如本发明中所定义)内的至少一个环碳原子被选自n、o和s的杂原子代替形成的非芳香族的饱和或部分不饱和的一价环烃基。杂环烷基可以通过其中的杂原子或碳原子连接到分子中的其他部分。杂环烷基的的例子包括但不限于1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基和2-哌嗪基。桥环的杂环烷基例如
在本发明中，术语“亚环烷基”是指具有指定数目环碳原子数的非芳香族的饱和或部分不饱和的二价环烃基，亚环烷基可以为单环或多环，可以为并环、螺环和桥环结构。亚环烷基的例子包括但不限于
在本发明中，术语“亚杂环烷基”是指亚环烷基(如本发明中所定义)中的至少一个环碳原子被选自n、o和s的杂原子代替形成的非芳香族的饱和或部分不饱和的二价环烃基。亚杂环烷基可以通过其中的杂原子或碳原子连接到分子中的其他部分。并环的亚杂环烷基的例子包括但不限于
在本发明中，术语“芳基”是指任何稳定的在各环中可高达7个原子的单环或者多环(例如双环或三环)碳环，其中至少一个环是芳香环。芳基的实例包括不限于苯基、萘基、四氢萘基、2,3-二氢化茚基、菲基、蒽基或者苊基(acenaphthyl)。可以理解，在芳基取代基是二环取代基，且其中一个环是非芳香环的情况中，连接是通过芳环进行的。
在本发明中，术语“亚芳基”是指二价的的芳基。1,4-亚苯基即
在本发明中，术语“杂芳基”是指各环中可高达7个原子的稳定单环或者多环(例如双环或三环)碳环，其中至少一个环是芳香环并且含有至少一个选自o、n和s的杂原子。杂芳基可以通过其中的杂原子或碳原子连接到分子中的其他部分。杂芳基的例子包括但不限于吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、异噁唑基、吲哚基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基(例如，吡咯-1-基即
在本发明中，术语“亚杂芳基”是指二价的杂芳基。1,4-(6元亚杂芳基)中的6元亚杂芳基是单环的，其中1和4并不指6元亚杂芳基中环原子本来的编号，而是指6元亚杂芳基的两个连接位点的相对位置为对位，1,4-(6元亚杂芳基)的例子包括但不限于
本发明所列举的连接基团没有指明其连接方向时，其连接方向是按与从左往右的读取顺序相同的方向进行连接的，举例说明如下，
所述连接基团、取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
在本发明中，除非另有说明，术语“卤素”是指f、cl、br、i。
在本发明中，术语“药学上可接受的盐”表示由适宜的非毒性有机酸、无机酸、有机碱或无机碱与如式i或i’所示的化合物形成的盐，其保留如式i或i’所示的化合物的生物活性。所述的有机酸可为本领域常规的能成盐的各种有机酸，优选甲磺酸、对甲苯磺酸、马来酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、苹果酸、乳酸、甲酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、草酸、丁二酸、苯甲酸、羟乙基磺酸、萘磺酸和水杨酸中的一种或多种。所述的无机酸可为本领域常规的能成盐的各种无机酸，优选盐酸、硫酸和磷酸中的一种或多种。所述的有机碱可为本领域常规的能成盐的各种有机碱，优选吡啶类、咪唑类、吡嗪类、吲哚类、嘌啉类、叔胺类和苯胺类中的一种或多种。所述的叔胺类有机碱优选三乙胺和/或n,n-二异丙基乙胺。所述的苯胺类有机碱优选n,n-二甲基苯胺。所述的吡啶类有机碱优选吡啶、甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶和2-甲基-5-乙基吡啶中的一种或多种。所述的无机碱可为本领域常规的能成盐的各种无机碱，优选碱金属氢化物、碱金属的氢氧化物、碱金属的烷氧化物、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、碳酸铯、碳酸氢钾和碳酸氢钠中的一种或多种。所述的碱金属氢化物优选氢化钠和/或氢化钾。所述的碱金属的氢氧化物优选氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂中的一种或多种。所述的碱金属的烷氧化物优选甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾和叔丁醇钠中的一种或多种。在本发明的一些实施方案中，药学上可接受的盐为盐酸盐。
术语“溶剂化物”表示如式i或i’所示的化合物与适宜的溶剂形成的物质。所述的溶剂较佳地为水或有机溶剂。
本发明的化合物和它们的结构还表示包括所有异构体(例如对映异构体、非对映异构体、几何异构体和构象异构体)形式，它们可以根据对于氨基酸的绝对立体化学定义为(r)-/(s)-或者(d)-/(l)-或者(r,r)-/(r,s)-/(s,s)-。本发明包括所有这些可能的异构体，以及它们的外消旋的、对映体富集的和任选的纯的形式。旋光(+)和(-)，(r)-和(s)-以及(r,r)-/(r,s)-/(s,s)-或(d)-和(l)-异构体可以使用手性合成、手性拆分制备，或者可以使用常规技术例如但不限于使用手性柱的高效液相(hplc)拆分。当本文所述的化合物包含烯基双键或其他几何不对称中心时，除非另有说明，所述化合物包括e和z几何异构体两者。同样，还包括所有互变异构体形式。
在本发明中，术语“立体异构体”指由相同的原子以相同的化学键键合构成但具有不同三维结构的化合物，它们不可互换。本发明涵盖各种立体异构体及其混合物并包括“对映异构体”和“非对映异构体”，对映异构体指其分子互为不可重叠的镜像的两种立体异构体；非对映异构体是指分子具有两个或多个手性中心，并且分子间为非镜像关系的立体异构体。
在本发明中，术语“互变异构体”指质子从分子的一个原子从原位置移动到同一分子的另一个位置上。本发明包括任何所述化合物的互变异构体。
在本发明中，术语“药物前体”是指包含生物反应官能团的化合物的衍生物，使得在生物条件下(体外或体内)，生物反应官能团可从化合物上裂解或以其他方式发生反应以提供所述化合物。通常，前药无活性，或者至少比化合物本身活性低，使得直到将所述化合物从生物反应官能团上裂解后才能发挥其活性。生物反应官能团可在生物条件下水解或氧化以提供所述化合物。例如，前药可包含可生物水解的基团。可生物水解的基团实例包括但不限于可生物水解的磷酸盐、可生物水解的酯、可生物水解的酰胺、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的氨基甲酸酯和可生物水解的酰脲。
在本发明中，术语“同位素衍生物”指结构不同仅在于存在一种或多种同位素富集原子的化合物。例如，具有本发明的结构，除了用“氘”或“氚”代替氢，或者用18f-氟标记(18f同位素)代替氟，或者用11c-，13c-，或者14c-富集的碳(11c-，13c-，或者14c-碳标记；11c-，13c-，或者14c-同位素)代替碳原子的化合物处于本发明的范围内。这样的化合物可用作例如生物学测定中的分析工具或探针，或者可以用作疾病的体内诊断成像示踪剂，或者作为药效学、药动学或受体研究的示踪剂。氘代物通常可以保留与未氘代的化合物相当的活性，并且当氘代在某些特定位点时可以取得更好的代谢稳定性，从而获得某些治疗优势(如体内半衰期增加或剂量需求减少)。因此，在本发明中，所述的同位素衍生物优选为氘代物。
针对药物或药理学活性剂而言，术语“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。对于本发明中的口服剂型，组合物中一种活性物质的“治疗有效量”是指与该组合物中另一种活性物质联用时为了达到预期效果所需要的用量。有效量的确定因人而异，取决于受体的年龄和一般情况，也取决于具体的活性物质，个案中合适的有效量可以由本领域技术人员根据常规试验确定。
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：提供一种三唑并环类化合物、其制备方法、中间体和应用，本发明的三唑并环类化合物可以作为腺苷a2a受体拮抗剂或组蛋白去乙酰化酶hdac抑制剂。进一步地，本发明的三唑并环类化合物可以同时具有腺苷a2a受体拮抗活性和组蛋白去乙酰化酶hdac抑制活性，从而可以用于治疗肿瘤和中枢神经系统疾病等相关疾病。
具体实施方式
在以下的实施例中将进一步举例说明本发明。这些实施例仅用于说明本发明，但不以任何方式限制本发明的保护范围。在化学制备实施例中，目标产物和中间体以核磁共振氢谱(1hnmr)和质谱(ms，esi)的方式进行表征。
实施例1：4-(((7-氨基-2-(呋喃-2-基-[1,2,4]三唑[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)氨基)甲基)-n-羟基苯甲酰胺(化合物i-1)的制备
步骤1：4-(((7-氨基-2-(呋喃-2-基-[1,2,4]三唑[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)氨基)甲基)-n-羟基苯甲酸甲酯的制备(中间体int-1)的制备
将2-(呋喃-2-基)-5-甲砜基-[1,2,4]三唑[1,5-a][1,3,5]三嗪-7-胺(0.10g,0.36mmol)(制备方法参见jmedchem,2015,58,718-738)和4-氨甲基苯甲酸甲酯(0.248g,1.5mmol)溶于乙腈(10ml)中，室温搅拌过夜。减压蒸除溶剂，剩余固体用硅胶柱层析分离纯化，得白色固体中间体int-1(0.124g，收率95％)。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.25(s,2h),8.11–8.02(m,1h),7.92(d,j＝8.1hz,2h),7.86(s,1h),7.46(d,j＝7.9hz,2h),7.10–6.99(m,1h),6.67(s,1h),4.64–4.52(m,2h),3.83(s,3h)。hrms(esi)c17h16n7o3+[m+h]+计算值：366.1315，实测值：366.1318。
步骤2：4-(((7-氨基-2-(呋喃-2-基-[1,2,4]三唑[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)氨基)甲基)-n-羟基苯甲酰胺(化合物i-1)的制备
将氢氧化钾(1.29g,23mmol)的无水甲醇溶液(3.22ml)于0℃下缓慢滴加至盐酸羟胺(1.07g,15.4mmol)的无水甲醇溶液(5.52ml)中。加毕缓慢升温至室温搅拌0.5小时，过滤除去固体得羟胺的甲醇溶液。将步骤1中得到的中间体int-1(0.080g，0.22mmol)加入该羟胺的甲醇溶液中，室温搅拌1小时。用氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4m)中和反应液至ph7.4，减压蒸干溶剂，向固体残留物中加入水，室温搅拌1小时，过滤得白色固体化合物i-1(0.056g，收率70％)。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ8.23(s,2h),8.09–7.97(m,1h),7.86(s,1h),7.69(d,j＝7.7hz,2h),7.37(d,j＝7.5hz,2h),7.09–6.98(m,1h),6.67(s,1h),4.62–4.41(m,2h)；hrms(esi)c16h15n8o3+[m+h]+计算值：367.1267，实测值：367.1274。
实施例2：4-(2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基-[1,2,4]三唑[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)氨基)乙基)-n-羟基苯甲酰胺(化合物i-2)的制备
将实施例1步骤1中的“4-氨甲基苯甲酸甲酯”替换成“4-(2-氨乙基)苯甲酸甲酯”(制备方法参见wo2017133521)，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例1，可得白色固体化合物(i-2)。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ11.15(s,1h),8.99(s,1h),8.21(s,2h),7.87(s,1h),7.69(d,j＝7.8hz,2h),7.62–7.49(m,1h),7.37–7.29(m,2h),7.06(d,j＝3.2hz,1h),6.68(s,1h),3.55–3.44(m,2h),2.95–2.83(m,2h)；hrms(esi)c17h17n8o3+[m+h]+计算值：381.1424；实测值：381.1428。
实施例3：4-(3-((7-氨基-2-(呋喃-2-基-[1,2,4]三唑[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)氨基)丙基)-n-羟基苯甲酰胺(化合物i-3)的制备
将实施例1中的“4-氨甲基苯甲酸甲酯”替换成“4-(3-氨丙基)苯甲酸甲酯”(制备方法参见wo2012117421)，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例1，可得白色固体化合物(i-3)。1hnmr(800mhz,dmso-d6)δ11.13(s,1h),8.96(s,1h),8.50–7.91(m,2h),7.87(s,1h),7.68(d,j＝8.0hz,2h),7.61–7.49(m,1h),7.31(d,j＝7.9hz,2h),7.07–7.03(m,1h),6.68(s,1h),3.32–3.25(m,2h),2.68(t,j＝7.7hz,2h),1.89–1.81(m,2h)；hrms(esi)c18h19n8o3+[m+h]+计算值：395.1580，实测值：395.1561。
实施例4：4-(2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)氨基)乙氧基)-n-羟基苯甲酰胺(化合物i-4)的制备
将实施例1中的“4-氨甲基苯甲酸甲酯”替换成“4-(2-氨基乙氧基)苯甲酸甲酯”(制备方法参见wo2001000206)，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例1，得白色固体化合物(i-4)。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ11.07(s,1h),8.90(s,1h),8.58–7.99(m,3h),7.87(s,1h),7.72(d,j＝8.5hz,2h),7.68–7.59(m,1h),7.10–6.93(m,3h),6.68(s,1h),4.23–4.11(m,2h),3.71–3.59(m,2h)；hrms(esi)c17h17n8o4+[m+h]+计算值：397.1373，实测值：397.1378。
实施例5：(e)-3-(4-(((7-氨基-2-(呋喃-2-基-[1,2,4]三唑[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)氨基)甲基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(化合物i-5)的制备
将实施例1中的“4-氨甲基苯甲酸甲酯”替换成“(e)-3-(4-(氨甲基)苯基)丙烯酸甲酯”(制备方法参见wo2011021209)，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例1，得白色固体化合物(i-5)。1hnmr(800mhz,dmso-d6)δ10.72(s,1h),10.08(s,1h),8.54-8.10(m,2h),8.10–7.98(m,1h),7.90–7.83(m,1h),7.50(d,j＝7.5hz,2h),7.42(d,j＝15.7hz,1h),7.35(d,j＝7.7hz,2h),7.08–7.00(m,1h),6.67(s,1h),6.42(d,j＝15.7hz,1h),4.57–4.45(m,2h)；hrms(esi)c18h17n8o3+[m+h]+计算值：393.1424,实测值：393.1434。
实施例6：(e)-3-(4-(2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基-[1,2,4]三唑[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)氨基)乙基)苯基)-n-羟基丙烯酰胺(化合物i-6)的制备
将实施例1中的“4-氨甲基苯甲酸甲酯”替换成“(e)-3-(4-(2-氨乙基)苯基)丙烯酸甲酯”(制备方法参见medchemcomm,2013,4,1562-1570)，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例1，得白色固体化合物(i-6)。1hnmr(800mhz,dmso-d6)δ10.71(s,1h),8.62–7.96(m,2h),7.89–7.85(m,1h),7.56–7.52(m,1h),7.49(d,j＝7.7hz,2h),7.42(d,j＝15.7hz,1h),7.29(d,j＝7.9hz,2h),7.10–7.05(m,1h),6.70–6.66(m,1h),6.42(d,j＝15.9hz,1h),3.52–3.48(m,2h),2.90–2.85(m,2h)；hrms(esi)c19h19n8o3+[m+h]+计算值：407.1575,实测值：407.1580。
实施例7：4-(2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基-[1,2,4]三唑[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)(甲基)氨基)乙基-n-羟基苯甲酰胺(化合物i-7)的制备
将实施例1中的“4-氨甲基苯甲酸甲酯”替换成“4-(2-(甲氨基)乙基)苯甲酸甲酯”(制备方法参见wo2008156820)，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例1，可得白色固体化合物(i-7)。1hnmr(800mhz,dmso-d6)δ11.16(s,1h),8.34(brs,2h),7.89(s,1h),7.70(t,j＝8.0hz,2h),7.37(dd,j＝26.0,7.8hz,2h),7.12–7.04(m,1h),6.69(s,1h),3.83–3.76(m,2h),3.06(d,j＝8.6hz,3h),2.96–2.89(m,2h)；hrms(esi)c18h19n8o3[m+h]+计算值：395.1580,实测值：395.1584。
实施例8：4-(2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基-[1,2,4]三唑[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)(乙基)氨基)乙基-n-羟基苯甲酰胺(化合物i-8)的制备
步骤1：4-(2-(乙胺基)乙基)苯甲酸甲酯(中间int-2)的制备
4-(2-氨乙基)苯甲酸甲酯(制备方法参见wo2017133521)(0.50g,2.78mmol)、乙醛(0.122g,2.78mmol)与三乙胺(0.78ml)共同溶解于甲醇(2.5ml)中，加入醋酸硼氢化钠(0.91g,4.17mmol)，室温搅拌12小时。减压蒸除溶剂，剩余固体用硅胶柱层析分离纯化，得黄色固体中间体int-2(0.43g,收率74％)。hrms(esi)c12h18no2+[m+h]+计算值：208.1332,实测值：208.1341。
步骤2：4-(2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基-[1,2,4]三唑[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)(乙基)氨基)乙基-n-羟基苯甲酰胺(化合物i-8)的制备
将实施例1中的“4-氨甲基苯甲酸甲酯”替换成中间体int-2，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例1，得白色固体化合物(i-8)。1hnmr(800mhz,dmso-d6)δ11.16(s,1h),8.54–8.13(m,2h),7.89(s,1h),7.74–7.66(m,2h),7.45–7.32(m,2h),7.14–7.04(m,1h),6.69(s,1h),3.76–3.69(m,2h),3.53(q,j＝7.0hz,2h),2.99–2.91(m,2h),1.11(dt,j＝13.7,7.0hz,3h)；hrms(esi)c19h21n8o3+[m+h]+计算值：409.1731,实测值：409.1744。
实施例9：4-(2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基-[1,2,4]三唑[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)(甲基)氨基)乙氧基)-n-羟基苯甲酰胺(化合物i-9)的制备
步骤1：4-(2-((叔丁氧羰基)(甲基)氨基)乙氧基)苯甲酸甲酯(中间体int-3)的制备
将diad(2.03g,15mmol)的无水四氢呋喃溶液(15ml)滴加至4-羟基苯甲酸甲酯(1.52g，10mmol)、(1.92g，11mmol)及三苯基膦(3.93g，15mmol)的无水四氢呋喃溶液(45ml)中，氮气保护下室温搅拌过夜。减压蒸除溶剂，剩余固体用硅胶柱层析分离纯化，得白色固体中间体int-3(1.86g，收率60％)。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.95–7.88(m,2h),6.88–6.80(m,2h),4.12–4.04(m,2h),3.81(d,j＝4.7hz,3h),3.55(t,j＝5.5hz,2h),2.91(s,3h),1.39(s,9h)。
步骤2：4-(2-(甲氨基)乙氧基)苯甲酸甲酯(中间体int-4)的制备
将步骤1得到的中间体int-3(1.8g，5.8mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，加入4m的氯化氢/1，4-二氧六环溶液(10ml)，室温搅拌过夜。减压蒸除溶剂得中间体int-4的盐酸盐(1.2g，粗品收率100％)。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ9.25(s,2h),7.95(d,j＝8.8hz,2h),7.11(d,j＝8.8hz,2h),4.36(t,j＝5.0hz,2h),3.82(s,3h),3.37–3.30(m,2h),2.61(s,3h)。
步骤3：4-(2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基-[1,2,4]三唑[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)(甲基)氨基)乙氧基)-n-羟基苯甲酰胺(化合物i-9)的制备
将实施例1中的“4-氨甲基苯甲酸甲酯”替换成中间体int-4，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例1，得白色固体化合物(i-9)。1hnmr(800mhz,dmso-d6)δ11.06(s,1h),8.66–8.06(m,2h),7.88(s,1h),7.72(s,2h),7.17–6.91(m,3h),6.68(s,1h),4.27(d,j＝24.6hz,2h),3.98(d,j＝26.8hz,2h),3.23(d,j＝37.2hz,3h)；hrms(esi)c18h19n8o4+[m+h]+计算值：411.1529,实测值：411.1524。
实施例10：7-((7-氨基-2-(呋喃-2-基-[1,2,4]三唑[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)氨基)-n-羟基庚酰胺(化合物i-10)的制备
将实施例1中的“6-氨基己酸甲酯”替换为“7-氨基庚酸甲酯”，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例1，得白色固体化合物(i-10)。1hnmr(800mhz,dmso-d6)δ10.32(s,1h),8.64(s,1h),8.46–7.89(m,2h),7.86(s,1h),7.51–7.36(m,1h),7.09–7.00(m,1h),6.70–6.62(m,1h),3.28–3.21(m,2h),1.99–1.91(m,2h),1.56–1.45(m,4h),1.31–1.24(m,4h)；hrms(esi)c15h21n8o3+[m+h]+计算值：61.1737,实测值：361.1731。
根据实施例1所提供列举的方法，通过变换相对应的原料，用相同的方法可制备实施例11-12所列的化合物，详见表1。
表1
实施例13：4-(2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基-[1,2,4]三唑[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)氨基)氨基)乙基)-n-(2-氨基苯基)苯甲酰胺(化合物i-13)的制备
步骤1：4-(2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基-[1,2,4]三唑[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)氨基)氨基)乙基)-苯甲酸(化合物int-5)的制备
将实施例2、步骤1中得到的酯类中间体4-(2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基-[1,2,4]三唑[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)氨基)氨基)乙基)-苯甲酸甲酯(0.19g，0.50mmol)溶于四氢呋喃(10ml)和水(2.5ml)的混合溶剂中，加入氢氧化锂(0.060g，2.5mmol)，室温下搅拌过夜。用氯化氢的1，4-二氧六环溶液(4m)中和反应液至ph7.4，减压蒸干溶剂，得相应羧酸中间体int-5粗品，直接用于下一步反应。1hnmr(800mhz,dmso-d6)δ12.74(s,1h),8.51–7.96(m,2h),7.90–7.84(m,3h),7.61–7.48(m,1h),7.41–7.35(m,2h),7.07–7.03(m,1h),6.69–6.64(m,1h),3.56–3.48(m,2h),2.97–2.90(m,2h)；hrms(esi)c17h16n7o3+[m+h]+计算值：366.1315,实测值：366.1314。
步骤2：4-(2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基-[1,2,4]三唑[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)氨基)氨基)乙基)-n-(2-氨基苯基)苯甲酰胺(化合物i-13)的制备
将步骤1得到的全部中间体int-5粗品溶于无水dmf(5ml)中，加入hatu(0.38g，1.0mmol),室温搅拌20分钟，再加入邻苯二胺(0.108g，1.0mmol)及dipea(0.387g，3.0mmol)，室温搅拌过夜。反应液加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，减压蒸除溶剂，剩余固体用硅胶柱层析分离纯化，得化合物i-13(0.104g，收率45％)。1hnmr(800mhz,methanol-d4)δ7.92(d,j＝7.8hz,2h),7.69(d,j＝1.7hz,1h),7.43(d,j＝7.9hz,2h),7.18(d,j＝7.8hz,1h),7.13(d,j＝3.4hz,1h),7.08(t,j＝7.7hz,1h),6.93–6.88(m,1h),6.77(t,j＝7.6hz,1h),6.61(d,j＝2.9hz,1h),3.72–3.62(m,2h),3.02(dt,j＝14.3,6.8hz,2h)；hrms(esi)c23h22n9o2+[m+h]+计算值：456.1891,实测值：456.1876。
实施例14：4-(2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基-[1,2,4]三唑[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)氨基)氨基)乙基)-n-(2-氨基-4-氟苯基)苯甲酰胺(化合物i-14)的制备
将实施例13步骤2中的邻苯二胺替换为4-氟-1,2-苯二胺，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例13，得白色固体化合物(i-14)。1hnmr(800mhz,dmso-d6)δ9.54(s,1h),8.54–7.96(m,2h),7.92(d,j＝7.7hz,2h),7.89–7.83(m,1h),7.61–7.47(m,1h),7.39(t,j＝10.6hz,2h),7.13–7.07(m,1h),7.06(dd,j＝3.4,0.6hz,1h),6.71–6.62(m,1h),6.53(dd,j＝11.2,2.9hz,1h),6.35(td,j＝8.4,2.6hz,1h),5.20(s,2h),3.61–3.46(m,2h),3.00–2.89(m,2h).hrms(esi)c23h21fn9o2+[m+h]+计算值:474.1802,实测值:474.1794.
根据实施例13所提供列举的方法，通过变换相对应的原料，用相同的方法还可制备实施例15和16所列的化合物，详见表2。
表2
实施例17：4-(4-(2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基-[1,2,4]三唑[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)氨基)乙基)苯氧基)-n-羟基丁酰胺(化合物i-17)的制备
步骤1：4-(4-(氰基甲基)苯氧基)丁酸甲酯(中间体int-6)的制备
将4-羟基苯乙腈(1.35g,10mmol)和4-溴丁酸甲酯(1.81g,10mmol)溶解于dmf(20ml)中，加入碳酸铯(4.48g,20mmol)，室温搅拌过夜。减压蒸除溶剂，剩余固体用硅胶柱层析分离纯化，得白色固体中间体int-6(1.13g，收率49％)。1hnmr(500mhz,cdcl3)δ7.24(d,j＝8.5hz,2h),6.89(d,j＝8.6hz,1h),4.02(t,j＝6.1hz,2h),3.74–3.67(m,5h),2.60–2.51(m,2h),2.18–2.07(m,2h)。
步骤2：4-(4-(2-氨乙基)苯氧基)丁酸甲酯(中间体int-7)的制备
将中间体int-6(1.13g,4.8mmol)溶于二氯甲烷(20ml)与甲醇(20ml)的混合溶液中，加入浓盐酸(1.5ml)及钯/碳(10％钯，500mg)，在氢气环境下室温搅拌过夜。减压蒸除溶剂得中间体int-7的盐酸盐(1.32g，粗品收率100％)。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δ7.94(s,3h),7.16(d,j＝8.2hz,2h),6.88(d,j＝8.2hz,2h),3.95(t,j＝6.2hz,2h),3.60(s,3h),3.01–2.93(m,2h),2.83–2.75(m,2h),2.46(t,j＝7.3hz,2h),2.01–1.89(m,2h)。
步骤3：4-(4-(2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基-[1,2,4]三唑[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)氨基)乙基)苯氧基)-n-羟基丁酰胺(化合物i-17)的制备
将实施例1中的“6-氨基己酸甲酯”替换为中间体int-7，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例1，得白色固体化合物(i-17)。1hnmr(800mhz,dmso-d6)δ10.41(s,1h),8.54–7.97(m,2h),7.87(s,1h),7.59–7.41(m,1h),7.21–7.12(m,2h),7.09–7.04(m,1h),6.86(d,j＝7.4hz,2h),6.68(s,1h),3.97–3.88(m,2h),3.51–3.40(m,2h),2.86–2.72(m,2h),2.12(t,j＝7.2hz,2h),1.98–1.86(m,2h)；hrms(esi)c20h23n8o4+[m+h]+计算值:439.1842,实测值:439.1838。
实施例18：5-(4-(2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基-[1,2,4]三唑[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)氨基)乙基)苯氧基)-n-羟基戊酰胺(化合物i-18)的制备
将实施例17步骤1中的“4-溴丁酸甲酯”替换为“5-溴戊酸甲酯”，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例17，可得白色固体化合物(i-18)。1hnmr(800mhz,dmso-d6)δ10.36(s,1h),8.68(s,1h),8.50–7.90(m,2h),7.86(s,1h),7.55–7.39(m,1h),7.19–7.11(m,2h),7.05(d,j＝3.0hz,1h),6.85(d,j＝7.8hz,2h),6.72–6.61(m,1h),3.92(t,j＝6.0hz,2h),3.51–3.39(m,2h),2.84–2.72(m,2h),2.00(t,j＝7.1hz,2h),1.72–1.58(m,4h)；hrms(esi)c21h25n8o4+[m+h]+计算值:453.1999,实测值:453.1998。
实施例19：6-(4-(2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基-[1,2,4]三唑[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)氨基)乙基)苯氧基)-n-羟基己酰胺(化合物i-19)的制备
将实施例17步骤1中的“4-溴丁酸甲酯”替换为“6-溴己酸甲酯”，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例17，得白色固体化合物(i-19)。1hnmr(800mhz,dmso-d6)δ8.87–7.89(m,2h),7.86(s,1h),7.54–7.41(m,1h),7.18–7.12(m,2h),7.05(d,j＝3.3hz,1h),6.84(d,j＝8.2hz,2h),6.69–6.65(m,1h),3.90(t,j＝6.4hz,2h),3.49–3.39(m,2h),2.82–2.72(m,2h),1.96(t,j＝7.3hz,2h),1.72–1.64(m,2h),1.57–1.50(m,2h),1.41–1.33(m,2h)；hrms(esi)c22h27n8o4+[m+h]+计算值：467.2155,实测值：467.2157。
实施例20：5-(4-(((7-氨基-2-(呋喃-2-基-[1,2,4]三唑[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)氨基)甲基)苯氧基)-n-羟基戊酰胺(化合物i-20)的制备
将实施例17步骤1中的“4-溴丁酸甲酯”替换为“5-溴戊酸甲酯”，将“4-羟基苯乙腈”替换为“4-羟基苯腈”，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例17，得白色固体化合物(i-20)。1hnmr(800mhz,dmso-d6)δ10.35(s,1h),8.67(s,1h),8.50–7.97(m,2h),7.95–7.87(m,1h),7.86(s,1h),7.24(d,j＝8.3hz,2h),7.08–7.01(m,1h),6.86(d,j＝8.4hz,2h),6.69–6.63(m,1h),4.48–4.36(m,2h),3.92(t,j＝6.1hz,2h),1.99(t,j＝7.1hz,2h),1.73–1.57(m,4h)；hrms(esi)c20h23n8o4+[m+h]+计算值：439.1842,实测值：439.1846。
实施例21：2-(4-(2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基-[1,2,4]三唑[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)氨基)乙基)苯氧基)-n-羟基乙酰胺(化合物i-21)的制备
将实施例17步骤1中的“4-溴丁酸甲酯”替换为溴乙酸甲酯，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例17，得白色固体化合物(i-21)。1hnmr(800mhz,dmso-d6)δ10.79(s,1h),8.95(s,1h),8.50–7.94(m,2h),7.89–7.83(m,1h),7.56–7.41(m,1h),7.21–7.13(m,2h),7.05(d,j＝3.2hz,1h),6.89(d,j＝8.3hz,2h),6.68–6.65(m,1h),4.42(s,1h),3.48–3.41(m,2h),2.83–2.73(m,2h)；hrms(esi)c18h19n8o4+[m+h]+计算值：411.1529,实测值：411.1530。
实施例22:n1-(4-(2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基-[1,2,4]三唑[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)氨基)乙基)苯基)-n8-羟基辛二酰胺(化合物i-22)的制备
步骤1：8-((4-(氰基甲基)苯基l)氨基)-8-氧代辛酸甲酯(中间体int-8)的制备
将辛二酸单甲酯(0.188g,1mmol)溶于无水dmf(10ml)中，加入hatu(0.76g，2.0mmol),室温搅拌20分钟，再加入4-氨基苯乙腈(0.132g，1mmol)及dipea(0.774g，6.0mmol)，室温搅拌过夜。反应液加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，减压蒸除溶剂，剩余固体用硅胶柱层析分离纯化，得中间体int-8(0.136g，收率45％)。hrms(esi)c17h23n2o3+[m+h]+计算值:303.1709,实测值:303.1711。
步骤2：8-((4-(2-氨乙基)苯基)氨基)-8-氧代辛酸甲酯(中间体int-9)的制备
将实施例17步骤2中的中间体int-6替换成中间体int-8，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例17步骤2，可得白色固体化合物int-9的盐酸盐。hrms(esi)c17h27n2o3+[m+h]+计算值:307.2022,实测值:307.2020。
步骤3：n1-(4-(2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基-[1,2,4]三唑[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)氨基)乙基)苯基)-n8-羟基辛二酰胺(化合物i-22)的制备
将实施例1中的“6-氨基己酸甲酯”替换为中间体int-9，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例1，得白色固体化合物(i-22)。1hnmr(800mhz,dmso-d6)δ10.32(s,1h),9.78(s,1h),8.64(s,1h),8.51–7.93(m,2h),7.87(s,1h),7.59–7.37(m,3h),7.16(d,j＝7.7hz,2h),7.09–7.02(m,1h),6.73–6.63(m,1h),3.53–3.40(m,2h),2.86–2.74(m,2h),2.33–2.22(m,2h),1.94(t,j＝6.8hz,2h),1.63–1.53(m,2h),1.53–1.43(m,2h),1.30–1.24(m,4h)；hrms(esi)c24h30n9o4+[m+h]+计算值：508.2421,实测值：508.2422。
根据实施例22所提供的方法，通过变换相对应的原料，用相同的方法可制备实施例23-25所列的化合物，详见表3.
表3
实施例26：4-(2-(4-(2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基-[1,2,4]三唑[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)哌嗪-1-基)乙基)-n-羟基苯甲酰胺(化合物i-26)的制备
步骤1：4-(4-(甲氧基羰基)苯乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中间体int-10)的制备
将4-(2-溴乙基)苯甲酸甲酯(0.243g，1.0mmol)、1-叔丁氧羰基哌嗪(0.372g，2.0mmol)及二异丙基乙胺(0.58g，4.5mmol)溶于dmf(5ml)中，室温搅拌过夜。反应液加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，减压蒸除溶剂，剩余固体用硅胶柱层析分离纯化，得中间体int-10(0.26g，收率75％)。1hnmr(800mhz,cdcl3)δ7.98(d,j＝7.9hz,2h),7.29(t,j＝7.7hz,2h),3.92(s,3h),3.76–3.25(m,4h),3.24–2.16(m,8h),1.48(s,9h)。
步骤2：4-(2-(哌嗪-1-基)乙基)苯甲酸甲酯(中间体int-11)的制备
将实施例9步骤2中的中间体int-3替换为中间体int-10，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例9步骤2，得白色固体化合物(中间体int-3)的盐酸盐。hrms(esi)c14h21n2o2+[m+h]+计算值:249.1603,实测值:249.1602。
步骤3：4-(2-(4-(2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基-[1,2,4]三唑[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)哌嗪-1-基)乙基)-n-羟基苯甲酰胺(化合物i-26)的制备
将实施例1中的6-氨基己酸甲酯替换为中间体int-11，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例1，得白色固体化合物(i-26)。1hnmr(800mhz,dmso-d6)δ11.13(s,1h),8.96(s,1h),8.51–8.11(m,2h),7.91–7.83(m,1h),7.67(d,j＝8.1hz,2h),7.32(d,j＝8.0hz,2h),7.05(d,j＝3.2hz,1h),6.70–6.64(m,1h),3.85–3.69(m,4h),3.34–3.30(m,4h),2.87–2.78(m,2h),2.63–2.55(m,2h)；hrms(esi)c21h24n9o3+[m+h]+计算值：450.2002,实测值：450.2001。
根据实施例26所提供的方法，通过变换相对应的原料，用相同的方法可制备实施例27-29所示的化合物，详见表4。
表4
根据实施例1所述的方法，通过变换相对应的原料，用类似的方法可制备实施例30-36所列的化合物，详见表5。
表5
实施例37：4-(((7-氨基-2-(呋喃-2-基-[1,2,4]三唑[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)氨基)甲基)-n-(2-氨基苯基)苯甲酰胺(化合物i-37)的制备
步骤1：4-(((7-氨基-2-(呋喃-2-基-[1,2,4]三唑[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)氨基)甲基)苯甲酸的制备(中间体int-12)的制备
将实施例1步骤1得到的酯类中间体int-1(0.18g，0.50mmol)溶于四氢呋喃(10ml)和水(2.5ml)的混合溶剂中，加入氢氧化锂(0.060g，2.5mmol)，室温下搅拌过夜。用氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4m)中和反应液至ph7.4，减压蒸干溶剂，得相应羧酸中间体int-12粗品，直接用于下一步反应。hrms(esi)c16h14n7o3+[m+h]+计算值:352.1158,实测值:352.1125.
步骤2：4-(((7-氨基-2-(呋喃-2-基-[1,2,4]三唑[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)氨基)甲基)-n-(2-氨基苯基)苯甲酰胺(化合物i-37)的制备
将步骤1得到的全部中间体int-12粗品溶于无水dmf(5ml)中，加入hatu(0.38g，1.0mmol),室温搅拌20分钟，再加入邻苯二胺(0.108g，1.0mmol)及dipea(0.387g，3.0mmol)，室温搅拌过夜。反应液加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，减压蒸除溶剂，剩余固体用硅胶柱层析分离纯化，得化合物i-37(0.095g，收率43％)。1hnmr(800mhz,dmso-d6)δ9.60(s,1h),8.50–8.12(m,2h),8.11–8.01(m,1h),7.92(d,j＝7.5hz,2h),7.86(s,1h),7.44(d,j＝8.1hz,2h),7.16(d,j＝7.6hz,1h),7.09–7.01(m,1h),6.96(t,j＝7.5hz,1h),6.77(d,j＝7.9hz,1h),6.67(d,j＝1.5hz,1h),6.59(t,j＝7.4hz,1h),4.87(s,2h),4.63–4.53(m,2h).hrms(esi)c22h20n9o2+[m+h]+计算值:442.1740,实测值:442.1723.
实施例38：4-(3-((7-氨基-2-(呋喃-2-基-[1,2,4]三唑[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)氨基)丙基)-n-(2-氨基苯基)苯甲酰胺(化合物i-38)的制备
将实施例37步骤1中的酯类中间体int-1替换成实施例3中得到的酯类中间体，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例37，得黄褐色固体化合物(i-38)。1hnmr(800mhz,dmso-d6)δ9.62(s,1h),8.52–7.97(m,2h),7.92(d,j＝7.7hz,2h),7.87(s,1h),7.65–7.49(m,1h),7.38(d,j＝7.9hz,2h),7.18(d,j＝7.5hz,1h),7.09–7.04(m,1h),6.98(t,j＝7.6hz,1h),6.80(d,j＝8.0hz,1h),6.70–6.65(m,1h),6.62(t,j＝7.4hz,1h),4.99(br,2h),3.31–3.28(m,2h),2.73(t,j＝7.6hz,2h),1.92–1.84(m,2h).hrms(esi)c24h24n9o2+[m+h]+计算值:470.2053,实测值:470.2047.
实施例39：4-(2-((7-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑[1,5-a][1,3,5]三嗪-5-基)氨基)乙氧基)-n-(2-氨基苯基)苯甲酰胺(化合物i-39)的制备
将实施例37步骤1中的酯类中间体int-1替换成实施例4中得到的酯类中间体，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例37，得黄褐色固体化合物(i-38)。1hnmr(800mhz,dmso-d6)δ9.54(s,1h),8.57–8.02(m,2h),7.96(d,j＝8.4hz,2h),7.87(s,1h),7.70–7.57(m,1h),7.14(d,j＝7.6hz,1h),7.10–7.02(m,3h),6.95(t,j＝7.6hz,1h),6.77(d,j＝7.9hz,1h),6.67(s,1h),6.59(t,j＝7.4hz,1h),4.86(s,2h),4.26–4.16(m,2h),3.73–3.63(m,2h).hrms(esi)c23h22n9o3+[m+h]+计算值:472.1846,实测值:472.1818.
实施例40：4-(2-(5-氨基-2-((呋喃-2-基)-7h吡唑[4,3-e][1,2,4三唑[1,5-c]嘧啶-7-基)乙基)-n-(2-氨基苯基)苯甲酰胺(化合物i-40)的制备
步骤1：4-(2-(5-氨基-2-((呋喃-2-基)-7h吡唑[4,3-e][1,2,4三唑[1,5-c]嘧啶-7-基)乙基)苯甲酸甲酯的制备(中间体int-13)的制备
将2-(呋喃-2-基)-7h吡唑[4,3-e][1,2,4三唑[1,5-c]嘧啶-5-胺(1.0g,4.1mmol)(制备方法参见jmedchem,,1996,39,1164-1171)与碳酸钾(0.62g,4.5mmol)溶于dmf(100ml)中，再加入4-(2-溴乙基)苯甲酸甲酯(1.08g,4.5mmol)，100℃搅拌过夜。减压蒸除溶剂，剩余固体用硅胶柱层析分离纯化，得白色固体中间体int-13(0.75g，收率45％)。1hnmr(800mhz,cdcl3)δ8.34(s,1h),7.93(d,j＝8.2hz,2h),7.68(dd,j＝1.5,0.6hz,1h),7.46(s,1h),7.25(d,j＝8.2hz,2h),6.64(dd,j＝3.4,1.7hz,1h),6.01(s,2h),4.65–4.62(m,2h),3.90(s,3h),3.33(t,j＝7.4hz,2h).hrms(esi)c20h18n7o3+[m+h]+计算值:404.1471,实测值:404.1464.
另外，该反应还可同时分离得到中间体int-13的另一同分异构体int-14。具体将在实施例41中进行描述。
步骤2：4-(2-(5-氨基-2-((呋喃-2-基)-7h吡唑[4,3-e][1,2,4三唑[1,5-c]嘧啶-7-基)乙基)苯甲酸的制备(中间体int-15)的制备
将步骤1得到的酯类中间体int-13(0.202g，0.50mmol)溶于四氢呋喃(10ml)和水(2.5ml)的混合溶剂中，加入氢氧化锂(0.060g，2.5mmol)，室温下搅拌过夜。用氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4m)中和反应液至ph7.4，减压蒸干溶剂，得相应羧酸中间体int-15粗品，直接用于下一步反应。hrms(esi)c19h16n7o3+[m+h]+计算值:390.1315,实测值:390.1302.
步骤3：4-(2-(5-氨基-2-((呋喃-2-基)-7h吡唑[4,3-e][1,2,4三唑[1,5-c]嘧啶-7-基)乙基)-n-(2-氨基苯基)苯甲酰胺(化合物i-40)的制备
将步骤2得到的全部中间体int-15粗品溶于无水dmf(5ml)中，加入hatu(0.38g，1.0mmol),室温搅拌20分钟，再加入邻苯二胺(0.108g，1.0mmol)及dipea(0.387g，3.0mmol)，室温搅拌过夜。反应液加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，减压蒸除溶剂，剩余固体用硅胶柱层析分离纯化，得化合物(i-40)(0.139g，收率58％)。1hnmr(800mhz,dmso-d6)δ9.58(s,1h),8.17(s,1h),8.08(s,2h),7.96–7.93(m,1h),7.87(d,j＝7.9hz,2h),7.31(d,j＝8.1hz,2h),7.23(dd,j＝3.4,0.6hz,1h),7.13(d,j＝7.5hz,1h),6.97–6.93(m,1h),6.76(dd,j＝8.0,1.2hz,1h),6.73(dd,j＝3.4,1.7hz,1h),6.58(t,j＝7.3hz,1h),4.86(s,2h),4.55(t,j＝7.2hz,2h),3.29(t,j＝7.2hz,2h).hrms(esi)c25h22n9o2+[m+h]+计算值:480.1896,实测值:480.1867.
实施例41：4-(2-(5-氨基-2-((呋喃-2-基)-8h吡唑[4,3-e][1,2,4三唑[1,5-c]嘧啶-8-基)乙基)-n-(2-氨基苯基)苯甲酰胺(化合物i-41)的制备
步骤1：4-(2-(5-氨基-2-((呋喃-2-基)-8h吡唑[4,3-e][1,2,4三唑[1,5-c]嘧啶-8-基)乙基)苯甲酸甲酯的制备(中间体int-14)的制备
按照实施例40步骤1的方法可同时分离得到中间体int-13的另一同分异构体(int-14)(0.42g，收率25％)。1hnmr(800mhz,dmso-d6)δ8.44(s,1h),7.95–7.91(m,1h),7.85(d,j＝8.2hz,2h),7.62(s,2h),7.33(d,j＝8.2hz,2h),7.21–7.15(m,1h),6.72(dd,j＝3.3,1.7hz,1h),4.58(t,j＝7.0hz,2h),3.82(s,3h),3.31(t,j＝7.0hz,2h).hrms(esi)c20h18n7o3+[m+h]+计算值:404.1471,实测值:404.14062.
步骤2：4-(2-(5-氨基-2-((呋喃-2-基)-8h吡唑[4,3-e][1,2,4三唑[1,5-c]嘧啶-8-基)乙基)苯甲酸的制备(中间体int-16)的制备
将步骤1得到的酯类中间体int-14(0.202g，0.50mmol)溶于四氢呋喃(10ml)和水(2.5ml)的混合溶剂中，加入氢氧化锂(0.060g，2.5mmol)，室温下搅拌过夜。用氯化氢的1，4-二氧六环溶液(4m)中和反应液至ph7.4，减压蒸干溶剂，得相应羧酸中间体int-16粗品，直接用于下一步反应。hrms(esi)c19h16n7o3+[m+h]+计算值:390.1315,实测值:390.1309.
步骤3：4-(2-(5-氨基-2-((呋喃-2-基)-8h吡唑[4,3-e][1,2,4三唑[1,5-c]嘧啶-8-基)乙基)-n-(2-氨基苯基)苯甲酰胺(化合物i’-41)的制备
将步骤2得到的全部中间体int-16粗品溶于无水dmf(5ml)中，加入hatu(0.38g，1.0mmol),室温搅拌20分钟，再加入邻苯二胺(0.108g，1.0mmol)及dipea(0.387g，3.0mmol)，室温搅拌过夜。反应液加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，减压蒸除溶剂，剩余固体用硅胶柱层析分离纯化，得化合物(i’-41)(0.129g，收率54％)。1hnmr(800mhz,dmso-d6)δ9.58(s,1h),8.49(s,1h),7.93(dd,j＝1.6,0.7hz,1h),7.88(d,j＝7.9hz,2h),7.62(s,2h),7.32(d,j＝8.1hz,2h),7.19(dd,j＝3.4,0.7hz,1h),7.14(d,j＝7.6hz,1h),6.98–6.93(m,1h),6.76(dd,j＝8.0,1.3hz,1h),6.72(dd,j＝3.3,1.7hz,1h),6.58(t,j＝7.1hz,1h),4.86(s,2h),4.61(t,j＝7.0hz,2h),3.32–3.30(m,2h).hrms(esi)c25h22n9o2+[m+h]+计算值:480.1896,实测值:480.1867.
实施例42：4-(2-(5-氨基-2-((呋喃-2-基)-7h吡唑[4,3-e][1,2,4三唑[1,5-c]嘧啶-7-基)乙基)-n-(2-氨基-4-氟苯基)苯甲酰胺(化合物i-42)的制备
步骤1：(2-(4-(2-(5-氨基-2-((呋喃-2-基)-7h吡唑[4,3-e][1,2,4三唑[1,5-c]嘧啶-7-基)乙基)苯甲酰胺基)-5-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯(中间体int-17)的制备
将实施例40步骤3中的邻苯二胺替换成(2-氨基-5-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例40，得泡沫状中间体(int-17)。1hnmr(800mhz,cdcl3)δ8.72(s,1h),8.21(s,1h),7.80(d,j＝7.7hz,2h),7.64–7.62(m,1h),7.55–7.49(m,1h),7.28–7.26(m,1h),7.24(d,j＝7.9hz,2h),7.22–7.20(m,1h),6.99(s,1h),6.89–6.84(m,1h),6.62–6.58(m,1h),6.07(s,2h),4.61(t,j＝7.3hz,2h),3.31(t,j＝7.3hz,2h),1.48(s,9h).hrms(esi)c30h29fn9o4+[m+h]+计算值:598.2327,实测值:598.2319.
步骤2：4-(2-(5-氨基-2-((呋喃-2-基)-7h吡唑[4,3-e][1,2,4三唑[1,5-c]嘧啶-7-基)乙基)-n-(2-氨基-4-氟苯基)苯甲酰胺(化合物i-42)的制备
将步骤1中得到的中间体int-17(0.06g，0.1mmol)溶于甲醇(5ml)中，加入4m的盐酸二氧六环溶液(5ml)，室温搅拌过夜。用饱和碳酸氢钠水溶液中和反应液中的氯化氢，减压蒸干溶剂，剩余固体用硅胶柱层析分离纯化，得黄色固体化合物(i-42)(0.047g，收率95％)1hnmr(800mhz,dmso-d6)δ9.51(s,1h),8.18(s,1h),8.06(s,2h),7.96–7.94(m,1h),7.87(d,j＝8.0hz,2h),7.31(d,j＝8.1hz,2h),7.24–7.22(m,1h),7.11–7.07(m,1h),6.74(dd,j＝3.4,1.7hz,1h),6.55–6.49(m,1h),6.38–6.30(m,1h),5.19(s,2h),4.56(t,j＝7.2hz,2h),3.31–3.28(m,2h).hrms(esi)c25h21fn9o2+[m+h]+计算值:498.1802,实测值:498.1800.
实施例43：4-(2-(5-氨基-2-((呋喃-2-基)-8h吡唑[4,3-e][1,2,4三唑[1,5-c]嘧啶-8-基)乙基)-n-(2-氨基-4-氟苯基)苯甲酰胺(化合物i-43)的制备
步骤1：(2-(4-(2-(5-氨基-2-((呋喃-2-基)-8h吡唑[4,3-e][1,2,4三唑[1,5-c]嘧啶-8-基)乙基)苯甲酰胺基)-5-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯(中间体int-18)的制备
将实施例41步骤3中的邻苯二胺替换成(2-氨基-5-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例41，得泡沫状中间体(int-18)。1hnmr(800mhz,cdcl3)δ8.78(s,1h),7.88(s,1h),7.84(d,j＝7.5hz,2h),7.64(d,j＝0.9hz,1h),7.61–7.53(m,1h),7.24–7.16(m,4h),7.01(s,1h),6.92–6.86(m,1h),6.61(dd,j＝3.3,1.7hz,1h),6.29(s,2h),4.58(t,j＝6.8hz,2h),3.44–3.36(m,2h),1.47(s,9h).hrms(esi)c30h29fn9o4+[m+h]+计算值:598.2327,实测值:598.2318.
步骤2：4-(2-(5-氨基-2-((呋喃-2-基)-8h吡唑[4,3-e][1,2,4三唑[1,5-c]嘧啶-8-基)乙基)-n-(2-氨基-4-氟苯基)苯甲酰胺(化合物i’-43)的制备
将步骤1中得到的中间体int-18(0.06g，0.1mmol)溶于甲醇(5ml)中，加入4m的盐酸二氧六环溶液(5ml)，室温搅拌过夜。用饱和碳酸氢钠水溶液中和反应液中的氯化氢，减压蒸干溶剂，剩余固体用硅胶柱层析分离纯化，得黄色固体化合物(i’-43)(0.046g，收率93％)1hnmr(800mhz,dmso-d6)δ9.51(s,1h),8.49(s,1h),7.95–7.91(m,1h),7.88(d,j＝8.0hz,2h),7.63(s,2h),7.32(d,j＝8.1hz,2h),7.20–7.16(m,1h),7.11–7.06(m,1h),6.74–6.70(m,1h),6.52(dd,j＝11.2,2.8hz,1h),6.34(td,j＝8.5,2.8hz,1h),5.19(s,2h),4.61(t,j＝6.9hz,2h),3.32–3.30(m,2h).hrms(esi)c25h21fn9o2+[m+h]+计算值:498.1802,实测值:498.1801.
实施例44：4-(2-(5-氨基-2-((呋喃-2-基)-7h吡唑[4,3-e][1,2,4三唑[1,5-c]嘧啶-7-基)乙基)-n-羟基苯甲酰胺(化合物i-44)的制备
将实施例1步骤2中的中间体int-1替换成中间体int-13，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例1步骤2，得白色固体化合物(i-44)。1hnmr(800mhz,dmso-d6)δ11.11(s,1h),8.95(s,1h),8.16(s,1h),8.06(s,2h),7.94(s,1h),7.63(d,j＝8.1hz,2h),7.24(d,j＝8.1hz,2h),7.22(d,j＝3.2hz,1h),6.75–6.71(m,1h),4.52(t,j＝7.3hz,2h),3.24(t,j＝7.2hz,2h).hrms(esi)c19h17n8o3+[m+h]+计算值:405.1424,实测值:405.1430.
实施例45：4-((5-氨基-2-((呋喃-2-基)-7h吡唑[4,3-e][1,2,4三唑[1,5-c]嘧啶-7-基)甲基)-n-(2-氨基苯基)苯甲酰胺(化合物i-45)的制备
步骤1：4-((5-氨基-2-((呋喃-2-基)-7h吡唑[4,3-e][1,2,4三唑[1,5-c]嘧啶-7-基)乙基)苯甲酸甲酯的制备(中间体int-19)的制备
将实施例40步骤1中的4-(2-溴乙基)苯甲酸甲酯替换成4-溴甲基苯甲酸甲酯，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例40步骤1，得白色固体中间体(int-19)。1hnmr(800mhz,dmso-d6)δ8.25(s,1h),8.15(s,2h),7.97–7.94(m,1h),7.94–7.90(m,2h),7.32(d,j＝8.5hz,2h),7.25(dd,j＝3.4,0.7hz,1h),6.76–6.72(m,1h),5.60(s,2h),3.84(s,3h).hrms(esi)c19h16n7o3+[m+h]+计算值:390.1315,实测值:390.1311.
另外，该反应还可同时分离得到中间体int-19的另一同分异构体int-20。具体将在实施例46中进行描述。
步骤2：4-((5-氨基-2-((呋喃-2-基)-7h吡唑[4,3-e][1,2,4三唑[1,5-c]嘧啶-7-基)甲基)-n-(2-氨基苯基)苯甲酰胺(化合物i-45)的制备
将实施例40步骤2中的中间体int-13替换成中间体int-19，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例40步骤2～3，得白色固体化合物(i-45)。1hnmr(800mhz,dmso-d6)δ9.61(s,1h),8.25(s,1h),8.14(s,2h),7.96(dd,j＝1.7,0.7hz,1h),7.93(d,j＝8.1hz,2h),7.33(d,j＝8.2hz,2h),7.25(dd,j＝3.4,0.7hz,1h),7.15(d,j＝7.7hz,1h),6.99–6.93(m,1h),6.77(dd,j＝8.0,1.2hz,1h),6.75(dd,j＝3.4,1.8hz,1h),6.59(t,j＝7.2hz,1h),5.59(s,2h),4.88(s,2h).hrms(esi)c24h20n9o2+[m+h]+计算值:466.1740,实测值:466.1727.
实施例46：4-((5-氨基-2-((呋喃-2-基)-8h吡唑[4,3-e][1,2,4三唑[1,5-c]嘧啶-8-基)甲基)-n-(2-氨基苯基)苯甲酰胺(化合物i’-46)的制备
步骤1：4-((5-氨基-2-((呋喃-2-基)-8h吡唑[4,3-e][1,2,4三唑[1,5-c]嘧啶-8-基)甲基)苯甲酸甲酯的制备(中间体int-20)的制备
按照实施例45步骤1的方法可同时分离得到中间体int-19的另一同分异构体(int-20)。1hnmr(800mhz,dmso-d6)δ8.80(s,1h),7.97–7.92(m,3h),7.66(s,2h),7.41(d,j＝8.4hz,2h),7.21(dd,j＝3.3,0.4hz,1h),6.73(dd,j＝3.4,1.7hz,1h),5.61(s,2h),3.84(s,3h).hrms(esi)c19h16n7o3+[m+h]+计算值:390.1315,实测值:390.1311.
步骤2：4-((5-氨基-2-((呋喃-2-基)-8h吡唑[4,3-e][1,2,4三唑[1,5-c]嘧啶-8-基)甲基)-n-(2-氨基苯基)苯甲酰胺(化合物i’-46)的制备
将实施例41步骤2中的中间体int-14替换成中间体int-20，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例41步骤2～3，得白色固体化合物(i’-46)。1hnmr(800mhz,dmso-d6)δ9.64(s,1h),8.81(s,1h),7.97(d,j＝8.0hz,2h),7.95(dd,j＝1.6,0.7hz,1h),7.66(s,2h),7.44(d,j＝8.1hz,2h),7.21(d,j＝3.3hz,1h),7.16(d,j＝7.7hz,1h),6.99–6.94(m,1h),6.77(d,j＝7.9hz,1h),6.74(dd,j＝3.4,1.8hz,1h),6.59(t,j＝7.4hz,1h),5.60(s,2h),4.89(s,2h).hrms(esi)c24h20n9o2+[m+h]+计算值:466.1740,实测值:466.1725.
实施例47：4-(2-(5-氨基-2-((呋喃-2-基)-7h吡唑[4,3-e][1,2,4三唑[1,5-c]嘧啶-7-基)乙氧基)-n-(2-氨基苯基)苯甲酰胺(化合物i-47)的制备
将实施例40步骤1中的4-(2-溴乙基)苯甲酸甲酯替换成4-(2-溴乙氧基)苯甲酸甲酯(制备方法参见acsmedicinalchemistryletters,2013,4,527-531)，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例40步骤1～3，得白色固体化合物(i-47)。1hnmr(800mhz,dmso-d6)δ9.52(s,1h),8.22(s,1h),8.14(s,2h),7.96(dd,j＝1.6,0.6hz,1h),7.93(d,j＝8.7hz,2h),7.24(dd,j＝3.3,0.6hz,1h),7.13(d,j＝7.7hz,1h),7.01(d,j＝8.9hz,2h),6.98–6.94(m,1h),6.77(dd,j＝8.0,1.3hz,1h),6.74(dd,j＝3.4,1.7hz,1h),6.61–6.56(m,1h),4.85(s,2h),4.68(t,j＝5.5hz,2h),4.56(t,j＝5.5hz,2h).hrms(esi)c25h22n9o3+[m+h]+计算值:496.1846,实测值:496.1839.
实施例48：4-(3-(5-氨基-2-((呋喃-2-基)-7h吡唑[4,3-e][1,2,4三唑[1,5-c]嘧啶-7-基)丙基)-n-(2-氨基苯基)苯甲酰胺(化合物i-48)的制备
步骤1：4-(3-(5-氨基-2-((呋喃-2-基)-7h吡唑[4,3-e][1,2,4三唑[1,5-c]嘧啶-7-基)丙基)苯甲酸甲酯的制备(中间体int-21)的制备
将实施例40步骤1中的4-(2-溴乙基)苯甲酸甲酯替换成4-(3-溴丙基)苯甲酸甲酯(制备方法参见wo2002042268)，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例40步骤1，得中间体(int-21)。1hnmr(800mhz,dmso-d6)δ8.17(d,j＝5.3hz,1h),8.07(s,2h),7.95(dd,j＝1.7,0.7hz,1h),7.88–7.83(m,2h),7.36(d,j＝8.3hz,2h),7.23(dd,j＝3.3,0.7hz,1h),6.76–6.72(m,1h),4.29(t,j＝6.9hz,2h),3.81(s,3h),2.69(t,j＝7.5hz,2h),2.22–2.17(m,2h).hrms(esi)c21h20n7o3+[m+h]+计算值:418.1628,实测值:418.1626.
另外，该反应还可同时分离得到中间体int-21的另一同分异构体int-22。具体将在实施例49中进行描述。
步骤2：4-(3-(5-氨基-2-((呋喃-2-基)-7h吡唑[4,3-e][1,2,4三唑[1,5-c]嘧啶-7-基)丙基)-n-(2-氨基苯基)苯甲酰胺(化合物i-48)的制备
将实施例40步骤2中的中间体int-13替换成中间体int-21，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例40步骤2～3，得白色固体化合物(i-48)。1hnmr(800mhz,dmso-d6)δ9.60(s,1h),8.20(s,1h),8.11(t,j＝35.6hz,2h),7.97–7.94(m,1h),7.92(d,j＝7.9hz,2h),7.38(d,j＝8.1hz,2h),7.27–7.21(m,1h),7.15(t,j＝16.2hz,1h),7.00–6.94(m,1h),6.79(dd,j＝8.0,1.1hz,1h),6.74(dd,j＝3.3,1.7hz,1h),6.60(t,j＝7.4hz,1h),4.89(s,2h),4.31(t,j＝7.0hz,2h),2.70(t,j＝7.6hz,2h),2.25–2.15(m,2h).hrms(esi)c26h24n9o2+[m+h]+计算值:494.2053,实测值:494.2043.
实施例49：4-(3-(5-氨基-2-((呋喃-2-基)-8h吡唑[4,3-e][1,2,4三唑[1,5-c]嘧啶-8-基)丙基)-n-(2-氨基苯基)苯甲酰胺(化合物i’-49)的制备
步骤1：4-(3-(5-氨基-2-((呋喃-2-基)-8h吡唑[4,3-e][1,2,4三唑[1,5-c]嘧啶-8-基)丙基)苯甲酸甲酯(中间体int-22)的制备
按照实施例48步骤1的方法可同时分离得到中间体int-21的另一同分异构体(int-22)。1hnmr(800mhz,dmso-d6)δ8.62(s,1h),7.95–7.93(m,1h),7.87(d,j＝8.2hz,2h),7.61(s,2h),7.37(d,j＝8.2hz,2h),7.21–7.19(m,1h),6.74(dd,j＝3.3,1.7hz,1h),4.31(t,j＝6.9hz,2h),3.82(s,3h),2.71–2.65(m,2h),2.26–2.20(m,2h).hrms(esi)c21h20n7o3+[m+h]+计算值:418.1628,实测值:418.1629.
步骤2：4-(3-(5-氨基-2-((呋喃-2-基)-8h吡唑[4,3-e][1,2,4三唑[1,5-c]嘧啶-8-基)丙基)-n-(2-氨基苯基)苯甲酰胺(化合物i’-49)的制备
将实施例41步骤2中的中间体int-14替换成中间体int-22，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例41步骤2～3，得固体化合物(i’-49)。1hnmr(800mhz,dmso-d6)δ9.61(s,1h),8.66(s,1h),7.96–7.88(m,3h),7.62(s,2h),7.37(d,j＝8.1hz,2h),7.21(dd,j＝3.4,0.7hz,1h),7.16(d,j＝7.6hz,1h),6.99–6.94(m,1h),6.78(dd,j＝8.0,1.3hz,1h),6.74(dd,j＝3.4,1.7hz,1h),6.62–6.56(m,1h),4.88(s,2h),4.33(t,j＝6.9hz,2h),2.70–2.67(m,2h),2.28–2.20(m,2h).hrms(esi)c26h24n9o2+[m+h]+计算值:494.2053,实测值:494.2060.
实施例50：4-(3-(5-氨基-2-((呋喃-2-基)-7h吡唑[4,3-e][1,2,4三唑[1,5-c]嘧啶-7-基)丙基)-n-(2-氨基-4-氟苯基)苯甲酰胺(化合物i-50)的制备
步骤1：(2-(4-(3-(5-氨基-2-((呋喃-2-基)-7h吡唑[4,3-e][1,2,4三唑[1,5-c]嘧啶-7-基)丙基)苯甲酰胺基)-5-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯(中间体int-23)的制备
将实施例48步骤2中的邻苯二胺替换成(2-氨基-5-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例48，得泡沫状中间体(int-23)。1hnmr(800mhz,cdcl3)δ8.73(s,1h),8.22(s,1h),7.82(d,j＝7.8hz,2h),7.65–7.62(m,1h),7.54(dd,j＝8.4,5.9hz,1h),7.28–7.27(m,2h),7.26(d,j＝3.4hz,1h),7.25–7.22(m,1h),7.15(s,1h),6.90–6.84(m,1h),6.61(dd,j＝3.3,1.7hz,1h),6.11(s,2h),4.40(t,j＝6.8hz,2h),2.75(t,j＝7.6hz,2h),2.37–2.30(m,2h),1.52(s,9h).hrms(esi)c31h31fn9o4+[m+h]+计算值:612.2483,实测值:612.2473.
步骤2：4-(3-(5-氨基-2-((呋喃-2-基)-7h吡唑[4,3-e][1,2,4三唑[1,5-c]嘧啶-7-基)丙基)-n-(2-氨基-4-氟苯基)苯甲酰胺(化合物i-50)的制备
将步骤1中得到的中间体int-23按照实施例42步骤2所描述的方法脱去boc保护基得固体化合物(i-50)。1hnmr(800mhz,dmso-d6)δ9.52(s,1h),8.20(s,1h),8.07(s,2h),7.96–7.94(m,1h),7.92(d,j＝8.0hz,2h),7.37(d,j＝8.1hz,2h),7.26–7.22(m,1h),7.14–7.08(m,1h),6.76–6.71(m,1h),6.54(dd,j＝11.2,2.8hz,1h),6.38–6.31(m,1h),5.20(s,2h),4.30(t,j＝7.0hz,2h),2.70(t,j＝7.6hz,2h),2.25–2.14(m,2h).c26h23fn9o2+[m+h]+计算值:512.1959,实测值:512.1947.
实施例51：7-(5-氨基-2-((呋喃-2-基)-7h吡唑[4,3-e][1,2,4三唑[1,5-c]嘧啶-7-基)-n-羟基庚酰胺(化合物i-51)的制备
步骤1：7-(5-氨基-2-((呋喃-2-基)-7h吡唑[4,3-e][1,2,4三唑[1,5-c]嘧啶-7-基)庚酸甲酯(中间体int-24)的制备
将实施例40步骤1中的4-(2-溴乙基)苯甲酸甲酯替换成7-溴庚酸甲酯，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例40步骤1，得白色固体中间体(int-24)。1hnmr(800mhz,dmso)δ8.15(s,1h),8.06(s,2h),7.96–7.93(m,1h),7.25–7.22(m,1h),6.74(dd,j＝3.4,1.7hz,1h),4.25(t,j＝7.1hz,2h),3.56(s,3h),2.26(t,j＝7.4hz,2h),1.85–1.79(m,2h),1.52–1.46(m,2h),1.31–1.24(m,4h).hrms(esi)c18h22n7o3+[m+h]+计算值:384.1784,实测值:384.1779.
另外，该反应还可同时分离得到中间体int-24的另一同分异构体int-25。具体将在实施例52中进行描述。
步骤2：7-(5-氨基-2-((呋喃-2-基)-7h吡唑[4,3-e][1,2,4三唑[1,5-c]嘧啶-7-基)-n-羟基庚酰胺(化合物i-51)的制备
将实施例1步骤2中的中间体int-1替换成中间体int-24，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例1步骤2，得白色固体化合物(i-51)。1hnmr(800mhz,dmso-d6)δ10.32(s,1h),8.65(s,1h),8.16(s,1h),8.05(s,2h),7.95(dd,j＝1.6,0.6hz,1h),7.23(dd,j＝3.3,0.6hz,1h),6.74(dd,j＝3.3,1.7hz,1h),4.25(t,j＝7.1hz,2h),1.92(t,j＝7.4hz,2h),1.87–1.77(m,2h),1.51–1.41(m,2h),1.35–1.18(m,4h).hrms(esi)c17h21n8o3+[m+h]+计算值:385.1737,实测值:385.1730.
实施例52：7-(5-氨基-2-((呋喃-2-基)-8h吡唑[4,3-e][1,2,4三唑[1,5-c]嘧啶-8-基)-n-羟基庚酰胺(化合物i’-52)的制备
步骤1：7-(5-氨基-2-((呋喃-2-基)-8h吡唑[4,3-e][1,2,4三唑[1,5-c]嘧啶-8-基)庚酸甲酯(中间体int-25)的制备
按照实施例51步骤1的方法可同时分离得到中间体int-24的另一同分异构体(int-25)。1hnmr(800mhz,dmso)δ8.61(s,1h),7.94(dd,j＝1.6,0.7hz,1h),7.60(s,2h),7.20(dd,j＝3.4,0.7hz,1h),6.73(dd,j＝3.3,1.7hz,1h),4.26(t,j＝7.0hz,2h),3.57(s,3h),2.28(t,j＝7.4hz,2h),1.91–1.80(m,2h),1.54–1.47(m,2h),1.33–1.28(m,2h),1.26–1.22(m,2h).hrms(esi)c18h22n7o3+[m+h]+计算值:384.1784,实测值:384.1777.
步骤2：7-(5-氨基-2-((呋喃-2-基)-8h吡唑[4,3-e][1,2,4三唑[1,5-c]嘧啶-8-基)-n-羟基庚酰胺(化合物i’-52)的制备
将实施例1步骤2中的中间体int-1替换成中间体int-25，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例1步骤2，得白色固体化合物(i’-52)。1hnmr(800mhz,dmso-d6)δ10.32(s,1h),8.61(s,1h),7.94(d,j＝0.9hz,1h),7.60(s,2h),7.20(d,j＝3.3hz,1h),6.73(dd,j＝3.3,1.7hz,1h),4.26(t,j＝7.0hz,2h),1.93(t,j＝7.4hz,2h),1.88–1.84(m,2h),1.53–1.41(m,2h),1.34–1.15(m,4h).hrms(esi)c17h21n8o3+[m+h]+计算值:385.1737,实测值:385.1731.
实施例53：6-(4-(2-(5-氨基-2-((呋喃-2-基)-7h吡唑[4,3-e][1,2,4三唑[1,5-c]嘧啶-7-基)乙基)苯氧基)-n-羟基己酰胺(化合物i-53)的制备
步骤1：6-(4-(2-羟基乙基)苯氧基)己酸甲酯(中间体int-26)的制备
将4-(2-羟基乙基)苯酚(0.69g，5mmol)，6-溴己酸甲酯(1.04g，5mmol)和碳酸钾(1.38g，10mmol)溶于dmf(10ml)中，室温搅拌过夜。将反应液用乙酸乙酯/水萃取3次。合并酯相，减压蒸干溶剂并用硅胶柱层析分离纯化得油状中间体int-26(0.66g，收率50％)。1hnmr(800mhz,cdcl3)δ7.15–7.12(m,2h),6.86–6.83(m,2h),3.94(t,j＝6.4hz,2h),3.81(t,j＝6.7hz,2h),3.68(s,3h),2.81(t,j＝6.7hz,2h),2.36(t,j＝7.5hz,2h),1.84–1.77(m,2h),1.74–1.68(m,2h),1.54–1.48(m,2h).
步骤2：6-(4-(2-溴乙基)苯氧基)己酸甲酯(中间体int-27)的制备
将中间体int-26(0.266g，1mmol)溶于甲苯(5ml)中，加入三溴化磷(0.09g，0.33mmol)，回流搅拌2h。将反应液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，酯相浓缩蒸干并用硅胶柱层析分离纯化得油状中间体int-27(0.28g，收率85％)。1hnmr(800mhz,cdcl3)δ7.12(t,j＝5.6hz,2h),6.87–6.84(m,2h),3.95(t,j＝6.4hz,2h),3.69(s,3h),3.56–3.52(m,2h),3.11(t,j＝7.7hz,2h),2.39–2.34(m,2h),1.83–1.79(m,2h),1.74–1.69(m,2h),1.54–1.49(m,2h).
步骤3：6-(4-(2-(5-氨基-2-((呋喃-2-基)-7h吡唑[4,3-e][1,2,4三唑[1,5-c]嘧啶-7-基)乙基)苯氧基)己酸甲酯(中间体int-28)的制备
将实施例40步骤1中的4-(2-溴乙基)苯甲酸甲酯替换成中间体int-27，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例40步骤1，得白色固体中间体(int-27)。1hnmr(800mhz,dmso-d6)δ8.17(s,1h),8.06(s,2h),7.95–7.94(m,1h),7.24–7.22(m,1h),7.06(d,j＝8.6hz,2h),6.79(d,j＝8.6hz,2h),6.74(dd,j＝3.3,1.7hz,1h),4.45(t,j＝7.4hz,2h),3.88(t,j＝6.5hz,2h),3.58(s,3h),3.11(t,j＝7.4hz,2h),2.31(t,j＝7.4hz,2h),1.70–1.63(m,2h),1.59–1.53(m,2h),1.41–1.37(m,2h).hrms(esi)c25h28n7o4+[m+h]+计算值:490.2203,实测值:490.2200.
步骤4：6-(4-(2-(5-氨基-2-((呋喃-2-基)-7h吡唑[4,3-e][1,2,4三唑[1,5-c]嘧啶-7-基)乙基)苯氧基)-n-羟基己酰胺(化合物i-53)的制备
将实施例1步骤2中的中间体int-1替换成中间体int-28，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例1步骤2，得白色固体化合物(i-53)。1hnmr(800mhz,dmso-d6)δ10.33(s,1h),8.66(s,1h),8.17(s,1h),8.06(s,2h),7.95(dd,j＝1.5,0.6hz,1h),7.23(dd,j＝3.3,0.6hz,1h),7.06(d,j＝8.6hz,2h),6.79(d,j＝8.6hz,2h),6.74(dd,j＝3.3,1.7hz,1h),4.45(t,j＝7.4hz,2h),3.87(t,j＝6.5hz,2h),3.11(t,j＝7.4hz,2h),1.96(t,j＝7.4hz,2h),1.72–1.62(m,2h),1.57–1.49(m,2h),1.41–1.31(m,2h).hrms(esi)c24h27n8o4+[m+h]+计算值:491.2155,实测值:491.2145.
实施例54：n1-(4-(2-(5-氨基-2-((呋喃-2-基)-7h吡唑[4,3-e][1,2,4三唑[1,5-c]嘧啶-7-基)乙基)苯基)-n8-羟基辛烷二酰胺(化合物i-54)的制备
步骤1：8-((4-(2-羟基乙基)苯基)氨基)-8-氧代辛酸甲酯(中间体int-29)的制备
将辛二酸单甲酯(1.88g，10mmol)溶于甲苯(10ml)中，加入氯化亚砜(0.5ml)及1滴dmf，回流搅拌2h。减压蒸干溶剂，残留物用二氯甲烷溶解，并滴加至2-(4-氨基苯基)乙醇(2.74g，20mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液中，室温搅拌2h。减压蒸干溶剂，剩余固体用硅胶柱层析分离纯化，得油状中间体int-29(2.21g，收率72％)。1hnmr(800mhz,cdcl3)δ7.50–7.43(m,3h),7.18(d,j＝8.3hz,2h),3.84(t,j＝6.5hz,2h),3.68(s,3h),2.84(t,j＝6.5hz,2h),2.38–2.29(m,4h),1.77–1.70(m,2h),1.68–1.60(m,2h),1.44–1.32(m,4h).hrms(esi)c17h26no4+[m+h]+计算值:308.1862,实测值:308.1855.
步骤2：n1-(4-(2-(5-氨基-2-((呋喃-2-基)-7h吡唑[4,3-e][1,2,4三唑[1,5-c]嘧啶-7-基)乙基)苯基)-n8-羟基辛烷二酰胺(化合物i-54)的制备
将实施例53步骤2中的中间体int-26替换成int-29，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例53步骤2～4，得白色固体化合物(i-54)。1hnmr(800mhz,dmso-d6)δ10.32(s,1h),9.77(s,1h),8.65(d,j＝1.5hz,1h),8.16(s,1h),8.07(s,2h),7.96–7.92(m,1h),7.46(d,j＝8.4hz,2h),7.25–7.20(m,1h),7.09(d,j＝8.4hz,2h),6.74(dd,j＝3.3,1.7hz,1h),4.46(t,j＝7.4hz,2h),3.13(t,j＝7.4hz,2h),2.25(t,j＝7.4hz,2h),1.93(t,j＝7.4hz,2h),1.59–1.52(m,2h),1.52–1.43(m,2h),1.33–1.19(m,4h).hrms(esi)c26h30n9o4+[m+h]+计算值:532.2421,实测值:532.2415.
实施例55：4-(1-(2-(5-氨基-2-((呋喃-2-基)-7h吡唑[4,3-e][1,2,4三唑[1,5-c]嘧啶-7-基)乙基)哌啶-4-基)-n-羟基苯甲酰胺(化合物i-55)的制备
步骤1：4-(1-(2-(5-氨基-2-((呋喃-2-基)-7h吡唑[4,3-e][1,2,4三唑[1,5-c]嘧啶-7-基)乙基)哌啶-4-基)苯甲酸甲酯(中间体int-30)的制备
将7-(2-溴乙基)-2-(呋喃-2-基)-7h吡唑[4,3-e][1,2,4三唑[1,5-c]嘧啶-5-胺(制备方法参见wo2001092264)(0.348g，1.0mmol)，4-(哌啶-4-基)苯甲酸甲酯盐酸盐(0.51g，2.0mmol)及dipea(0.387g，3.0mmol)溶于dmf(10ml)中，80℃搅拌过夜。减压蒸干溶剂，剩余固体用硅胶柱层析分离纯化，得油状中间体int-30(0.398g，收率82％)。hrms(esi)c25h27n8o3+[m+h]+计算值:487.2206,实测值:487.2202.
步骤2：4-(1-(2-(5-氨基-2-((呋喃-2-基)-7h吡唑[4,3-e][1,2,4三唑[1,5-c]嘧啶-7-基)乙基)哌啶-4-基)-n-羟基苯甲酰胺(化合物i-55)的制备
将实施例1步骤2中的中间体int-1替换成中间体int-30，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例1步骤2，得粉红色固体化合物(i-55)。1hnmr(800mhz,dmso-d6)δ11.11(s,1h),8.96(s,1h),8.18(s,1h),8.10(s,2h),7.98–7.92(m,1h),7.66(d,j＝8.2hz,2h),7.29(d,j＝8.2hz,2h),7.24(d,j＝3.2hz,1h),6.74(dd,j＝3.3,1.7hz,1h),4.41(t,j＝6.9hz,2h),3.04(d,j＝11.2hz,2h),2.83(t,j＝7.0hz,2h),2.54–2.52(m,1h),2.13(t,j＝10.8hz,2h),1.76–1.70(m,2h),1.64–1.54(m,2h).hrms(esi)c24h26n9o3+[m+h]+计算值:488.2159,实测值:488.2153.
实施例56：2-(2-(5-氨基-2-((呋喃-2-基)-7h吡唑[4,3-e][1,2,4三唑[1,5-c]嘧啶-7-基)乙基)-n-羟基-1,2,3,4-四氢异喹啉-7-甲酰胺(化合物i-56)的制备
将实施例步骤1中的4-(哌啶-4-基)苯甲酸甲酯盐酸盐替换为1,2,3,4-四氢异喹啉-7-甲酸甲酯盐酸盐，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例55，得粉红色固体化合物(i-56)。1hnmr(800mhz,dmso-d6)δ8.17(s,1h),8.07(s,2h),7.94(s,1h),7.47(d,j＝7.7hz,1h),7.44(s,1h),7.23(d,j＝3.2hz,1h),7.10(d,j＝7.9hz,1h),6.76–6.69(m,1h),4.49(t,j＝6.6hz,2h),3.74–3.61(m,2h),2.98(t,j＝6.6hz,2h),2.82–2.70(m,4h).hrms(esi)c22h22n9o3+[m+h]+计算值:460.1846,实测值:460.1844.
实施例57：2-(2-(5-氨基-2-((呋喃-2-基)-7h吡唑[4,3-e][1,2,4三唑[1,5-c]嘧啶-7-基)乙基)-n-羟基异吲哚啉-5-甲酰胺(化合物i-57)的制备
将实施例步骤1中的4-(哌啶-4-基)苯甲酸甲酯盐酸盐替换为异吲哚啉-5-甲酸甲酯盐酸盐，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例55，得粉红色固体化合物(i-57)。1hnmr(800mhz,dmso-d6)δ8.18(s,1h),8.09(s,2h),7.96–7.91(m,1h),7.61–7.49(m,2h),7.23(d,j＝3.3hz,1h),7.10–7.01(m,1h),6.73(dd,j＝3.3,1.6hz,1h),4.46(t,j＝6.6hz,2h),3.92(s,2h),3.90(s,2h),3.18(t,j＝6.5hz,2h).hrms(esi)c21h20n9o3+[m+h]+计算值:446.1689,实测值:446.1683.
实施例58：4-(3-((5-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基)(甲基)氨基)丙基)-n-(2-氨基苯基)苯甲酰胺(化合物i-58)的制备
步骤1：4-(3-((5-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基)(甲基)氨基)丙基)苯甲酸甲酯(中间体int-31)的制备
将7-氯-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-5-胺(制备方法参见wo2003048164)(0.235g，0.1mmol)，4-(3-(甲基氨基)丙基)苯甲酸甲酯(制备方法参见wo2004064721)(0.207g，0.1mmol)及氟化铯(0.152g，0.1mmol)溶于dmso(10ml)中，120℃搅拌18h。减压蒸干溶剂，剩余固体用硅胶柱层析分离纯化，得固体中间体int-31(0.21g，收率52％)。1hnmr(800mhz,cdcl3)δ7.94(d,j＝8.0hz,2h),7.59–7.54(m,1h),7.23(d,j＝7.9hz,2h),7.15(d,j＝3.2hz,1h),6.56–6.51(m,1h),5.84(s,1h),5.77(s,2h),3.89(s,3h),3.54(t,j＝7.2hz,2h),2.97(s,3h),2.66(t,j＝7.7hz,2h),1.96–1.87(m,2h).hrms(esi)c21h23n6o3+[m+h]+计算值:407.1832,实测值:407.1828.
步骤2：4-(3-((5-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基)(甲基)氨基)丙基)苯甲酸甲酯(中间体int-32)的制备
将步骤1得到的酯类中间体int-31(0.203g，0.50mmol)溶于四氢呋喃(10ml)和水(2.5ml)的混合溶剂中，加入氢氧化锂(0.060g，2.5mmol)，室温下搅拌过夜。用氯化氢的1，4-二氧六环溶液(4m)中和反应液至ph7.4，减压蒸干溶剂，得相应羧酸中间体int-32粗品，直接用于下一步反应。hrms(esi)c20h21n6o3+[m+h]+计算值:393.1675,实测值:393.1688.
步骤3：4-(3-((5-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基)(甲基)氨基)丙基)-n-(2-氨基苯基)苯甲酰胺(化合物i-58)的制备
将步骤2得到的全部中间体int-32粗品溶于无水dmf(5ml)中，加入hatu(0.38g，1.0mmol),室温搅拌20分钟，再加入邻苯二胺(0.108g，1.0mmol)及dipea(0.387g，3.0mmol)，室温搅拌过夜。反应液加水稀释，以乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，减压蒸除溶剂，剩余固体用硅胶柱层析分离纯化，得化合物i-58(0.152g，收率63％)。1hnmr(800mhz,dmso-d6)δ9.61(s,1h),7.92(d,j＝7.9hz,2h),7.88–7.84(m,1h),7.53(s,2h),7.38(d,j＝8.1hz,2h),7.17(d,j＝7.6hz,1h),7.05(dd,j＝3.3,0.6hz,1h),7.00–6.94(m,1h),6.78(dd,j＝8.0,1.2hz,1h),6.67(dd,j＝3.3,1.7hz,1h),6.63–6.57(m,1h),5.79(s,1h),4.88(s,2h),3.62–3.54(m,2h),3.01(s,3h),2.72–2.64(m,2h),1.94–1.86(m,2h).hrms(esi)c26h27n8o2+[m+h]+计算值:483.2257,实测值:483.2253.
实施例59：4-(2-((5-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基)(甲基)氨基)乙氧基)-n-(2-氨基苯基)苯甲酰胺(化合物i-59)的制备
将实施例58步骤1中的4-(3-(甲基氨基)丙基)苯甲酸甲酯替换为4-(2-(甲氨基)乙氧基)苯甲酸甲酯(中间体int-4)，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例58，得黄色固体化合物(i-59)。1hnmr(800mhz,dmso-d6)δ9.54(s,1h),7.97(d,j＝8.7hz,2h),7.89–7.83(m,1h),7.60(s,2h),7.15(d,j＝7.6hz,1h),7.08–7.03(m,3h),7.00–6.93(m,1h),6.78(dd,j＝8.0,1.2hz,1h),6.67(dd,j＝3.3,1.7hz,1h),6.62–6.56(m,1h),5.87(s,1h),4.86(s,2h),4.26(t,j＝6.0hz,2h),3.98(t,j＝5.9hz,2h),3.10(s,3h).hrms(esi)c25h25n8o3+[m+h]+计算值:485.2050,实测值:485.2047.
实施例60：4-(3-((5-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基)氨基)丙基)-n-(2-氨基苯基)苯甲酰胺(化合物i-60)的制备
将实施例58步骤1中的4-(3-(甲基氨基)丙基)苯甲酸甲酯替换为4-(3-氨丙基)苯甲酸甲酯(制备方法参见wo2012117421)，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例58，得黄色固体化合物(i-60)。1hnmr(800mhz,dmso-d6)δ9.60(s,1h),7.92(d,j＝7.9hz,2h),7.87–7.84(m,1h),7.47(s,2h),7.38(d,j＝8.1hz,2h),7.17(d,j＝7.6hz,1h),7.07–7.02(m,1h),7.00–6.94(m,1h),6.80–6.74(m,2h),6.67(dd,j＝3.3,1.8hz,1h),6.63–6.57(m,1h),5.67(s,1h),4.85(s,2h),3.23–3.12(m,2h),2.80–2.71(m,2h),1.95–1.84(m,2h).hrms(esi)c25h25n8o2+[m+h]+计算值:469.2100,实测值:469.2102.
实施例61：4-(3-((5-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基)(甲基)氨基)丙基)-n-(2-氨基-4-氟苯基)苯甲酰胺(化合物i-61)的制备
步骤1：(2-(4-(3-((5-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基)(甲基)氨基)丙基)苯甲酰胺基)-5-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯(中间体int-33)的制备
将实施例58步骤3中的邻苯二胺替换成(2-氨基-5-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例58步骤3，得泡沫状中间体(int-33)。1hnmr(800mhz,cdcl3)δ9.07(s,1h),7.86(d,j＝7.6hz,2h),7.55–7.46(m,2h),7.31(d,j＝8.5hz,2h),7.28–7.25(m,2h),7.14(s,1h),6.85–6.80(m,1h),6.53(dd,j＝3.2,1.6hz,1h),5.73–5.62(m,3h),3.53(t,j＝7.1hz,2h),3.01(s,3h),2.71(t,j＝7.4hz,2h),1.99–1.91(m,2h),1.48(s,9h).hrms(esi)c31h34fn8o4+[m+h]+计算值:601.2687,实测值:601.2613.
步骤2：4-(3-((5-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基)(甲基)氨基)丙基)-n-(2-氨基-4-氟苯基)苯甲酰胺(化合物i-61)的制备
将步骤1中得到的中间体int-33按照实施例42步骤2所描述的方法脱去boc保护基得固体化合物(i-61)。1hnmr(800mhz,dmso-d6)δ9.54(s,1h),7.92(d,j＝8.0hz,2h),7.86–7.84(m,1h),7.53(s,2h),7.37(d,j＝8.1hz,2h),7.14–7.07(m,1h),7.05(d,j＝3.4hz,1h),6.70–6.63(m,1h),6.55(dd,j＝11.2,2.9hz,1h),6.39–6.29(m,1h),5.79(s,1h),5.21(s,2h),3.59–3.55(m,2h),3.01(s,3h),2.72–2.63(m,2h),1.94–1.83(m,2h).hrms(esi)c26h26fn8o2+[m+h]+计算值:501.2163,实测值:501.2159.
实施例62：4-(2-((5-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基)(甲基)氨基)乙氧基)-n-(2-氨基-4-氟苯基)苯甲酰胺(化合物i-62)的制备
步骤1：(2-(4-(2-((5-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基)(甲基)氨基)乙氧基)苯甲酰胺基)-5-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯(中间体int-34)的制备
将实施例59中的邻苯二胺替换成(2-氨基-5-氟苯基)氨基甲酸叔丁酯，其余所需原料，试剂及制备方法同实施例59，得泡沫状中间体(int-34)。1hnmr(800mhz,cdcl3)δ8.89(s,1h),7.90(d,j＝8.4hz,2h),7.58(d,j＝1.0hz,1h),7.53–7.46(m,1h),7.25–7.21(m,2h),7.20(d,j＝3.1hz,1h),6.93(d,j＝8.7hz,2h),6.86–6.79(m,1h),6.56(dd,j＝3.4,1.7hz,1h),5.91(s,1h),5.77(s,2h),4.22(t,j＝5.6hz,2h),3.98(t,j＝5.5hz,2h),3.14(s,3h),1.49(s,9h).hrms(esi)c30h32fn8o5+[m+h]+计算值:603.2480,实测值:603.2407.
步骤2：4-(2-((5-氨基-2-(呋喃-2-基)-[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-7-基)(甲基)氨基)乙氧基)-n-(2-氨基-4-氟苯基)苯甲酰胺(化合物i-62)的制备
将步骤1中得到的中间体int-34按照实施例42步骤2所描述的方法脱去boc保护基得固体化合物(i-62)。1hnmr(800mhz,dmso-d6)δ9.47(s,1h),7.96(d,j＝8.6hz,2h),7.87(dd,j＝1.6,0.7hz,1h),7.60(s,2h),7.11–7.07(m,1h),7.07–7.03(m,3h),6.67(dd,j＝3.3,1.7hz,1h),6.54(dd,j＝11.2,2.9hz,1h),6.35(td,j＝8.5,2.9hz,1h),5.87(s,1h),5.18(s,2h),4.26(t,j＝6.0hz,2h),3.97(t,j＝5.9hz,2h),3.10(s,3h).hrms(esi)c25h24fn8o3+[m+h]+计算值:503.1955,实测值:503.1945.
实施例63：化合物对组蛋白去乙酰化酶hdac抑制活性的测定。具体操作方法如下：
(1)配制实验用缓冲液(50mmtrisph，0.01％tween-20，50mmnacl)；
(2)将待测化合物配成相应10mm浓度的dmso溶液，然后用dmso稀释至1mm,再3倍梯度稀释，10个浓度点；
(3)用echo将不同浓度的待测化合物转移到384孔板(perkinelmer,cat.no.6007279)上，每孔250nl(最终dmso含量为1％)；
(4)用步骤(1)中的缓冲液配制组蛋白去乙酰化酶的溶液，hdac1(bpsbioscience,cat.no.50051)终浓度为4nm，hdac6(bpsbioscience,cat.no.50056)终浓度为5nm；
(5)用步骤(1)中的缓冲液配制底物(lgk(ac)-amc，trypsin)的混合溶液，对于hdac1活性的测定：lgk(ac)-amc(吉尔生化)浓度为8μm，trypsin浓度为0.05μm，对于hdac6活性的测定：lgk(ac)-amc终浓度为11μm，trypsin终浓度为0.01μm；
(6)向测试384孔板中每孔加入15μl步骤(4)中所配的酶溶液，对于lowcontrol组加入15μl步骤(1)中的缓冲液，1000rmp离心1分钟，而后室温孵育15分钟；
(7)向测试384孔板中每孔加入10μl步骤(5)中所配的酶溶液，1000rmp离心1分钟，而后室温孵育60分钟；
(8)用synergymx读取数值(最大激发光：355nm，最大发射光460nm)；
(9)用graphpadprism5处理数据，计算ic50值，结果如表6所示。
表6实施例化合物对于hdac1和hdac6的抑制活性(“-”未测试)。
表6结果显示化合物13-14、37-40具有较好的hdac1选择性。由此分析得出zbg为
实施例64：本发明化合物对a2a受体结合活性的测定。化合物对人源a2a受体结合活性的测试采用基于放射性同位素配体的竞争结合实验来进行测定。具体操作方法如下：
(1)将待测化合物配成相应10mm浓度的dmso溶液。然后用缓冲液稀释至10μm,再用缓冲液3倍梯度稀释，10个浓度点；
(2)用echo将不同浓度的待测化合物转移到384孔板上，每孔50nl；
(3)配制人源a2a受体细胞膜(rbha2am400ua；perkinelmer)和小麦胚芽凝集素涂层的硅酸钇spa珠子(rpnq0023；perkinelmer)的混悬液：(0.0334mg/mla2a细胞膜,3.33mg/mlspa珠,0.02mg/mlada,实验缓冲液包含1×dpbs,10mmmgcl2,1％dmso)，室温孵育20分钟；
(4)向每孔中加入20μl3hsch58261(art2128；arc)的溶液(15nmsch58261，实验缓冲液包含1×dpbs,10mmmgcl2,1％dmso)，1000rmp离心1分钟；
(5)向每孔中加入30μla2a细胞膜-spa珠子的混悬液，1000rmp离心1分钟后将板密封并置于室温下持续震荡孵育60分钟；
(6)用microbeta2(perkinelmer)读取cpm值；
(7)用graphpadprism5处理数据，计算ic50值，结果如表7所示。
表7实施例化合物对于a2a受体的的放射性同位配体竞争结合强度结果
实施例65：本发明化合物对a2a受体功能活性的测定。化合物对人源a2a受体功能实验的活性采用基于htrf的camp实验(perkinelmer)来进行测定。具体操作方法如下：
(1)细胞培养[hek293/a2a细胞株，培养基：150mldmem,17ml10％fbs,1.4mlg418],37℃5％co2；
(2)将细胞从t75培养瓶中移出，用8ml缓冲液(biosera，lot.no.11169)洗涤细胞，去除缓冲液，再加入2ml胰酶(gibca，ref25200-072,lot.no.1732496)消化细胞；
(3)加入8ml溶液(dmem+10％fbs+g418)终止消化，吹打混匀，1000rmp离心4分钟；
(4)用刺激缓冲液(5mmhepes,0.05mmibmx,0.1％bsa)将细胞重新悬浮并进行细胞计数调整细胞密度为5×105细胞/ml；
(5)将待测化合物配成相应10mm浓度的dmso溶液，然后用dmso稀释至10μm,再3倍梯度稀释，10个浓度点，阳性对照cgs1594310μm起始，3倍梯度稀释，10个浓度点；激动剂neca配制成150μm浓度；
(6)用echo将不同浓度的待测化合物转移到384孔板(optiplate-384)上，每孔100nl，激动剂转移至所有待测孔内，每孔10nl；
(7)向测试384孔板中，每孔加入10μl细胞液，每孔细胞数为5000，1000rmp离心1分钟，室温孵育60分钟；
(8)向每孔中加入5μl4×eu-camptracer(trf,0264)溶液和5μl4×ulighttm-anti-camp溶液，600rmp离心3分钟而后室温孵育60分钟；
(9)用envision(perkinelmer)读取camp水平(最大激发光：320nm，最大发射光615/665nm)；
(10)用graphpadprism处理数据，计算ic50值，结果如表8所示。
表8化合物拮抗a2a受体的camp实验结果。
实施例66：本发明化合物抑制肿瘤细胞增殖活性的测试。化合物对肿瘤细胞增殖抑制的活性测定选用hct-116、hl-60、b16f10三种细胞进行测定。
(1)细胞铺板
a.配制完全培养基,充分混匀。
b.选择生长状态良好的细胞株。
c.将细胞培养瓶从培养箱中取出,核对瓶上标记的细胞名称,培养基类型及细胞代数。
d.hct-116、b16f10细胞弃去培养基，用胰酶消化，消化完后，用含血清的培养基中和，吹打细胞，使细胞脱落。用移液管将细胞悬液移入离心管中,800-1000rmp离心3-5分钟。hl-60细胞用移液管吸取细胞悬液移入离心管中，800-1000rmp离心3-5分钟。
e.吸弃离心管中的细胞上清液，向离心管中加适当体积的培养基,轻柔吹打使细胞重悬均匀。
f.使用vi-cellxr细胞计数仪计数，将细胞悬液调至合适浓度。
g.将细胞悬液加入底透壁白的384孔板中，36μl/孔。标记细胞名称，种板密度，日期等详细信息，将培养板放置于co2培养箱中过夜。
(2)细胞实验:
a.用dmso将待测化合物配制成200×，以dmso将化合物3倍稀释，得到10个浓度梯度的化合物。
b.细胞种板24小时后，取1μl化合物加到19μl培养基中配成10×的中间板，然后每孔中加入4μl10×相应化合物，然后在37℃培养箱中孵育72小时。
c.在倒置显微镜下观察细胞形态。
d.将细胞培养板3707放置室温中平衡30分钟，每孔加入25μl将ctg，而后在振板机上混匀10分钟，诱导细胞溶解。
e.将384孔板在室温中放置10分钟，使其发光信号稳定，而后粘贴白色的底膜于培养板底部，使用flexstation3测板。
f.记录分析所得的实验结果，如表9所示。
表9化合物抑制肿瘤细胞增殖的实验结果
注：na表示没有活性；“-”表示没有测试。