一种盐酸帕洛诺司琼有关物质A的合成方法与流程

本发明涉及药物化学合成技术领域，具体涉及一种盐酸帕洛诺司琼有关物质a的合成方法。

背景技术：

盐酸帕洛诺司琼，是瑞士helsinn公司研发的选择性5-羟色胺受体拮抗剂。2003年7月25日，获美国fda批准，用于预防中至高度呕性化疗引发的急性和迟发性恶心呕吐，具有疗效高、毒副作用小、半衰期长(约40h)、用量剂量小、与受体的亲和力是其他5-羟色胺受体拮抗剂的100多倍等特点，其结构式如下所示：

从盐酸帕洛诺司琼的结构式可以看出，其有两个手性中心，即四个光学异构体：s.s、s.r、r.r和r.s型异构体，其中s.s型异构体具有生物学效应，另外三个异构体无活性。关于盐酸帕洛诺司琼有关物质的研究中，美国药典中规定了6种杂质的检测，分别为：盐酸帕洛诺司琼有关物质a、盐酸帕洛诺司琼有关物质b、盐酸帕洛诺司琼有关物质c、盐酸帕洛诺司琼有关物质d、盐酸帕洛诺司琼有关物质e以及盐酸帕洛诺司琼对映异构体。

药品质量直接关系到患者的健康和生命安全，关乎着社会医疗安全问题，是药品安全性、有效性及稳定性的前提保证。杂质研究是药物质量研究的一项重要内容，杂质研究及控制是药品质量保证的关键要素之一。盐酸帕洛诺司琼在合成过程，不可避免会产生上述异构体杂质，由此可能残留到盐酸帕洛诺司琼终产品中，进而影响产品质量。盐酸帕洛诺司琼有关物质a即为盐酸帕洛诺司琼氮氧化物杂质，该杂质属于氧化降解杂质，在合成盐酸帕洛诺司琼的过程中可能会产生该杂质。然而，目前尚无文献报道其合成方法。故，提供单一纯度较高的盐酸帕洛诺司琼有关物质a的合成方法用于在盐酸帕洛诺司琼的工艺研究和产品质量控制有着非常重要的应用价值。

技术实现要素：

本发明的目的在于针对现有技术中的不足，而提供一种盐酸帕洛诺司琼有关物质a的合成方法，该方法合成步骤简单，减少了副产物生成，提高了产物收率，降低了成本。

本发明的目的通过以下技术方案实现：

提供一种盐酸帕洛诺司琼有关物质a的合成方法，所述盐酸帕洛诺司琼有关物质a为(3as)-1-氧代-2-[(3s)-奎宁环-3-基]-2,3,3a,4,5,6-六氢-1h-苯并[de]异喹啉1-氧化物，该合成方法包括以下步骤：

步骤a、将盐酸帕洛诺司琼溶解在溶剂中，加入氧化剂，在一定温度下搅拌反应一定时间，得到粗品盐酸帕洛诺司琼有关物质a；

步骤b、将所述粗品盐酸帕洛诺司琼有关物质a通过纯化后，得到纯品盐酸帕洛诺司琼有关物质a。

具体合成路线如下所示：

上述技术方案中，所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲醇和乙醇中的任意一种。

上述技术方案中，所述盐酸帕洛诺司琼的质量与所述溶剂的体积比(w/v)为1：10～20。

上述技术方案中，所述氧化剂为间氯过氧苯甲酸、双氧水或过氧苯甲酸。

优选的，所述氧化剂为间氯过氧苯甲酸，其质量浓度为75％～85％。

上述技术方案中，所述盐酸帕洛诺司琼与所述氧化剂的摩尔比为1：3.0～5.0。

上述技术方案中，步骤a中，反应温度为20～30℃。优选的，反应温度为25℃。

上述技术方案中，步骤a中，反应时间为1～5h。反应完毕是采用tlc点板检测反应原料帕洛诺司琼消失或者采用高效液相监控反应终点，当原料盐酸帕洛诺司琼的纯度低于1.0％时即视为反应完毕。

上述技术方案中，步骤b中，纯化方式为硅胶柱层析。

本明的有益效果：

本发明的一种盐酸帕洛诺司琼有关物质a的合成方法，是以盐酸帕洛诺司琼为原料，先溶解在溶剂中，然后加入氧化剂，并在一定温度下搅拌反应一定时间，反应完毕是采用tlc点板检测反应原料帕洛诺司琼消失或者采用高效液相监控反应终点，当原料盐酸帕洛诺司琼的纯度低于1.0％时即视为反应完毕，得到粗品后通过纯化，获得纯品盐酸帕洛诺司琼有关物质a即盐酸帕洛诺司琼氮氧化物杂质。与现有技术相比，该合成方法可以用于制备盐酸帕洛诺司琼氮氧化物杂质，其hplc纯度达到98％以上。上述制备过程，反应条件温和、后处理步骤简单、操作安全稳定，成本较低，而且产物收率高(大于70％)，制得的产品纯度高(大于98％)。本发明制备的高纯度盐酸帕洛诺司琼氮氧化物杂质能够作为盐酸帕洛诺司琼药物成品检测的杂质标准品，有利于对药物成品中该杂质的定量和定性，从而提高盐酸帕洛诺司琼药物的质量控制。

附图说明

图1为本发明的盐酸帕洛诺司琼有关物质a的h-nmr谱图。

图2为本发明的盐酸帕洛诺司琼有关物质a的hplc纯度谱图。

图3为本发明的盐酸帕洛诺司琼有关物质a的ms谱图。

具体实施方式

结合以下实施例对本发明作进一步描述。本实施例所使用的试剂均可以从市场购得。

实施例1：一种盐酸帕洛诺司琼有关物质a(3as)-1-氧代-2-[(3s)-奎宁环-3-基]-2,3,3a,4,5,6-六氢-1h-苯并[de]异喹啉1-氧化物的合成

室温下，于100ml三口烧瓶中加入5g盐酸帕洛诺司琼，50ml二氯甲烷溶解，加入质量浓度为75％的间氯过氧苯甲酸11.6g，25℃搅拌反应1小时后，取样中控，反应完毕后，直接将反应液室温浓缩，得到粗品后，经硅胶柱层析纯化，将目标产物收集，浓缩，干燥得到4.3g盐酸帕洛诺司琼有关物质a，收率82％，纯度98.34％。

实施例2：一种盐酸帕洛诺司琼有关物质a(3as)-1-氧代-2-[(3s)-奎宁环-3-基]-2,3,3a,4,5,6-六氢-1h-苯并[de]异喹啉1-氧化物的合成

室温下，于100ml三口烧瓶中加入5g盐酸帕洛诺司琼，100ml氯仿溶解，加入双氧水11.6g，25℃搅拌反应4小时后，取样中控，反应完毕后，直接将反应液室温浓缩，得到粗品后，经硅胶柱层析纯化，将目标产物收集，浓缩，干燥得到4.1g盐酸帕洛诺司琼有关物质a，收率78％，纯度98.23％。

实施例3：一种盐酸帕洛诺司琼有关物质a(3as)-1-氧代-2-[(3s)-奎宁环-3-基]-2,3,3a,4,5,6-六氢-1h-苯并[de]异喹啉1-氧化物的合成

室温下，于100ml三口烧瓶中加入5g盐酸帕洛诺司琼，75ml甲醇溶解，加入过氧苯甲酸11.6g，28℃搅拌反应2小时后，取样中控，反应完毕后，直接将反应液室温浓缩，得到粗品后，经硅胶柱层析纯化，将目标产物收集，浓缩，干燥得到3.9g盐酸帕洛诺司琼有关物质a，收率74％，纯度98.36％。

实施例4：一种盐酸帕洛诺司琼有关物质a(3as)-1-氧代-2-[(3s)-奎宁环-3-基]-2,3,3a,4,5,6-六氢-1h-苯并[de]异喹啉1-氧化物的合成

室温下，于100ml三口烧瓶中加入5g盐酸帕洛诺司琼，60ml乙醇溶解，加入质量浓度为80％的间氯过氧苯甲酸11.6g，20℃搅拌反应5小时后，取样中控，反应完毕后，直接将反应液室温浓缩，得到粗品后，经硅胶柱层析纯化，将目标产物收集，浓缩，干燥得到3.8g盐酸帕洛诺司琼有关物质a，收率72％，纯度98.28％。

实施例5：一种盐酸帕洛诺司琼有关物质a(3as)-1-氧代-2-[(3s)-奎宁环-3-基]-2,3,3a,4,5,6-六氢-1h-苯并[de]异喹啉1-氧化物的合成

室温下，于100ml三口烧瓶中加入5g盐酸帕洛诺司琼，90ml二氯甲烷溶解，加入双氧水10.3g，25℃搅拌反应3小时后，取样中控，反应完毕后，直接将反应液室温浓缩，得到粗品后，经硅胶柱层析纯化，将目标产物收集，浓缩，干燥得到4.1g盐酸帕洛诺司琼有关物质a，收率78％，纯度98.32％。

实施例6：一种盐酸帕洛诺司琼有关物质a(3as)-1-氧代-2-[(3s)-奎宁环-3-基]-2,3,3a,4,5,6-六氢-1h-苯并[de]异喹啉1-氧化物的合成

室温下，于250ml三口烧瓶中加入5g盐酸帕洛诺司琼，100ml甲醇溶解，加入质量浓度为82％的间氯过氧苯甲酸10.3g，23℃搅拌反应3小时后，取样中控，反应完毕后，直接将反应液室温浓缩，得到粗品后，经硅胶柱层析纯化，将目标产物收集，浓缩，干燥得到4.2g盐酸帕洛诺司琼有关物质a，收率80％，纯度98.26％。

实施例7：一种盐酸帕洛诺司琼有关物质a(3as)-1-氧代-2-[(3s)-奎宁环-3-基]-2,3,3a,4,5,6-六氢-1h-苯并[de]异喹啉1-氧化物的合成

室温下，于100ml三口烧瓶中加入5g盐酸帕洛诺司琼，50ml氯仿溶解，加入质量浓度为75％的间氯过氧苯甲酸17.1g，30℃搅拌反应1小时后，取样中控，反应完毕后，直接将反应液室温浓缩，得到粗品后，经硅胶柱层析纯化，将目标产物收集，浓缩，干燥得到3.7g盐酸帕洛诺司琼有关物质a，收率70％，纯度98.18％。

实施例8：一种盐酸帕洛诺司琼有关物质a(3as)-1-氧代-2-[(3s)-奎宁环-3-基]-2,3,3a,4,5,6-六氢-1h-苯并[de]异喹啉1-氧化物的合成

室温下，于100ml三口烧瓶中加入5g盐酸帕洛诺司琼，85ml乙醇溶解，加入过氧苯甲酸11.6g，25℃搅拌反应2小时后，取样中控，反应完毕后，直接将反应液室温浓缩，得到粗品后，经硅胶柱层析纯化，将目标产物收集，浓缩，干燥得到3.9g盐酸帕洛诺司琼有关物质a，收率74％，纯度98.21％。

实施例9：一种盐酸帕洛诺司琼有关物质a(3as)-1-氧代-2-[(3s)-奎宁环-3-基]-2,3,3a,4,5,6-六氢-1h-苯并[de]异喹啉1-氧化物的合成

室温下，于100ml三口烧瓶中加入5g盐酸帕洛诺司琼，95ml二氯甲烷溶解，加入双氧水11.6g，20℃搅拌反应1小时后，取样中控，反应完毕后，直接将反应液室温浓缩，得到粗品后，经硅胶柱层析纯化，将目标产物收集，浓缩，干燥得到4.0g盐酸帕洛诺司琼有关物质a，收率76％，纯度98.30％。

实施例10：一种盐酸帕洛诺司琼有关物质a(3as)-1-氧代-2-[(3s)-奎宁环-3-基]-2,3,3a,4,5,6-六氢-1h-苯并[de]异喹啉1-氧化物的合成

室温下，于100ml三口烧瓶中加入5g盐酸帕洛诺司琼，70ml二氯甲烷溶解，加入质量浓度为78％的间氯过氧苯甲酸11.6g，30℃搅拌反应5小时后，取样中控，反应完毕后，直接将反应液室温浓缩，得到粗品后，经硅胶柱层析纯化，将目标产物收集，浓缩，干燥得到3.7g盐酸帕洛诺司琼有关物质a，收率70％，纯度98.18％。

上述实施例制备的盐酸帕洛诺司琼有关物质a的h-nmr谱图和ms谱图分别如图1和图3所示，对盐酸帕洛诺司琼有关物质a进行hplc检测，hplc谱图如图2所示。

以上所举实施例为本发明的较佳实施方式，仅用来方便说明本发明，并非对本发明作任何形式上的限制，任何所属技术领域中具有通常知识者，若在不脱离本发明所提技术特征的范围内，利用本发明所揭示技术内容所作出局部更动或修饰的等效实施例，并且未脱离本发明的技术特征内容，均仍属于本发明技术特征的范围内。