发明领域本发明涉及新的腈甲基哌嗪类衍生物、它们的衍生物、药学可接受的盐或溶剂合物和水合物，及合成它们在在制备治疗癌症药物中的应用。发明背景ras蛋白是由ras基因表达的产物，由189个氨基酸组成，分子量为21kda。活化的ras蛋白持续的给予下游蛋白生长信号，导致细胞不停的生长和分化，最终产生肿瘤。人们发现大约30％的人类肿瘤中都携带某些突变的ras基因，其中以kras突变最为显著，占到所有ras突变中的86％。对于kras突变，最为常见的突变出现在12号甘氨酸(g12)，13号甘氨酸(g13)和61号谷氨酰胺(q61)残基上，其中g12突变占到83％。g12c突变是kras基因突变中比较常见的一个亚型，它是12号甘氨酸突变为半胱氨酸。krasg12c突变在肺癌中最为常见，根据文献(natrevdrugdiscov2014；13:828-851)报道的数据，krasg12c突变占到所有肺癌患者的10％左右。krasg12c突变蛋白作为一个前沿靶点，吸引了很多的研究。文献(nature.2013；503:548-551)报道了一类靶向krasg12c突变的共价结合抑制剂，但是这类化合物酶活性不高，在细胞水平没有表现活性。文献(science2016；351:604-608，cancerdiscov2016；6:316-29)报道了一类化合物在细胞水平表现出了μm级别的细胞抗增殖活性，但是其代谢稳定性差，活性也很难进一步提高。近年来araxespharma公司申请了数篇针对krasg12c抑制剂的专利，wo2016164675和wo2016168540报道了一类喹唑啉衍生物具有较高的酶结合活性，且表现出μm级别的细胞抗增殖活性，其结构稳定，并有一定的选择性。amgen(wo2018119183a2)与astrazeneca(wo2018206539)在2018年分别公开了关于krasg12c抑制剂的专利，且amgen的krasg12c抑制剂amg510在2018年7月份启动了一期临床研究。2018年，liuyi等人在cell(matthewr.janes,yiliuetal.,cell,2018,172,578-589.)上公开报道了靶向krasg12c突变的共价结合抑制剂ars-1620,该化合物具有很多的代谢稳定性，在细胞水平表现出了nm级别的细胞抗增殖活性，且在胰腺癌mia-paca2细胞皮下异种移植肿瘤模型上能有效的抑制肿瘤生长。目前，临床上仍然需要一系列krasg12c突变蛋白的抑制剂来治疗难治性的肿瘤。技术实现要素：本发明提供式(i)所示的化合物、其药学上可接受的盐或其异构体,其中，r1选自氢或r3、r4、r5各自独立的选自氢、c1～c6烷基；r2选自氢、c1～c6烷基或c3～c6环烷基。在一种具体的实施方式中，本发明所述的r3、r4、r5各自独立的选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。在一种具体的实施方式中，本发明所述的r2选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基。在一些优选的实施方式中，本发明所述r1选自氢、-ch2n(ch3)2、-ch2nh(ch3)、在一些优选的实施方式中，本发明所述r2选自异丙基、环丙基。在一些具体的实施方式中，本发明的具体化合物包括但不限于：本发明还提供了一种药用组合物，所述组合物包含治疗有效量的式(i)化合物或其药学上可接受的盐或其异构体，以及药学上可接受的载体。药用组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。治疗有效量，可以是在某种程度上缓解对象中的疾病或病症的一种或多种症状、使与疾病或病症相关或是其病因的一种或多种生理或生物化学参数部分或完全恢复正常、和/或降低疾病或病症的发作可能性的量。药学上可接受的载体指的是对有机体不引起明显的刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性和性质的赋形剂或稀释剂。本发明还提供了本发明所述的式(i)化合物或其药学上可接受的盐或其异构体或本发明所述的组合物在制备治疗疾病药物中的应用。本发明还提供了本发明所述的式(i)化合物或其药学上可接受的盐或其异构体或本发明所述的组合物在制备治疗过度增生病症药物中的应用。本发明还提供一种治疗过度增生病症的方法，包括将本发明所述的式(i)化合物或其药学上可接受的盐或其异构体或本发明所述的药物组合物向需要这种治疗的患者给药，由此治疗过度增生病症。本发明所述的过度增生病症可以是恶性肿瘤。在一些具体的实施例中，本发明所述的恶性肿瘤为krasg12c突变导致的恶性肿瘤。在一种具体的实施例中，本发明所述的恶性肿瘤为肺癌或胰腺癌。在一种更具体的实施例中，本发明所述的恶性肿瘤为krasg12c突变导致的肺癌或krasg12c突变导致的胰腺癌。在一种具体的实施方式中，所述的肺癌为非小细胞肺癌。本发明所述的式(i)化合物可通过静脉注射给药、通过注射入组织给药、腹膜内给药、口服给药或鼻腔内给药。所述的组合物可具有选自溶液、分散体、悬浮液、粉末、胶囊、片剂、丸剂、延时释放胶囊、延时释放片剂和延时释放丸剂的形式。本发明给药的化合物可选自ks90101-ks90112或其溶剂合物或其可药用盐及可药用盐的溶剂合物。本发明还提供了合成式(i)化合物的方法，路线如下：其中，r1和r2的定义如上所述。在一种具体实施方式中，r1选自氢、-ch2n(ch3)2、-ch2nh(ch3)、在一种具体实施方式中，r2选自异丙基、环丙基。在一个实施方案中，药物组合物包含治疗有效量根据权利要求1的化合物或其可药用盐和可药用载体或稀释剂。化合物可例如具有下式：在一个实施方案中，用于治疗过度增生病症的方法包括将权利要求1的药物组合物向需要这种治疗的患者给药，由此治疗过度增生病症。该组合物可例如具有选自溶液、分散体、悬浮液、粉末、胶囊、片剂、丸剂、延时释放胶囊、延时释放片剂和延时释放丸剂的形式。该化合物可通过静脉注射给药、通过注射入组织给药、腹膜内给药、口服给药、或鼻内给予治疗有效量的药物。在一个实施方案中，该化合物可以是ks90101-90112这些任一种的可药用盐或其组合。通过体外和动物试验，可以验证上述化合物的抗肿瘤活性。本发明所述的化合物相对于现有化合物对krasg12c突变导致的恶性肿瘤具有更高的选择性；显示了更长的半衰期，具有更好的代谢稳定性；更高的暴露量和更好的口服生物利用度以及更显著的抗肿瘤活性。具体实施方式下面结合实施例对本发明做进一步说明，应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明，凡在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明的保护范围之内。下面实施例未注明具体条件的实验方法，通常按照本领域的公知手段。下述实施例中所用的试验材料，如无特殊说明，均为自常规生化试剂商店购买得到的。实施例1ks90100-k1-a的合成步骤1：2,6-二氯-5-氟烟酸(20.0g,95.2mmol)溶于二氯甲烷(200ml)中，降温至0℃，滴加草酰氯(24.20g，19.6mmol)，加完升至室温反应过夜，取样分析反应完全。反应浓缩，加入1，4-二氧六环(50ml)溶解，降温至0℃，滴加至氨水(50ml)中，滴加完全，升至室温搅拌3小时，取样分析反应完全。反应液加水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析纯化得ks90100-k1-a1(19.8g，收率99％)。步骤2：2-溴-3-氨基-4-甲基吡啶(18.0g,96.2mmol)，异丙烯基硼酸频哪醇酯(24.2g,144mmol)，pd(dppf)cl2dcm络合物(2.8g,3.4mmol)和碳酸钠(30.6g,289mmol)分散至水(54ml)和1,4-二氧六环(270ml)的混合溶剂中，氮气置换两次，加热至90℃反应16小时，反应完全。反应液冷却至室温，过滤，滤液加水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析纯化得ks90100-k1-a2(9.4g，收率66％)。步骤3：ks90100-k1-a2(9.4g,63.4mmol)和pd/c(2.0g,10％)分散至甲醇(180ml)中，在氢气氛围(1bar)中，加热至50℃，反应2小时，反应完全。反应液点硅藻土过滤，滤液浓缩得到黄色油状物ks90100-k1-a3(9.0g，粗品)，直接用于下一步。lc-ms:m/z＝151.2[m+h]+。步骤4：ks90100-k1-a1(11.6g,55.5mmol)溶于四氢呋喃(70ml)中，室温下滴加草酰氯(13.6g，107mmol)，加完加热至回流反应2小时。反应液冷却至室温，浓缩去除溶剂和过量的草酰氯，加入四氢呋喃(100ml)溶解，降温至0℃，滴加ks90100-k1-a3(6.4g，粗品，按42.6mmol计)的四氢呋喃(30ml)溶液，室温反应16小时，反应完全。反应液加水(100ml)淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析纯化得ks90100-k1-a4(11.0g，两步收率63％)。步骤5：ks90100-k1-a4(18.2g,47.2mmol)溶于四氢呋喃(100ml)中，降温至0℃，滴加nahmds(50ml，100mmol，2minthf)，滴加完全升至室温反应1小时，取样分析反应完全。反应液加入饱和氯化铵溶液(200ml)淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析纯化得黄色固体ks90100-k1-a5(12.0g，收率73％)。步骤6：ks90100-k1-a5(12.0g,34.4mmol)溶于乙腈(20ml)中，室温下加入dipea(2.22g，17.2mmol)和三氯氧磷(2.23g，14.5mmol)，加热至80℃反应2小时，反应完全。反应液冷却至室温，浓缩去除低沸点组分得ks90100-k1-a(粗品)，直接用于下一步。实施例2ks90100-k1-b的合成参考实施例1的制备方法，得到ks90100-k1-b(粗品)，直接用于下一步。实施例3ks90100-k2的合成步骤1：(r)-哌嗪-2-羧酸盐酸盐(5.0g,24.6mmol)溶于水(10ml)和1，4-二氧六环(40ml)中，冷却至0℃，加入naoh(2.96g，74.0mmol)的水(6ml)溶液，搅拌均匀；加入(boc)2o(11.3g,51.8mmol)，室温搅拌20小时，反应完全。反应液用1m稀盐酸调ph至5，乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品pe打浆得到白色固体ks90100-k2-1(7.5g，收率92％)。lc-ms：m/z＝329.2[m-h]-步骤2：在0℃下，将二氯亚砜(13.2g，111mmol)滴加至dmf(8.47g，116mmol)中，加完升至室温，搅拌30分钟，降温至0℃，滴加ks90100-k2-1(35.5g,107mmol)和吡啶(9.17g，116mmol)的乙腈溶液(355ml)，滴加完全，升至室温反应20小时，反应完全。反应液加水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品pe打浆得白色固体ks90100-k2-2(14.1g，收率51％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ4.56(br,1h),4.20(dd,j＝11.2,4.8hz,2h),3.99(dd,j＝13.6,3.2hz,1h),3.11(td,j＝12.8,4.0hz,1h),2.94-2.75(m,2h),1.49(s,9h).步骤3：ks90100-k2-2(14.1g，55.0mmol)溶于etoh(400ml)中，室温下分批加入硼氢化钠(5.2g，137mmol)，加热至80℃反应24小时，反应完全。反应液浓缩，加水淬灭，二氯甲烷萃取，合并有机相，依次用水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析得无色油状物ks90100-k2-3(9.4g，收率85％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ3.86(br,2h),3.64(dd,j＝10.8,4.0hz,1h),3.55-3.45(m,1h),3.03-2.95(m,1h),2.94-2.85(m,1h),2.84-2.62(m,3h),1.46(s,9h).lc-ms:m/z＝217.2[m+h]+步骤4：ks90100-k2-3(9.4g，43.5mmol)和碳酸氢钠(10.9g，130mmol)溶于etoac(94ml)和水(94ml)的混合溶剂中，冷却至0℃，滴加cbzcl(11.1g，65.1mmol)，加完升至室温搅拌16小时，反应完全。反应液加水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析得无色油状物ks90100-k2-4(13.8g，收率91％)。lc-ms:m/z＝251.2[m+h-t-bu-co2]+步骤5：ks90100-k2-4(13.8g，39.4mmol)和tea(5.9g，58.3mmol)溶于dcm(180ml)中，冷却至0℃，滴加mscl(5.4g，47.1mmol)的dcm溶液(30ml)，保持低温搅拌1小时，反应完全。反应液加水淬灭，二氯甲烷萃取，合并有机相，依次用水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析纯化得无色油状物ks90100-k2-5(16.8g，收率99％)。步骤6：ks90100-k2-5(16.8g，39.2mmol)、tmscn(7.8g，78.6mmol)和碳酸钾(10.9g,78.9mmol)分散至dmf(280ml)中，加热至80℃反应5小时，反应完全。反应液冷却至室温，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析得无色油状物ks90100-k2-6(8.8g，收率62％)。1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.42-7.31(m,5h),5.17(s,2h),4.55(br,1h),4.20-3.88(m,3h),3.20-3.09(m,2h),2.86(br,1h),2.72-2.54(m,2h),1.48(s,9h).lc-ms:m/z＝304.2[m+h-t-bu]+步骤7：ks90100-k2-6(8.8g,24.5mmol)溶于dcm(80ml)中，冷却至5℃，加入tfa(20ml)，搅拌1小时，反应完全。反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液调ph至8，二氯甲烷萃取，合并有机相，依次用水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得无色油状物ks90100-k2(6.0g，粗品)，直接用于下一步。实施例4ks90100-k3-a的合成ks90100-k1-a(4.6g,12.5mmol)溶于乙腈(50ml)中，依次加入dipea(4.84g，37.4mmol)和ks90100-k2(3.9g，粗品)，室温反应1小时，取样分析反应完全。反应液加水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析得ks90100-k3-a(6.35g，收率86％)。lc-ms：m/z＝590.2[m+h]+。实施例5ks90100-k3-b的合成参考实施例4的制备方法，得到ks90100-k3-b(粗品)，粗品硅胶柱层析得ks90100-k3-b。lc-ms：m/z＝588.2[m+h]+。实施例6ks90100-k4-a的合成ks90100-k3-a(6.35g,10.8mmol)溶于dme(60ml)和水(584mg，32.4mmol)中，室温下加入2-氟-6-羟基苯硼酸(2.52g，16.2mmol)、醋酸钾(3.2g，32.6mmol)、x-phos(1.1g，2.31mmol)和醋酸钯(400mg，1.78mmol)，氮气置换3次，升温至90℃反应2小时，取样分析反应完全。反应液冷却至室温，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析纯化得ks90100-k4-a(4.1g，收率57％)。实施例7ks90100-k4-b的合成参考实施例6的制备方法，反应液冷却至室温，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品硅胶柱层析纯化得ks90100-k4-b(3.98g，收率56％)。实施例8ks90100-k5-a的合成ks90100-k4-a(4.1g,6.16mmol)溶于甲醇(40ml)中，加入pd/c(1.0g，10％)，在氢气氛围中(1bar)，室温下搅拌2小时，反应完全。反应液垫硅藻土过滤，滤液浓缩，粗品硅胶柱层析纯化得ks90100-k5-a(1.36g，粗品)，直接用于下一步。实施例9ks90100-k5-b的合成参考实施例8的制备方法，得得ks90100-k5-b粗品直接用于下一步。实施例10ks90101的合成ks90100-k5-a(100mg,粗品)和碳酸氢钠(47mg,0.56mmol)分散至二氯甲烷(5ml)和水(5ml)中，降温至0℃，滴加丙烯酰氯(14mg，0.15mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液，低温搅拌30分钟。反应液dcm萃取，合并有机相，依次用水，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品pre-tlc纯化得ks90101(40mg，两步收率15％)。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ10.22(d,j＝4.0hz,1h),8.44(dd,j＝9.2,1.6hz,1h),8.39(dd,j＝4.8,1.6hz,1h),7.27(q,j＝8.0hz,1h),7.18(d,j＝4.8hz,1h),7.00-6.78(m,1h),6.76-6.64(m,2h),6.23(dd,j＝16.4,1.6hz,1h),5.81(dd,j＝10.4,1.6hz,1h),5.03-4.84(m,1h),4.55-4.23(m,2h),4.14-3.84(m,1h),3.80-3.46(m,3h),3.18-2.97(m,2h),2.85-2.57(m,1h),1.90(d,j＝22.4hz,3h),1.07(dd,j＝6.8,2.4hz,3h),0.93(t,j＝6.4hz,3h).lc-ms：m/z＝586.2[m+h]+。实施例11ks90102的合成ks90102的合成参考实施例10，lc-ms：m/z＝643.3[m+h]+。实施例12ks90103的合成ks90103的合成参考实施例10，lc-ms：m/z＝683.3[m+h]+。实施例13ks90104的合成ks90104的合成参考实施例10，lc-ms：m/z＝584.2[m+h]+。实施例14ks90105的合成ks90105的合成参考实施例10，lc-ms：m/z＝641.3[m+h]+。实施例15ks90106的合成ks90106的合成参考实施例10，lc-ms：m/z＝681.3[m+h]+。实施例16ks90107的合成ks90107的合成参考实施例10，lc-ms：m/z＝629.3[m+h]+。实施例17ks90108的合成ks90108的合成参考实施例10，lc-ms：m/z＝671.3[m+h]+。实施例18ks90109的合成ks90109的合成参考实施例10，lc-ms：m/z＝697.3[m+h]+。实施例19ks90110的合成ks90110的合成参考实施例10，lc-ms：m/z＝627.3[m+h]+。实施例20ks90111的合成ks90111的合成参考实施例10，lc-ms：m/z＝669.3[m+h]+。实施例21ks90112的合成ks90112的合成参考实施例10，lc-ms：m/z＝681.3[m+h]+。实施例22细胞实验本实验旨在验证本发明化合物对krasg12c突变的nci-h358人非小细胞肺癌细胞、krasg12c突变的miapaca2人胰腺癌细胞和野生型的a375人恶性黑色素瘤细胞的增殖抑制作用。试剂：细胞株nci-h358、细胞株a375、细胞株miapaca2、celltiter-glo检测试剂盒、rpmi1640培养基、dmem细胞培养基、胎牛血清、0.25％胰蛋白酶-edta消化液、dpbs、细胞培养级dmso、青链霉素。仪器：多标记微孔板检测仪envision、细胞培养瓶、384细胞培养微孔板、vi-cellxr细胞活性分析仪、co2恒温培养箱、300ul12道移液器、echo超声波纳升液体工作站。实验方法：分别向3块384微孔板的外围孔中加入40ul磷酸盐缓冲液，分别向每块板的其他孔中加40ul待测细胞悬液(板1：nci-h358细胞悬液，其中包含500个nci-h358细胞；板2：miapaca2细胞悬浮液，其中包含300个miapaca2细胞；板3：a375细胞悬液，其中包含300a375细胞)。然后将三块细胞板放到二氧化碳培养箱中过夜培养。用echo对待测化合物进行3倍梯度稀释，将每个化合物稀释10个浓度梯度(从50um稀释至0.003um)并分别加100nl到细胞板的对应孔中，加药后，a、p行，1、24列每孔加入40ul磷酸盐缓冲液，然后将细胞板放回到二氧化碳培养箱中培养5天。向细胞板中加入每孔20ul的promegacelltiter-glo试剂，室温避光震荡10min使发光信号稳定。采用perkinelmerenvision多标记分析仪读数。数据分析：ic50结果由idbs公司的graphpadprism5.0软件进行分析。实验结果：本发明化合物对nci-h358(g12c突变)细胞，a375(野生型)细胞和miapaca2(g12c突变)细胞的抗增殖活性ic50的数据在表1中展示。结果显示，本发明化合物相对于amg510对krasg12c突变型细胞nci-h358和miapaca2显示了更高的细胞抗增殖活性，同时对于野生型的a375细胞抗增殖活性较弱，体现了高选择性。表1化合物对细胞增殖抑制作用实施例23肝微粒体稳定性实验本实验测试本发明化合物在小鼠、大鼠和人肝粒体中的代谢稳定性。实验材料：测试化合物(10mm)，testosterone(睾酮，对照品，10mm)，diclofenac(双氯芬酸，对照品，10mm)，propafenone(丙胺苯丙酮，对照品，10mm)，人肝微粒体，大鼠肝微粒体，小鼠肝微粒体。缓冲体系：1.100mm磷酸钾缓冲剂(ph7.4)；2.10mm氯化镁溶液。化合物稀释：1.中间体溶液：采用45uldmso(带有450ul1:1甲醇/水)来稀释5ul供试品或对照品；2.工作液：采用450ul100mm磷酸钾缓冲液来稀释中间体溶液。nadph再生体系：1.β-磷酸酰胺腺嘌呤二核苷酸；2.异柠檬酸；3.异柠檬酸脱氢酶。肝微粒体溶液制备(最后浓度：0.5mg蛋白/ml)：终止液：含100mg/mltolbutamide(甲糖宁)和100ng/mllabetalol(拉贝洛尔)的冷乙腈作为内标物。实验方法：1.加10ul供试品或对照品工作液到所有板中；2.分配680ul/孔肝微粒体溶液到96孔板上，然后添加80ul/孔到每块板上，将上述孵育板放置于37℃预孵育大约10min；3.在ncf60板上每孔添加10ul100mm磷酸钾缓冲液；4.预孵育结束后，分配90ul/孔nadph再生体系工作液到96孔板上，然后添加10ul/孔1到每块板上以启动反应；5.孵化适当的时间；6.分别在每个样品孔中加入300ul终止液；7.样品板摇匀约10min并在4℃下4000转离心20min；8.离心时，加300ulhplc水到每孔中，取100ul上清液用于lc-ms/ms分析。计算t1/2。实验结果见表2。结果表明，本发明化合物在人、大鼠和小鼠的肝微粒体稳定性实验中，显示了较长的半衰期，较amg510具有更好的代谢稳定性。表2测试化合物在人、大鼠和小鼠的肝微粒体中的稳定性实施例24大鼠药代动力学评价实验本实验以雄性sd大鼠为受试动物，应用lc/ms/ms法测定大鼠静脉和灌胃给予受试化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。研究受试化合物在大鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。实验动物：健康成年雄性sd大鼠10只，按照体重相近的原则分成4组，iv给药组(两组)每组两只，po给药组(两组)每组3只。药物配制：iv组：称取适量样品，按照体积比10:60:30依次加入适量dmso，peg400和水，搅拌超声后达到1.5mg/ml澄清状态。po组：称取适量样品，按照体积比10:60:30依次加入适量dmso，peg400和水，搅拌超声后达到1.0mg/ml的澄清状态。给药：禁食一夜后，iv组分别进行静脉给药，给药体积为2ml/kg,剂量为3mg/kg；po组分别进行灌胃给药，给药体积为10ml/kg，剂量为10mg/kg。操作：雄性sd大鼠静脉注射组分别给予受试化合物，在0.0833,0.25,0.5,1,2,4,6,8及24小时取血200ul，置于预先加有edta-k2的商品化抗凝管中。灌胃给药组分别给予受试化合物后，分别在0.25,0.5,1,2,4,6,8及24小时取血200ul，置于预先加有edta-k2的商品化抗凝管中。将试管离心15min分离血浆，并于-60℃保存。给药2小时后动物可进食。用lc/ms/ms法测定大鼠静脉和灌胃给药后，血浆中的受试化合物含量。血浆样品经乙腈沉淀蛋白处理后进行分析。实验结果：结果见表3，在大鼠药代动力学评价实验中，本发明化合物显示出较amg510更高的暴露量和更好的口服生物利用度。表3测试化合物的药代动力学结果注：cl：清除率；vd：分布容积；auc：暴露量；t1/2：半衰期；cmax：口服给药后化合物浓度最大值；tmax：达到cmax的时间；f：生物利用度。实施例25体内药效试验本实验评价受试化合物在人非小细胞肺癌nci-h358细胞皮下异种移植肿瘤模型上的体内药效。balb/c裸鼠，雌性，6-8周，体重约18-22克。每只小鼠在右后背皮下接种0.1ml(5×106个)nci-h358细胞。当平均肿瘤体积达到约150-200立方毫米时开始随机分组并给药。给药剂量表如表4所示。肿瘤体积每周两次测量，体积以立方毫米计量，通过以下公式计算：v＝0.5a×b2，其中a和b分别是肿瘤的长径和短径。化合物的抑瘤作用tgi(％)评价。tgi(％)反映肿瘤生长抑制率。tgi(％)的计算：tgi(％)＝【(1-(某处理给药结束时平均瘤体积-该处理组开始给药时平均瘤体积))/(溶剂对照组治疗结束时平均瘤体积-溶剂对照组开始治疗时平均瘤体积)】×100％。实验结果见表4。结果表明本发明化合物在人非小细胞肺癌nci-h358细胞皮下异种移植瘤模型中展示良好的体内药效。开始给药后20天，本发明化合物与参考化合物amg510相比有显著的抑瘤作用。表4化合物给药后肿瘤体积实施例26本发明化合物的加速试验研究材料：本发明化合物及amg-510。加速试验及必要时进行的中间条件试验，主要用于评估短期偏离标签上的贮藏条件对原料药质量的影响(如在运输途中可能发生的情况)。加速试验采用3个批次的样品进行，放置在商业化生产相似的玻璃包装容器中。样品放置条件:试验条件为40℃±2℃/75％rh±5％rh，考察时间为6个月。面积归一化法测定样品的纯度：样品用hplc测定，使用面积归一化法测定所测样品的纯度，进行比较。结果：如表5所示，本发明化合物较amg-510，在6个月后的纯度基本不变，数据显示，本发明化合物比amg-510更加稳定，有利于将来药物运输存储过程中的稳定性。表5.本发明化合物和amg-510在6个月后的hplc纯度比较化合物hplc杂质含量(％)amg-5103.7％ks901010.03％ks901020.05％ks901030.09％ks901040.08％ks901050.06％ks901060.07％ks901070.05％ks901080.03％ks901090.07％ks901100.04％ks901110.07％ks901120.08％当前第1页12