一种用于合成布瓦西坦的中间体及其制备方法与流程

[0001]
本发明涉及布瓦西坦合成技术领域，更具体地，涉及中间体(2s)-2-((5-氧化-3-丙基-2,5-二氢呋喃-2-基)氨基)丁酰胺(i)，以及其合成技术领域。
[0002]


背景技术：

[0003]
布瓦西坦(brivaracetam)是ucb公司开发的新一代抗癫痫药物，2016年2月，美国fda批准布瓦西坦上市，用于治疗16岁及以上部分发作型的癫痫患者，辅助治疗伴随或不伴随继发全身性发作。布瓦西坦(s)-2-((r)-2-氧代-4-丙基吡咯啉-1-基)丁酰胺的结构如下所示。
[0004]
由于布瓦西坦分子中有两个手性中心，对应四个不同的异构体，这给布瓦西坦的合成带来了一定的难度。目前合成布瓦西坦的方法主要有以下报道：最早的方法是ucb开发的，以正戊醛为原料，先与乙醛酸环合，再与l-氨基丁酰胺反应，得到的产物氢化，生成一对非对映异构体，再通过柱层析分离纯化得到产物布瓦西坦，如专利cn1208319c、cn1882535b所述。该方法步骤虽短，但最后一步只能柱层析分离，成本高而且不适合大量生产，限制了其应用。
[0005]
cn107663185a报道了以(r)-4-丙基二氢呋喃-2(3h)-酮为中间体与l-氨基丁酰胺反应得到布瓦西坦。但是手性的(r)-4-丙基二氢呋喃-2(3h)-酮合成路线很长，涉及到金属试剂反应，而且它与l-氨基丁酰胺也需要多步转化才能得到目标产物。这使整个合成方案路线长，操作繁琐。
[0006]
cn106748950a报道了以差向异构体混合物酸为中间体，通过与r-苯乙胺的成盐纯化的方法得到单一异构体酸，再转化成布瓦西坦的方法。该方法相对比较简洁，实用性较强。


技术实现要素：

[0007]
为了克克服现有的布瓦西坦制备方法中存在的成本高、步骤冗长、操作繁琐、不适合工业化生产的缺陷，本发明提出了一种用于合成布瓦西坦中间体(2s)-2-((5-氧化-3-丙基-2,5-二氢呋喃-2-基)氨基)丁酰胺(i)。
[0008]
该化合物(i)包含(2s)-2-(((r)-5-氧化-3-丙基-2,5-二氢呋喃-2-基)氨基)丁酰胺(i)-r，或(2s)-2-(((s)-5-氧化-3-丙基-2,5-二氢呋喃-2-基)氨基)丁酰胺(i)-s，或者任意比例的(i)-r与(i)-s的混合物。
[0009]
化合物(2s)-2-((5-氧化-3-丙基-2,5-二氢呋喃-2-基)氨基)丁酰胺(i)具体有以下谱图上的特征：1h nmr (500 mhz, chloroform-d) δ 6.45 (s, 1h), 5.89 (s, 1h), 5.85 (s, 1h), 5.57 (s, 1h), 3.42 (s, 1h), 2.39 (s, 3h), 1.82 (dq, j = 14.4, 7.4, 6.9 hz, 1h), 1.74 (dt, j = 14.2, 7.2 hz, 1h), 1.67 (dd, j = 14.6, 7.2 hz, 2h), 1.02 (dt, j = 11.3, 7.4 hz, 6h).ms (esi) m/z =227 (m
+
+1).ftir(kbr)ν
max
: 3412,2975, 1727, 1637, 1436, 1317, 930, 911, 875, 742 cm-1
，其中1727cm-1
和1637cm-1
处，分别是内酯的羰基吸收峰和酰胺的羰基吸收峰。
[0010]
本发明提出了一种制备(2s)-2-((5-氧化-3-丙基-2,5-二氢呋喃-2-基)氨基)丁酰胺(i)的方法，包括将5-羟基-4-丙基呋喃-2(5h)-酮(iii)与l-氨基丁酰胺或其可接受的盐(ii)在醇类溶剂中反应，得到式(i)的化合物。
[0011]
其中，l-氨基丁酰胺可接受的盐(ii)包含盐酸盐、醋酸盐、酒石酸盐；其中，醇类溶剂包含甲醇、乙醇、异丙醇。
[0012]
较佳地，制备(2s)-2-(((r)-5-氧化-3-丙基-2,5-二氢呋喃-2-基)氨基)丁酰胺(i)的反应温度为20~50
o
c，时间为2~4小时。
[0013]
本发明还提出一种制备3-((((s)-1-氨基-1-氧代丁-2-基)氨基)甲基)己酸(iv)或其可接受的盐的方法，包括在溶剂中以及催化剂的作用下，将(2s)-2-((5-氧化-3-丙基-2,5-二氢呋喃-2-基)氨基)丁酰胺(i)与氢气进行如下所示的氢化还原反应，得如式(iv)所示化合物；
其中，氢化还原反应的催化剂包括钯碳催化剂；其中，溶剂包括水、c
1~4
醇，或者任意比例的水和c
1~4
醇的混合物。
[0014]
其中，3-((((s)-1-氨基-1-氧代丁-2-基)氨基)甲基)己酸(iv)为(r)-3-((((s)-1-氨基-1-氧代丁-2-基)氨基)甲基)己酸(iv)-r、(s)-3-((((s)-1-氨基-1-氧代丁-2-基)氨基)甲基)己酸(iv)-s，或其任意比例的(iv)-r和(iv)-s的混合物；其中，3-((((s)-1-氨基-1-氧代丁-2-基)氨基)甲基)己酸(iv)可接受的盐包含柠檬酸盐、草酸盐和马来酸盐。
[0015]
较佳地，氢化反应的反应温度为10~50
o
c，压力1~50bar，反应时间2~6小时。
具体实施方式
[0016]
为更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例作进一步说明。应理解，下列具体实施例仅仅用于说明本发明，而不是对本发明的限制。
[0017]
实施例1：5-羟基-4-丙基呋喃-2(5h)-酮(iii)的制备将193kg吗啡啉抽入到1000l反应釜中，降温至10℃以下，缓慢加入水中；滴加50%乙醛酸水溶液450kg，控温不超过30℃。滴完后，25~30℃保温反应5小时；然后滴加182kg正戊醛，40~45℃保温反应18小时。
[0018]
降温至20℃，缓慢滴加浓盐酸，25~30℃保温反应4小时，再将反应液转至2000l反应釜中，缓慢加入碳酸钠固体调ph至4~5，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相后，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥、抽滤、减压浓缩，得300kg棕色油状物5-羟基-4-丙基呋喃-2(5h)-酮(iii)43.9g，含量80%，折合收率95.8%。1h nmr (400 mhz, chloroform-d) δ 0.93-1.00 (t, 3h), 1.56-1.67 (q, 2h), 2.31-2.43 (q, 2h), 5.81 (s, 1 h), 6.02 (s, 1 h)
.ms (esi) m/z =143 (m
+
+1).实施例2：(2s)-2-((5-氧化-3-丙基-2,5-二氢呋喃-2-基)氨基)丁酰胺(i)的制备往198kg的l-氨基丁酰胺盐酸盐中加入甲醇1600kg，通氨气进行游离，直至体系ph值为9~10，且ph值不变化为止。过滤除去盐，滤液浓缩至500l待用。
[0019]
将300kg的5-羟基-4-丙基呋喃-2(5h)-酮(iii)分批加入上述500l氨基丁酰胺的溶液中，控温20~30
o
c反应2小时。反应完成后过滤去除盐，滤液缓慢降温至0~5
o
c析晶，离心，得固体湿重320kg，固体再用乙酸乙酯重结晶，得245kg白色固体(2s)-2-((5-氧化-3-丙基-2,5-二氢呋喃-2-基)氨基)丁酰胺(i)，收率79.8%。1h nmr (500 mhz, chloroform-d) δ 6.45 (s, 1h), 5.89 (s, 1h), 5.85 (s, 1h), 5.57 (s, 1h), 3.42 (s, 1h), 2.39 (s, 3h), 1.82 (dq, j = 14.4, 7.4, 6.9 hz, 1h), 1.74 (dt, j = 14.2, 7.2 hz, 1h), 1.67 (dd, j = 14.6, 7.2 hz, 2h), 1.02 (dt, j = 11.3, 7.4 hz, 6h).ms (esi) m/z =227 (m
+
+1).ftir (kbr)ν
max
: 3412,2975, 1727, 1637, 1436, 1317, 930, 911, 875, 742 cm-1
.实施例3：(2s)-2-((5-氧化-3-丙基-2,5-二氢呋喃-2-基)氨基)丁酰胺(i)的制备往116kg的l-氨基丁酰胺醋酸盐中加入乙醇800kg，通氨气进行游离，直至体系ph值为9~10，且ph值不变化为止。过滤除去盐，滤液浓缩至250l待用。
[0020]
将150kg的5-羟基-4-丙基呋喃-2(5h)-酮(iii) 98.4g分批加入上述250l氨基丁酰胺的溶液中，控温30~40
o
c反应3小时。反应完成后过滤去除盐，滤液缓慢降温至0~5
o
c析晶，离心，得固体湿重167kg，固体再用乙酸乙酯重结晶，得130kg白色固体(2s)-2-((5-氧化-3-丙基-2,5-二氢呋喃-2-基)氨基)丁酰胺(i)，收率80.3%。谱图见实施例2。
[0021]
实施例4：(2s)-2-((5-氧化-3-丙基-2,5-二氢呋喃-2-基)氨基)丁酰胺(i)的制备
往241kg的l-氨基丁酰胺l-酒石酸盐中加入异丙醇1000kg，通氨气进行游离，直至体系ph值为9~10，且ph值不变化为止。过滤除去盐，滤液浓缩至350l待用。
[0022]
将200kg的5-羟基-4-丙基呋喃-2(5h)-酮(iii)分批加入上述350l氨基丁酰胺的溶液中，控温40~50
o
c反应2小时。反应完成后过滤去除盐，滤液缓慢降温至0~5
o
c析晶，离心，得固体湿重350kg，固体再用乙酸乙酯重结晶，得155kg白色固体(2s)-2-((5-氧化-3-丙基-2,5-二氢呋喃-2-基)氨基)丁酰胺(i)，收率71.7%。谱图见实施例2。
[0023]
实施例5：3-((((s)-1-氨基-1-氧代丁-2-基)氨基)甲基)己酸(iv)的制备将100g的(2s)-2-(2-羟基-5-氧代-3-丙基-2,5-二氢-1h-吡咯-1-基)丁酰胺(ii)加入到150ml水与150ml乙醇的混合溶剂中，再加入5%的pd/c7.5g, 搅拌均匀，氮气置换。通氢气至30bar，常温搅拌反应3小时。反应完后，过滤去钯碳，旋干滤液，得到81.8g淡黄色油状物3-((((s)-1-氨基-1-氧代丁-2-基)氨基)甲基)己酸(iv)，收率80.4%。hplc测得化合物(iv)中(r)-3-((((s)-1-氨基-1-氧代丁-2-基)氨基)甲基)己酸(iv)-r与(s)-3-((((s)-1-氨基-1-氧代丁-2-基)氨基)甲基)己酸(iv)-s的比例，即(iv)-r:(iv)-s=51.3:48.7%。1h nmr (400 mhz, dmso-d6) δ 7.34 (s, 1h), 7.01 (s, 1h), 2.96
ꢀ–ꢀ
2.79 (m, 1h), 2.56 (dd, j = 11.6, 4.9 hz, 1h), 2.40 (d, j = 4.8 hz, 1h), 2.29 (ddt, j = 28.6, 20.1, 10.3 hz, 1h), 2.13 (ddd, j = 21.1, 11.9, 5.2 hz, 1h), 1.93
ꢀ–ꢀ
1.74 (m, 1h), 1.49 (tt, j = 13.6, 6.5 hz, 2h), 1.41
ꢀ–ꢀ
1.07 (m, 4h), 0.82 (dt, j = 29.2, 6.6 hz, 6h).ms (esi) m/z =231 (m
+
+1).重复上述还原反应操作，采用不同的溶剂、温度和氢气压力，反应完成后，分离计算收率，测(iv)-r与(iv)-s的比例，实验结果如下表所示：
实施例6：3-((((s)-1-氨基-1-氧代丁-2-基)氨基)甲基)己酸(iv)草酸盐的制备将200g的(2s)-2-(2-羟基-5-氧代-3-丙基-2,5-二氢-1h-吡咯-1-基)丁酰胺(ii)加入到50ml水与400ml异丙醇的混合溶剂中，再加入5%的pd/c 15.0g, 搅拌均匀，氮气置换。通氢气至30bar，常温搅拌反应3小时。反应完后，过滤去钯碳，往得到的滤液加入草酸160g，搅拌成盐，再加入800ml甲基叔丁基醚，搅拌25~30℃析晶1-2小时，抽滤，用甲基叔丁基醚淋洗，干燥，得150g白色固体3-((((s)-1-氨基-1-氧代丁-2-基)氨基)甲基)己酸(iv)草酸盐，hplc测得化合物(iv)中(iv)-r:(iv)-s=68.7:31.3。
[0024]
将150g白色固体3-((((s)-1-氨基-1-氧代丁-2-基)氨基)甲基)己酸(iv)草酸盐溶于加入正丁醇和水中，加入甲基叔丁基醚析晶，得到的固体再如此重结晶一次，最后得到99g白色固体(r)-3-((((s)-1-氨基-1-氧代丁-2-基)氨基)甲基)己酸(iv)-r草酸盐，其中(iv)-r:(iv)-s=99.5:0.5，收率33.5%。1h nmr (400 mhz, dmso-d6) δ 8.05 (s, 1h), 7.65 (s, 1h), 3.63 (s, 1h), 2.85 (t, j = 9.5 hz, 1h), 2.78
ꢀ–ꢀ
2.61 (m, 1h), 2.43 (dd, j = 16.5, 5.8 hz, 1h), 2.25 (dd, j = 16.6, 6.6 hz, 1h), 2.10 (s, 1h), 1.78 (ddt, j = 30.1, 14.9, 7.5 hz, 2h), 1.57
ꢀ–ꢀ
1.11 (m, 4h), 0.88 (dt, j = 13.4, 7.1 hz, 6h).ms (esi) m/z =231 (m
+
+1).
重复上述还原反应操作，采用不同的有机酸成盐，分离计算收率，测(iv)-r与(iv)-s的比例，实验结果如下表所示：实施例7：布瓦西坦的制备将80g异构体比例为(iv)-r:(iv)-s==99.5:0.5的(r)-3-((((s)-1-氨基-1-氧代丁-2-基)氨基)甲基)己酸(iv)-r草酸盐溶于含有500ml异丙醇中，加热至回流反应6小时后降温，减压浓缩；得到的浓缩液用10%的碳酸钠水溶液调节体系ph至8～9，再用二氯甲烷萃取，干燥，浓缩，得粗品52g。
[0025]
将粗品溶于50ml乙酸乙酯，滴加正庚烷250ml，室温搅拌结晶1小时，抽滤，正庚烷淋洗，烘干得布瓦西坦(i)47g，异构体比例sr:ss=99.5:0.5，收率：89.3%。1h nmr (400 mhz, cdcl3) δ 6.53 (s, 1h), 5.89 (s, 1h), 4.43 (dd, j = 9.0, 6.8 hz, 1h), 3.44 (dd, j = 9.8, 7.9 hz, 1h), 3.01 (dd, j = 9.8, 7.1 hz, 1h), 2.52 (dd, j = 16.7, 8.6 hz, 1h), 2.35
ꢀ–ꢀ
2.18 (m, 1h), 2.04 (dd, j = 16.7, 8.1 hz, 1h), 1.87 (dd, j = 14.2, 7.1 hz, 1h), 1.74
ꢀ–ꢀ
1.47 (m, 1h), 1.43
ꢀ–ꢀ
1.33 (m, 2h), 1.27 (ddd, j = 11.4, 8.2, 5.8 hz, 2h), 0.85 (dd, j = 13.6, 7.3 hz, 6h). ms (esi) m/z =213 (m+h)
+
.在此说明书中，本发明已参照其特定的实施例作了描述。但是，很显然仍可以作出各种修改和变换而不背离本发明的精神和范围。因此，说明书应被认为是说明性的而非限制性的。