2,6-二氨基-3,4-二氢嘧啶-4-酮衍生物及其在治疗中的用途的制作方法

发明领域本发明涉及新型化合物及其药学上可接受的盐和/或前药。本发明还涉及包含这些化合物的药物制剂，以及这样的化合物和制剂在治疗其中调节亚甲基四氢叶酸脱氢酶/环化水解酶2(mthfd2)活性发挥治疗效果的疾病和病症的用途。特别地，本发明涉及治疗细胞增殖病症，例如癌症、炎症和自身免疫病症。发明背景在本说明书中对显然先前出版文献的列举或讨论不必认作为承认该文献是现有技术的一部分或一般的通用知识。癌症是一类涉及异常细胞生长并有侵入或扩散到身体其它部分可能性的疾病。这些疾病与自身免疫和炎性病症共有一些特征，它们是其中细胞中的细胞增殖机制引起免疫系统开始对其自己的组织做出反应的病症。癌症和其它增殖性疾病对维持快速增殖的能量和结构单元的需求不断增长。一碳(1-c)叶酸途径通过从丝氨酸产生1-c单元支持这一需求，它们用于从头嘌呤合成、胸苷和谷胱甘肽产生以及dna的表观遗传修饰。叶酸衍生物充当在代谢转化中涉及的酶之间转移1-c单元的载体。一种这样的酶是mthfd2，一种定位到线粒体的双功能酶，它催化线粒体1-c途径中的两种反应。在从nad(p)+产生nad(p)h时，脱氢酶步骤使底物亚甲基四氢叶酸转化成次甲基四氢叶酸。随后的环化水解酶步骤通过水解环裂解反应从次甲基四氢叶酸产生n10-甲酰基-四氢叶酸(参见christensen和mackenzie(2008)vitam.horm.79,393-410)。相对于正常组织，mthfd2在许多癌症中高度上调(见jain等人(2012)science336,1040-1044)，且mthfd2的基因沉默减缓了在许多癌细胞系中的增殖，而这些与来源组织无关(见nilsson等人(2014)nat.commun.5,3128)。lehtinen等人已指明，mthfd2在乳腺癌中过表达，与不良的临床特征相关，并促进与转移性疾病相关的细胞特征，因此暗示mthfd2作为阻断乳腺癌细胞迁移和侵袭的潜在靶标(lehtinen等人(2013)oncotarget4,48-63)。liu等人报告了来自患者的乳腺癌组织中mthfd2表达的增强，并且mthfd2表达与肿瘤大小、组织学等级、淋巴结转移和远距离转移相关。此外，表达mthfd2的肿瘤患者的预后要比没有mthfd2表达或低mthfd2表达的患者明显更差(liu等人(2014)tumorbiol.35,8685-8690)。gustafssonsheppard等人证明mthfd2也存在于癌细胞的细胞核中，并定位到dna合成位点，表明在dna复制中可能的作用(gustafssonsheppard等人(2015)sci.rep.5,15029)。在肝细胞癌中，mthfd2过表达与肿瘤侵袭性、预后差和与转移性疾病相关的细胞特征有关(liu等人(2016)dig.liverdis.48,953-960)。koufaris等人报告，在mcf-7乳腺癌细胞中mthfd2的抑制增加糖酵解、对外源甘氨酸的依赖性以及对叶酸耗竭的敏感性(koufaris等人(2016)j.proteomeres.15,2618-2625)。glasauer等人也证实用shrna沉默mthfd2抑制mcf-7乳腺癌细胞的增殖，而正常对照细胞(hacat)受到的影响小得多，这意味潜在地大治疗窗口(glasauer等人(2016)aacrposter3790)。类似地，pikman等人发现，在原发性aml母细胞中使用shrna敲除aml细胞中的mthfd2减弱生长，诱导分化，并削弱集落形成。在人异种移植和mll-af9小鼠白血病模型中，用shrna抑制mthfd2减轻白血病负担，并延长了生存(pikman等人(2016)j.exp.med.213,1285-1306)。gu等人的数据进一步支持mthfd2抑制剂治疗aml的建议效用，gu等人报告，microrna-92a可通过直接下调mthfd2表达而在aml细胞系中作为肿瘤抑制剂(gu等人(2017)oncol.res.25,1069-1079)。gustafsson等人公开了与小分子抑制剂复合的人mthfd2的晶体结构，表明mthfd2是可药性靶标(gustafsson等人(2017)cancerres.77,937-948)。当前的癌症治疗并非对所有患有诊断出的疾病的患者都有效。这还包括因采用当前护理治疗标准或其中在治疗开始时已存在对治疗的耐性或随时间发展对治疗的耐性的情况，来自治疗经历不利作用的大部分患者。实际上，尽管发现致癌基因、改善诊断和新抗癌剂治疗的开发已延长了癌症患者的生存，但还存在高度的医学需要以发现用于例如白血病、脑癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌和皮肤癌的更有效和更低毒性的治疗。因此，明显需要可克服当前局限的癌症的替代治疗。类似地，治疗自身免疫病况（例如类风湿性关节炎(ra)）并非对所有患有诊断出的疾病的患者都有效。这包括因用生物剂治疗而经历不良副作用的大部分患者，如用tnf-α抑制剂治疗代表，或用甲氨蝶呤和cox-2抑制剂治疗(li等人(2017)front.pharmacol.8,460)。自身免疫和(过度)炎性病况（包括多发性硬化症(ms)、炎性肠病(ibd)和大多数较不流行的自身免疫病况）的病因和病理，远未理解，且很多患者患有的目前治疗没有能力治疗或改善的疾病。在自身免疫病况和器官移植后，至关重要的是消除活化的自身反应性淋巴细胞，同时优选保留其正常对应物。抑制mthfd2活性将杀死活化的淋巴细胞，从而减少破坏性炎症。因此，作为单一疗法或与目前市场上的其它药物(例如可的松)组合，它应是一种有前途的自身免疫和器官排斥的新疗法。以前的发现表明，小分子抑制剂靶向mthfd2可能是减少癌细胞生长和存活的高效且安全的治疗策略。因此，人们一直在努力寻找可用作治疗剂的mthfd2抑制剂。wo2017/156362描述了与靶向t细胞中的一碳代谢途径相关的治疗和诊断方法。要求保护使用小分子mthfd2抑制剂，但未提供实例。wo2017/106352描述了基于咖啡因衍生的核的mthfd2抑制剂及其用途。国际专利申请wo2017/023894描述了作为mthfd2抑制剂的吲哚衍生物及其用途。gustafsson等人(cancerres.(2017)77,937-948)描述mthfd1抑制剂ly345899作为mthfd2抑制剂。国际专利申请wo2014/150688描述了患有癌症的受试者的治疗、诊断和确定预后的方法，通常包括确定甘氨酸代谢或线粒体1-碳(1-c)途径酶（例如shmt2、mthfd1l或mthfd2）的水平，并任选给予抗叶酸剂或抑制线粒体1-碳(1-c)途径酶（例如shmt2或mthfd2）的药剂。fu等人(nat.commun.(2017)8,1529)描述了carolacton作为人mthfd2的纳摩尔抑制剂。ju等人(j.natl.cancerinst(2019)111,1-13)描述了混合mthfd1/mthfd2抑制剂ly345899如何在结直肠癌患者来源的异种移植小鼠模型中在统计学上显著抑制肿瘤生长，并减轻肿瘤重量。发明概述本发明人出乎意料地发现，具有通过脲或乙酰胺接头连接到经取代吡啶环的2,6-二氨基-3,4-二氢嘧啶-4-酮部分的某些新化合物为mthfd2的有效抑制剂。基于可通过抑制mthfd2酶实现的免疫调节作用，这些化合物提供用于疾病和病症（例如癌症、炎症、自身免疫病和移植物抗宿主疾病(例如在移植患者中)）的新治疗。因此，在本发明的第一个方面，提供式i的化合物：或其药学上可接受的盐，其中：r1表示(i)c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，其各自任选由独立选自氧基和a1的一个或多个基团取代，(ii)任选由独立选自氧基和a2的一个或多个基团取代的芳基，(iii)任选由独立选自氧基和a3的一个或多个基团取代的杂芳基，(iv)任选由独立选自氧基和a4的一个或多个基团取代的杂环基，或(v)-(ch2)2c(o)-g；各r2独立表示(i)卤基、-no2、-cn、-r1a、-or1b、-s(o)pr1c、-s(o)q(r1d)(r1e)、-n(r1f)s(o)rr1g、-n(r1h)(r1i)、-c(o)or1j或-c(o)n(r1k)(r1l)，(ii)任选由独立选自氧基和a5的一个或多个基团取代的芳基，(iii)任选由独立选自氧基和a6的一个或多个基团取代的杂芳基，或(iv)任选由独立选自氧基和a7的一个或多个基团取代的杂环基；n表示0至3的整数；x表示-n(r3)-或-c(r4)2-；r3表示h或任选由一个或多个氟取代的c1-3烷基；各r4独立表示h、氟或任选由一个或多个氟取代的c1-3烷基；g表示-oh或单或多谷氨酸基团；各a1至a7独立表示(i)卤基、-no2、-cn、-r2a、-or2b、-s(o)pr2c、-s(o)qn(r2d)(r2e)、-n(r2f)s(o)rr2g、-n(r2h)(r2i)、-c(o)or2j或-c(o)n(r2k)(r2l)，(ii)任选由独立选自氧基和b1的一个或多个基团取代的芳基，(iii)任选由独立选自氧基和b2的一个或多个基团取代的杂芳基，或(iv)任选由独立选自氧基和b3的一个或多个基团取代的杂环基；各r1a和r2a独立表示(i)c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，其中每个这样的烷基、烯基或炔基任选由独立选自氧基和d1的一个或多个基团取代；(ii)任选由独立选自氧基和d2的一个或多个基团取代的芳基，(iii)任选由独立选自氧基和d3的一个或多个基团取代的杂芳基，或(iv)任选由独立选自氧基和d4的一个或多个基团取代的杂环基；各r1b至r1l和r2b至r2l独立表示h或(i)c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，其中每个这样的烷基、烯基或炔基任选由独立选自氧基和d1的一个或多个基团取代；(ii)任选由独立选自氧基和d2的一个或多个基团取代的芳基，(iii)任选由独立选自氧基和d3的一个或多个基团取代的杂芳基，或(iv)任选由独立选自氧基和d4的一个或多个基团取代的杂环基；各b1至b3独立表示(i)卤基、-no2、-cn、-r3a、-or3b、-s(o)pr3c、-s(o)qn(r3d)(r3e)、-n(r3f)s(o)rr3g、-n(r3h)(r3i)、-c(o)or3j或-c(o)n(r3k)(r3l)，(ii)任选由独立选自氧基和e1的一个或多个基团取代的芳基，(iii)任选由独立选自氧基和e2的一个或多个基团取代的杂芳基，或(iv)任选由独立选自氧基和e3的一个或多个基团取代的杂环基；各d1独立表示(i)卤基、-no2、-cn、-or4b、-s(o)pr4c、-s(o)qn(r4d)(r4e)、-n(r4f)s(o)rr4g、-n(r4h)(r4i)、-c(o)or4j或-c(o)n(r4k)(r4l)，(ii)任选由独立选自氧基和e4的一个或多个基团取代的芳基，(iii)任选由独立选自氧基和e5的一个或多个基团取代的杂芳基，或(iv)任选由独立选自氧基和e6的一个或多个基团取代的杂环基；各d2至d4独立表示(i)卤基、-no2、-cn、-r4a、-or4b、-s(o)pr4c、-s(o)qn(r4d)(r4e)、-n(r4f)s(o)rr4g、-n(r4h)(r4i)、-c(o)or4j或-c(o)n(r4k)(r4l)，(ii)任选由独立选自氧基和e4的一个或多个基团取代的芳基，(iii)任选由独立选自氧基和e5的一个或多个基团取代的杂芳基，或(iv)任选由独立选自氧基和e6的一个或多个基团取代的杂环基；各r3a和r4a独立表示任选用一个或多个氟取代的c1-3烷基；各r3b至r3l和r4b至r4l独立表示h或任选用一个或多个氟取代的c1-3烷基；各e1至e6独立表示卤基、-no2、-cn、-r5a、-or5b、-s(o)pr5c、-s(o)qn(r5d)(r5e)、-n(r5f)s(o)rr5g、-n(r5h)(r5i)、-c(o)or5j或-c(o)n(r5k)(r5l)；各r5a独立表示任选用一个或多个氟取代的c1-3烷基；各r5b至r5l独立表示h或任选用一个或多个氟取代的c1-3烷基；并且各p、q和r独立表示0、1或2，这些化合物(包括其药学上可接受的盐)在本文中可称为“本发明的化合物”。在另一个方面，提供一种制备式i化合物的方法。在一些实施方案中，所述方法包括在本领域技术人员已知的条件下，例如在水性氢氧根离子存在下，水解式ii的相应酯，其中r1、r2、x和n如本文所限定，且z1表示(a)任选用一个或多个苯基取代的c1-6烷基，或(b)苯基。在一些实施方案中，对于包含一个或多个另外的羧酸部分的化合物，所述方法包括在本领域技术人员已知的条件下，例如在水性氢氧根离子存在下，水解式i'的化合物或式ii'的化合物，其中如本文所限定的式i或ii的相应化合物中存在的一个或多个另外的羧酸部分被替代以式-c(o)oz2的一个或多个基团表示，其中各z2独立表示(a)任选用一个或多个苯基取代的c1-6烷基，或(b)苯基。在一些实施方案中，对于其中x表示-n(r4)-的化合物，所述方法包括使式iv的化合物或其适当保护的衍生物，其中r1、r2和n如本文所限定，与式v的化合物其中各lg1和lg2表示适合的离去基团，和式vi的化合物其中r3如本文所限定，或其适合的盐，在本领域技术人员已知的条件下反应，例如在适合的溶剂和任选适合的碱存在下。在一些实施方案中，所述方法包括使式vii的化合物或其适当保护的衍生物，其中r2、x和n如本文所限定，与式viii的化合物其中r1如本文所限定，在本领域技术人员已知的条件下反应。在一些实施方案中，对于其中x表示-c(r4)2-的化合物，式ix的化合物或其适当保护的衍生物，其中r1、r2和n如本文所限定，与式x的化合物其中各r4如本文所限定，且各lg3和lg4独立表示适合的离去基团，和式xi的化合物或其适当保护的衍生物，在本领域技术人员已知的条件下反应。另一个方面为式ii的化合物其中r1、r2、x和n如本文所限定，且z1表示(a)任选用一个或多个苯基取代的c1-6烷基，或(b)苯基。其它方面和实施方案如下文所述。附图简述图1为半对数图，显示用不同浓度(以m表示)的实施例4(实线)或硫唑嘌呤(虚线)处理7天后，(a)静息t细胞或(b)活化t细胞与未处理细胞相比的活力。图2为western印迹图像，显示来自2种供体(d1和d2)的静息相对于活化的原代t细胞(ptc)和hl-60癌细胞中mthfd2和肌动蛋白的表达水平。图3为条形图，表示分别从供体d1和d2的静息和活化的原代t细胞和hl-60癌细胞获得的mthfd2western印迹带的强度。发明详述为了避免疑虑，熟练的技术人员应理解，本文中对本发明具体方面的化合物(例如本发明的第一个方面，即涉及如本发明的第一个方面限定的式i的化合物)的引用包括对其所有实施方案及具体特征的引用，这些实施例和具体特征可以结合，以形成本发明的其它实施方案和特征。除非另外指明，否则本文所用的所有技术和科学术语均具有本发明所属领域的普通技术人员了解的一般含义。药学上可接受的盐包括酸加成盐和碱加成盐。这些盐可通过常规方式生成，例如，通过使本发明化合物的游离酸或游离碱形式与一个或多个当量的适合酸或碱反应而生成，任选在溶剂中，或者在盐不可溶的介质中，随后用标准技术(例如在真空中、通过冷冻干燥或过滤)去除所述溶剂或所述介质。也可用本领域技术人员已知的技术制备盐，例如，通过用另一种反荷离子交换盐形式的本发明化合物的反荷离子，例如使用适合的离子交换树脂。可提及的具体酸加成盐包括通过与相应的酸反应生成的那些盐，从而质子化本发明的化合物，以生成羧酸盐(例如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、异丁酸盐、庚酸盐、癸酸盐(decanoate)、癸酸盐(caprate)、辛酸盐、硬脂酸盐、丙烯酸盐、己酸盐、丙炔酸盐、抗坏血酸盐、柠檬酸盐、葡糖醛酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、α-羟基丁酸盐、乳酸盐、酒石酸盐、苯乙酸盐、扁桃酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、o-乙酰氧基-苯甲酸盐、水杨酸盐、烟酸盐、异烟酸盐、肉桂酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、马尿酸盐、邻苯二甲酸盐或对苯二甲酸盐)、卤化物盐(例如氯化物盐、溴化物盐或碘化物盐)、磺酸盐(例如苯磺酸盐、甲基-、溴-或氯-苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、丙磺酸盐、羟基乙磺酸盐、1-或2-萘磺酸盐或1,5-萘二磺酸盐)、或硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐或硝酸盐等。可提及的具体碱加成盐包括通过与相应的碱反应生成的盐，从而从本发明的化合物中去除一个或多个质子，与碱金属(例如na和k盐，包括单-和二-na和k盐)、碱土金属(如mg和ca盐)、有机碱(如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇和赖氨酸)和无机碱(如氨和氢氧化铝)生成盐。更具体地讲，可提及的碱加成盐包括mg、ca盐，和最具体地讲，k和na盐。可提及更具体的药学上可接受的盐包括卤化物盐，例如盐酸(hcl)盐。为了避免疑虑，可提及的药学上可接受的盐包括所有批准用于药物用途的这些盐。为了避免疑虑，本发明的化合物可作为固体存在，因此，本发明的范围包括其所有的非晶、结晶和部分结晶形式，并且还可作为油存在。当本发明的化合物以结晶和部分结晶(即固体)形式存在时，这些形式可包括水合物/溶剂化物，这些包括在本发明的范围内。为了避免疑虑，本发明的化合物也可存在于溶液中(即，在合适的溶剂的溶液中)。例如，本发明的化合物可存在于水溶液中，在这种情况下，本发明的化合物也可以其水合物的形式存在。本发明的化合物可包含双键，除非另外指明，否则可因此关于各单独的双键作为e(entgegen)和z(zusammen)几何异构体存在。除非另外说明，所有这些异构体及其混合物均包括在本发明的范围内。本发明的化合物还可表现互变异构。所有互变异构形式及其混合物均包括在本发明的范围内(特别是有足够稳定性以允许其分离的那些)。本发明的化合物还可包含一个或多个不对称碳原子，因此，可表现旋光异构和/或非对映异构(即，以对映体或非对映体形式存在)。可用常规技术分离非对映异构体，例如色谱法或分级结晶。通过使用常规(例如分级结晶或hplc)技术分离化合物的外消旋或其它混合物，可分离各种立体异构体(即，对映异构体)。或者，在不引起外消旋化或差向异构化的条件下(即“手性池”方法)，通过适合的原料与可随后在适合阶段通过衍生化(即，拆分，包括动态拆分；例如，用纯手性酸，然后通过常规方法(例如色谱法)分离非对映异构衍生物)去除的“手性辅助剂”反应，或通过用适合的手性试剂或手性催化剂反应，可从适合的旋光活性原料获得所需的对映异构体或非对映异构体，所有这些方法和过程都可在熟练技术人员已知的条件下进行。除非另外说明，所有立体异构体及其混合物均包括在本发明的范围内。为了避免疑虑，熟练的技术人员应理解，在本文中将特定基团描绘为通过浮键(即，未显示为结合到环内特定原子的键)与环系统结合的情况下，相关基团可与相关环系统(即，其内浮键终止的环)内的任何适合原子结合。除非另外说明，本文限定的c1-z烷基(其中z为范围的上限)可以为直链，或者当有足够数(即，适当时，最少两个或三个)的碳原子时，可以为支链和/或环状(因此形成c3-z环烷基)。当有足够数(即最少四个)碳原子时，这些基团也可以为部分环状(因此形成c4-z部分环烷基)。例如，可提及的环烷基包括环丙基、环戊基和环己基。类似地，可提及的部分环烷基(也可称为“部分环烷基”基团)包括环丙基甲基。当有足够数碳原子时，这些基团也可以是多环(例如双环或三环)和/或螺环。为了避免疑虑，可提及的具体烷基包括直链(即非支链和/或环状)烷基。可提及的其它烷基包括直链和支链(即非环状)烷基。除非另外说明，本文限定的c2-z烯基(其中z为范围的上限)可以为直链，或者当有足够数(即，最少三个)碳原子时，可以为支链和/或环状(因此形成c4-z环烯基)。当有足够数(即最少五个)碳原子时，这些基团也可以为部分环状。例如，可提及的部分环状烯基(也可称为“部分环烯基”基团)包括环戊烯基甲基和环己烯基甲基。当有足够数碳原子时，这些基团也可以是多环(例如双环或三环)或螺环。为了避免疑虑，可提及的具体烯基包括直链(即非支链和/或环状)烯基。可提及的其它烯基包括直链和支链(即非环状)烯基。除非另外说明，本文限定的c2-z炔基(其中z为范围的上限)可以为直链，或者当有足够数(即，最少四个)碳原子时，可以为支链。为了避免疑虑，可提及的具体炔基包括直链(即非支链和/或环状)炔基。可提及的其它炔基包括直链和支链(即非环状)炔基。为了避免疑虑，除非另外说明，在本文中称为“烷基”、“烯基”和/或“炔基”的基团应被认为指在此类基团里存在的键中的最高不饱和度。例如，具有碳-碳双键且在相同基团中具有碳-碳三键的这样的基团应被称为“炔基”。或者，可特别规定，这样的基团应只包含规定的不饱和度(例如，适当时，在其中的一个或多个键中；例如在其中的一个键中)。为了避免疑虑，本文所述的烷基、烯基和炔基也可用作接头基团(即，连接所述化合物的两个或更多个部分的基团)，在这种情况下，此类基团也可分别称为“亚烷基”、“亚烯基”和/或“亚炔基”基团。为了避免疑虑，如本文所用，对杂原子的引用应采用本领域的技术人员理解的其正常含义。可提及的具体杂原子包括磷、硒、碲、硅、硼、氧、氮和硫(例如氧、氮和硫，例如氧和氮)。本文所用术语杂环基可以指非芳族单环和多环(例如双环)杂环基团(该基团在包含足够数原子的情况下也可桥连)，其中环系统中的至少一个(例如1至4个)原子不同于碳(即杂原子)，并且其中环系统中的原子总数在3和12之间(例如，在5和10之间，例如在3和8之间；例如，形成5元或6元杂环基)。此外，这样的杂环基可饱和，形成杂环烷基，或不饱和，包含一个或多个碳-碳或(在可能的情况下)碳-杂原子或杂原子-杂原子双键和/或三键，形成例如c2-z(例如c4-z)杂环烯基(其中z为范围的上限)或c7-z杂环炔基。为了避免疑虑，熟练的技术人员应理解，可形成本发明化合物的部分的杂环基为本领域技术人员已知的化学上可得的那些。各种杂环基应为本领域的技术人员所熟悉，例如7-氮杂双环-[2.2.1]庚基、6-氮杂双环[3.1.1]庚基、6-氮杂双环[3.2.1]-辛基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、氮丙啶基、氮杂环丁烷基、2,3-二氢异噻唑基、二氢吡喃基、二氢吡啶基、二氢吡咯基(包括2,5-二氢吡咯基)、二氧杂环戊烷基(包括1,3-二氧杂环戊烷基)、二氧杂环己烷基(包括1,3-二氧杂环己烷基和1,4-二氧杂环己烷基)、二噻烷基(包括1,4-二噻烷基)、二硫杂环戊烷基(包括1,3-二硫杂环戊烷基)、咪唑烷基、咪唑啉基、异噻唑烷基、吗啉基、7-氧杂双环[2.2.1]庚基、6-氧杂双环[3.2.1]-辛基、氧杂环丁烷基、环氧乙烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑烷基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、吡咯啉基、奎宁环基、环丁砜基、3-环丁烯砜基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢吡啶基(例如1,2,3,4-四氢吡啶基和1,2,3,6-四氢吡啶基)、硫杂环丁烷基、硫杂环丙烷基、硫杂环戊烷基、四氢噻喃基、硫代吗啉基、三噻烷基(包括1,3,5-三噻烷基)、托品烷基等。杂环基上的取代基可在适当处位于环系统中的任何原子上，包括杂原子。此外，在取代基为另一种环状化合物的情况下，则所述环状化合物可通过杂环基上的单个原子连接，形成螺环化合物。杂环基的连接点可经由环系统中的任何适合原子，包括(适当时)其它杂原子(如氮原子)，或可存在于环系统的部分的任何稠合碳环上的原子。本领域的技术人员已知，杂环基也可以n-或s-氧化形式存在。每次在本文中提及出现时，可提及的具体杂环基包括3至8元杂环基(例如4至6元杂环基，例如5或6元杂环基)。为了避免疑虑，对多环(例如双环或三环)基团(例如当在杂环基或环烷基(例如杂环基)的环境中使用时)的引用指环系统，其中需要至少两个切分使这样的环转化成非环状(即直或支)链，且这样切分的最小数相当于所限定环的数(例如，术语双环可表示，需要最少两个切分以使环转化成直链)。为了避免疑虑，术语双环(例如，在烷基的环境中使用时)可以指其中双环系统的第二环在第一环的两个相邻原子之间形成的基团，可以指其中两个不相邻原子通过烷基(当连接两个部分时，可称为亚烷基)基团(任选包含一个或多个杂原子)连接的基团，后面的基团可称为桥连，或者可以称为其中第二环连接到单个原子的基团，后面的基团可称为螺环化合物。本文所用术语芳基可以指c6-14(例如c6-10)芳族基团。此类基团可以为单环或双环，在为双环时，可以为全部或部分芳族。可提及的c6-10芳基包括苯基、萘基、1,2,3,4-四氢萘基、茚满基等(例如苯基、萘基等)。为了避免疑虑，芳基上取代基的连接点可经由环系统的任何适合碳原子。为了避免疑虑，熟练的技术人员应理解，可形成本发明化合物的部分的芳基为本领域技术人员已知的化学上可得的那些。可提及的具体芳基包括苯基。如本文所用，对杂芳基(也可称为杂芳族)基团的引用可以指包含一个或多个杂原子(例如一个或多个选自氧、氮和/或硫的杂原子)的5至14(例如5至10)元杂芳族基团。这些杂芳基可包含一个、二个或三个环，其中至少一个为芳族环。可提及的某些杂芳基包括其中形成此类基团的所有环为芳族的那些基团。杂芳基/杂芳族基团上的取代基在适当时可位于环系统中的任何适合原子上，包括杂原子(例如在适合的n原子上)。为了避免疑虑，熟练的技术人员应理解，可形成本发明化合物的部分的杂芳基为本领域技术人员已知的化学上可得的那些。杂芳基/杂芳族基团的连接点可经由环系统中的任何原子，包括(在适当时)杂原子。双环杂芳基/杂芳族基团可包含与一个或多个其它芳族或非芳族杂环稠合的苯环，在这些情况下，多环杂芳基/杂芳族基团的连接点可经由任何环，包括苯环或杂芳基/杂芳族或杂环基环。为了避免疑虑，熟练的技术人员应理解，可形成本发明化合物的部分的杂芳基为本领域技术人员已知的化学上可得的那些。各种杂芳基应为本领域的技术人员所熟悉，例如吡啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁二唑基、噻二唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、异噻唑基、咪唑基、咪唑并嘧啶基、咪唑并噻唑基、噻吩并噻吩基、嘧啶基、呋喃并吡啶基、吲哚基、吖吲哚基、吡嗪基、吡唑并嘧啶基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、吡唑并吡啶基、吡咯并吡唑基和嘌呤基。为了避免疑虑，杂芳基/杂芳族基团的氧化物也包括在本发明的范围内(例如n-氧化物)。如上所述，杂芳基包括其中一个环为芳族(而另一个可为或可不为芳族)的多环(例如双环)基团。因此，可提及的其它杂芳基包括例如苯并[1,3]二氧戊环基、苯并[1,4]二氧六环基、二氢苯并[d]异噻唑、3,4-二氢苯并[1,4]噁嗪基、二氢苯并噻吩基、二氢吲哚基、5h,6h,7h-吡咯并[1,2-b]嘧啶基、1,2,3,4-四氢喹啉基、苯并二氢噻喃基、吡唑并[3,4-b]吡啶基、吡咯并[3,4-c]吡唑基、亚甲基二氧苯基等的基团。在一些实施方案中，在本文中提及的任何杂芳基为5或6元(例如5元)单环杂芳基，该杂芳基包含1、2、3或4个选自n、o和s的杂原子，例如n和o，或1、2、3或4个氮原子。可提及的具体杂芳基包括四唑基(例如，四唑-5-基)。为了避免疑虑，在描绘的环中具有圆的情况下，其存在应表明相关的环为芳族环。或者，芳族基团可描绘为在其中包含适当数双键以允许芳香性的环状基团。本发明也包括本发明的同位素标记化合物，除一个或多个原子由原子质量或原子质量数与通常在自然界中发现的原子质量或原子质量数不同的原子(或在自然界中发现的最丰富的一种)取代外，这些化合物与本文所述相同。在本文中确定的任何特定原子或元素的所有同位素均涵盖在本发明化合物的范围内。因此，本发明的化合物还包括氘代化合物，即其中一个或多个氢原子由氢的同位素氘取代的本发明的化合物。为了避免疑虑，在本发明化合物中两个或更多个取代基的等同性可能相同的情况下，各个取代基的实际等同性不以任何方式相互依赖。例如，在其中存在两个或更多个r2基团的情况下，那些r2基团可相同或不同。类似地，当存在两个或更多个r3基团且每个基团表示r1a时，所述r1a基团可相同或不同。同样为了避免疑虑，当在本文中使用诸如“a1至a7”之类的术语时，熟练的技术人员应理解为包含性指a1、a2、a3、a4、a5、a6和a7。除非另外说明，相同的推理将适用于在本文中使用的其它此类术语。还是为了避免疑虑，当指定取代基本身任选由一个或多个取代基取代时(例如a1表示任选由独立选自b1的一个或多个基团取代的芳基)，在可能的情况下，这些取代基可位于相同或不同的原子上。这些任选的取代基可以其任何适合的数目存在(例如，相关基团可用一个或多个这样的取代基取代，例如一个这样的取代基)。为了避免疑虑，在本文中将基团称为任选取代时，明确涵盖可不存在这样的任选取代基(即，可去掉对此类任选取代基的引用)，在这种情况下，可将任选取代的基团称为未取代。部分-r在本文中也可以表示为：。例如，乙基(ch3ch2-)可表示为：。同样，例如，甲氧基(ch3o-)可表示为：。本文所用术语“氧基”指通过双键与原子(例如碳原子)连接的氧原子，即下式的部分。术语“羧基”指式-c(o)oh的部分，即下式的羧酸官能团：。术语“羧甲基”指式-(ch2)-c(o)oh的部分，也可表示为：。术语“2-羧乙基”指式-(ch2)2-c(o)oh的部分，也可表示为：。术语“3-羧丙基”指式-(ch2)3-c(o)oh的部分，也可表示为：。术语“3-((1,3-二羧基丙基)氨基)-3-氧代丙基”指下式的部分。术语“苯氧基”指下式的部分。术语“苯基”指下式的部分。术语“苄基”指下式的部分。术语“2-苯基乙基”指下式的部分。术语“苯磺酰氨基”指下式的部分。术语“3-氧代-3-(苯基磺酰氨基)丙基”指下式的部分。术语“四唑”(和“四唑基”)指任何可能的四唑(和四唑基)互变异构体(例如1h-互变异构体)。术语“1h-四唑-5-基”指下式的部分。术语“2-(1h-四唑-5-基)乙基”指下式的部分。术语环戊基甲基或“-ch2-环戊基”指下式的部分。术语“仲丙基”在本文中可与术语“异丙基”同义使用，指式-ch(ch3)2的部分，也表示为：。术语“乙烯基”(ethenyl)指下式的部分也可称为“乙烯基”(vinyl)。为了避免疑虑，熟练的技术人员应理解，作为本发明主题的本发明的化合物包括可获得的那些，即，可以稳定形式制备的那些。也就是说，本发明的化合物包括足够稳健，以经受例如从反应混合物分离到有用纯度的那些化合物。在式i的化合物中，r1表示(i)c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，各基团任选由独立选自氧基和a1的一个或多个(例如，1、2或3个)基团取代，(ii)任选由独立选自氧基和a2的一个或多个(例如，1、2或3个)基团取代的芳基，(iii)任选由独立选自氧基和a3的一个或多个(例如，1、2或3个)基团取代的杂芳基，(iv)任选由独立选自氧基和a4的一个或多个(例如，1、2或3个)基团取代的杂环基，或(v)-(ch2)2c(o)-g。在一些实施方案中，r1表示(i)c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，各基团任选由独立选自a1的一个或多个(例如，1、2或3个)基团取代，(ii)任选由独立选自a2的一个或多个(例如，1、2或3个)基团取代的芳基，(iii)任选由独立选自a3的由一个或多个(例如，1、2或3个)基团取代的杂芳基，(iv)任选由独立选自a4的一个或多个(例如，1、2或3个)基团取代的杂环基，或(v)-(ch2)2c(o)-g。在一些实施方案中，当r1表示选自c1-6烷基、c2-6烯基和c2-6炔基的部分，各基团任选由一个或多个(例如1、2或3个)独立选自氧基和a1的基团取代时，这些部分更具体为任选由一个或多个(例如1、2或3个)独立选自氧基和a1的基团取代的c1-6烷基；例如任选由一个或多个(例如1、2或3个)独立选自a1的基团取代的c1-6烷基，例如任选由一个基团a1取代的c1-6烷基。在一些实施方案中，当r1表示任选由一个或多个独立选自氧基和a2的基团取代的芳基时，这种芳基更具体为苯基。在一些实施方案中，在式i的化合物中存在的a1、a2、a3或a4表示的任何基团的数目至多为2，更具体至多为1。在一些特定实施方案中，r1表示(i)任选由独立选自氧基和a1的一个或多个(例如，1、2或3个)基团取代的c1-6烷基，(ii)任选由一个或多个(例如，1、2或3个)独立选自a2的基团取代的芳基(例如苯基)，或(iii)-(ch2)2c(o)-g。在一些特定实施方案中，r1表示(i)任选由一个氧基取代且任选由一个a1取代的c1-6烷基，(ii)苯基，或(iii)-(ch2)2c(o)-g。在一些其它特定实施方案中，r1表示(i)任选由一个或多个(例如一个)独立选自氧基和a1的基团取代的c1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、仲丙基、-ch2-环戊基或环己基)，(ii)任选由一个或多个(例如一个)独立选自a2的基团取代的苯基，或(iii)-(ch2)2c(o)-g。在一些其它实施方案中，r1表示(i)任选由一个或多个(例如一个)独立选自氧基和a1的基团取代的c1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、仲丙基、-ch2-环戊基或环己基)，或(ii)任选由一个或多个(例如一个)独立选自a2的基团取代的苯基。在另一些其它实施方案中，r1表示(i)任选由一个或多个(例如一个)独立选自氧基和a1的基团取代的c1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、仲丙基、-ch2-环戊基或环己基)，或(ii)-(ch2)2c(o)-g。在另一些其它实施方案中，r1表示任选由一个或多个(例如一个)独立选自氧基和a1的基团取代的c1-6烷基(例如甲基、乙基、正丙基、仲丙基、-ch2-环戊基或环己基)。在另一些其它实施方案中，r1表示-(ch2)2c(o)-g。在一些实施方案中，当r1表示任选由一个或多个分别独立选自氧基和a1、a2、a3或a4的基团取代的部分时，如上文所限定，此类部分不由任何此类基团取代(即，“未取代”)。在一些实施方案中，r1表示选自c1-6烷基、c2-6烯基、c2-6炔基和苯基的未取代部分。在一些这样的实施方案中，r1表示未取代的c1-6烷基或未取代的苯基。在一些实施方案中，当r1表示未取代的烷基时，所述烷基包含至少三个碳原子。例如，在一些实施方案中，r1表示未取代的c3-6烷基或未取代的苯基，例如正丙基、仲丙基、-ch2-环戊基、环己基或苯基；或者r1表示未取代的c3-6烷基，例如正丙基、仲丙基、-ch2-环戊基或环己基。在一些其它实施方案中，r1表示选自甲基、乙基、正丙基、仲丙基、-ch2-环戊基、环己基和苯基的部分。在另一些其它实施方案中，r1表示选自甲基、乙基、正丙基、仲丙基、-ch2-环戊基和环己基的部分。本文所述g表示oh或单或多谷氨酸基团。在特定实施方案中，g表示oh或单谷氨酸基团。在一些其它特定实施方案中，g表示oh。在另外的其它实施方案中，g表示单或多谷氨酸基团，特别是单谷氨酸基团。熟练的技术人员应理解，对(单-)谷氨酸基团的引用特别指经由其氨基部分结合的谷氨酸(即形成酰胺部分)，即下式的基团。类似地，对多谷氨酸基团的引用指经由第一谷氨酸基团的氨基结合，用前面谷氨酸的羧酸基团和后面羧酸的氨基之间的其它基团形成键(即形成酰胺部分)，并以羧酸终止的谷氨酸基团的聚合链。熟练的技术人员应理解，这样的多谷氨酸基团将包含至少二个如此聚合的谷氨酸基团。具体地讲，这样的多谷氨酸基团将包含多达七个如此聚合的谷氨酸基团。因此，在存在代表g的单-或多-谷氨酸基团的情况下，那个基团与它所连接的-(ch2)2c(o)-基团一起可形成结构式xii的部分：其中t表示0至7。在一些特定实施方案中，当-(ch2)2c(o)-g(即r1)表示式xii的部分时，t表示0至3的整数，特别地为0至2，例如t为0或1。在一些特定实施方案中，t表示0，即g为单谷氨酸基团，并且r1为下式的部分：。因此，在一些特定实施方案中，r1表示选自以下的部分：和。在一些特定实施方案中，r1表示。在一些其它实施方案中，r1表示选自异丙基、环戊基甲基、环己基、苯基、苄基、2-苯基乙基、3-氧代-3-(苯基磺酰氨基)丙基、2-(1h-四唑-5-基)乙基、羧甲基、2-羧基乙基、3-羧基丙基和3-((1,3-二羧基丙基)氨基)-3-氧代丙基的部分。在式i的化合物中，各r2独立表示(i)卤基、-no2、-cn、-r1a、-or1b、-s(o)pr1c、-s(o)q(r1d)(r1e)、-n(r1f)s(o)rr1g、-n(r1h)(r1i)、-c(o)or1j或-c(o)n(r1k)(r1l)，(ii)任选由一个或多个(例如，1-3个)独立选自氧基和a5的基团取代的芳基(例如苯基)，(iii)任选由一个或多个(例如，1-3个)独立选自氧基和a6的基团取代的杂芳基，或(iv)任选由一个或多个(例如，1-3个)独立选自氧基和a7的基团取代的杂环基。在一些实施方案中，各r2独立表示(i)卤基、-no2、-cn、-r1a、-or1b、-s(o)pr1c、-s(o)q(r1d)(r1e)、-n(r1f)s(o)rr1g、-n(r1h)(r1i)、-c(o)or1j或-c(o)n(r1k)(r1l)，(ii)任选由一个或多个(例如，1-3个)独立选自氧基和a5的基团取代的芳基(例如苯基)，或(iii)任选由一个或多个(例如，1-3个)独立选自氧基和a6的基团取代的杂芳基。在一些其它实施方案中，各r2独立表示(i)卤基、-no2、-cn、-r1a、-or1b、-s(o)pr1c、-s(o)q(r1d)(r1e)、-n(r1f)s(o)rr1g、-n(r1h)(r1i)、-c(o)or1j或-c(o)n(r1k)(r1l)，或(ii)任选由一个或多个(例如，1-3个)独立选自氧基和a5的基团取代的芳基(例如苯基)。在一些其它实施方案中，各r2独立表示卤基、-no2、-cn、-r1a、-or1b、-s(o)pr1c、-s(o)q(r1d)(r1e)、-n(r1f)s(o)rr1g、-n(r1h)(r1i)、-c(o)or1j或-c(o)n(r1k)(r1l)。在一些其它实施方案中，各r2独立表示卤基、-no2、-cn、-r1a或-or1b。在一些实施方案中，各r2独立表示卤基(例如氯或氟)、-r1a或-or1b。在一些实施方案中，各r2独立表示卤基或-or1b。在一些实施方案中，各r2独立表示卤基或-r1a。在一些特定实施方案中，各r2独立表示卤基，例如，f或cl。在一些更特定的实施方案中，各r2独立表示f。在一些实施方案中，r2表示选自氟、氯、甲基、三氟甲基、乙烯基、环丙基氧基、苯氧基和苯基的部分。式i化合物中存在的部分r2的数目(该数目由n表示)可在0至3的范围内(即，n表示0、1、2或3)。在一些实施方案中，n表示0、1或2。在一些其它实施方案中，n表示0或1。在一些特定实施方案中，n表示1。在一些其它特定实施方案中，n表示1、2或3。在一些实施方案中，n表示1或2。在另一些其它实施方案中，n表示0。在一些实施方案中，当x表示-n(r3)-时，例如当x表示-nh-时，n不表示0。在式i的化合物中，x表示-n(r3)-或-c(r4)2-。在一些实施方案中，x表示-n(r3)-。在一些其它实施方案中，x表示-c(r4)2-。部分r3表示h或任选由一个或多个氟取代的c1-3烷基。在一些实施方案中，r3表示h。各r4独立表示h、氟或任选由一个或多个氟取代的c1-3烷基(例如甲基)。在一些实施方案中，各r4独立表示h或氟。在一些其它实施方案中，各r4表示h。在一些实施方案中，x表示-nh-或-ch2-。在一些特定实施方案中，x表示-ch2-。在一些其它特定实施方案中，x表示-nh-。在式i的化合物中，各a1至a7独立表示(i)卤基、-no2、-cn、-r2a、-or2b、-s(o)pr2c、-s(o)qn(r2d)(r2e)、-n(r2f)s(o)rr2g、-n(r2h)(r2i)、-c(o)or2j或-c(o)n(r1k)(r1l)，(ii)任选由独立选自氧基和b1的一个或多个基团取代的芳基，(iii)任选由独立选自氧基和b2的一个或多个基团取代的杂芳基，或(iv)任选由独立选自氧基和b3的一个或多个基团取代的杂环基。在一些实施方案中，各a1至a7独立表示(i)卤基、-no2、-cn、-r2a、-or2b、-s(o)pr2c、-s(o)qn(r2d)(r2e)、-n(r2f)s(o)rr2g、-n(r2h)(r2i)、-c(o)or2j或-c(o)n(r1k)(r1l)，(ii)任选由独立选自氧基和b1的一个或多个基团取代的芳基，或(iii)任选由独立选自氧基和b2的一个或多个基团取代的杂芳基。在一些实施方案中，各a1至a7独立表示(i)-r2a、-n(r2f)s(o)rr2g、-c(o)or2j或-c(o)n(r1k)(r1l)，(ii)任选由一个或多个(例如一个)独立选自氧基和b1的基团取代的苯基，或(iii)任选由一个或多个(例如一个)独立选自氧基和b2的基团取代的杂芳基(例如四唑基)。在一些特定实施方案中，各a1至a7独立表示卤基、-no2、-cn、-r2a、-or2b、-s(o)pr2c、-s(o)qn(r2d)(r2e)、-n(r2f)s(o)rr2g、-n(r2h)(r2i)、-c(o)or2j或-c(o)n(r1k)(r1l)。在一些其它特定实施方案中，各a1至a7独立表示-r2a、-or2b、-n(r2f)s(o)rr2g、-c(o)or2j或-c(o)n(r1k)(r1l)。在一些其它特定实施方案中，各a1至a7独立表示-r2a、-or2b、-n(r2f)s(o)rr2g或-c(o)or2j。在一些其它特定实施方案中，各a1至a7独立表示-r2a、-n(r2f)s(o)rr2g或-c(o)or2j。在一些其它特定实施方案中，各a1至a7独立表示-n(r2f)s(o)rr2g或-c(o)or2j；或者各a1至a7独立表示-c(o)or2j。在另外的实施方案中，各a1至a7独立表示选自羟基、磺酰氨基、羧基、苯基和四唑基(例如1h-四唑-5-基)的部分。在一些实施方案中，不存在a5至a7，并且各a1至a4如上文所指示。在一些实施方案中，不存在a2至a7，并且各a1如上文所指示。在式i的化合物中，各r1a和r2a独立表示(i)c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，其中每个这样的烷基、烯基或炔基任选由一个或多个(例如1-3个)独立选自氧基和d1的基团取代,(ii)任选由一个或多个(例如1-3个)独立选自氧基和d2的基团取代的芳基，(iii)任选由一个或多个(例如，1-3个)独立选自氧基和d3的基团取代的杂芳基，或(iv)任选由一个或多个(例如，1-3个)独立选自氧基和d4的基团取代的杂环基。在一些实施方案中，各r1a和r2a独立表示c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，其中每个这样的烷基、烯基或炔基任选由独立选自氧基和d1的一个或多个基团取代；例如，各r1a和r2a独立表示c1-6烷基或c2-6烯基，其中每个这样的烷基或烯基任选由独立选自氧基和d1的一个或多个基团取代；或者各r1a和r2a独立表示c1-6烷基，其中每个这样的烷基任选由独立选自氧基和d1的一个或多个基团取代。在一些以上实施方案中，在任何r1a或r2a中，任何c1-6烷基更具体选自c1-3烷基；任何c2-6烯基更具体选自c2-3烯基；且任何c2-6炔基更具体选自c2-3炔基。在r1a和r2a中，任何c1-6烷基、c2-6烯基和c2-6炔基可任选由独立选自氧基和d1的一个或多个基团取代。在一些实施方案中，任何这样的取代基均选自d1，例如，任何c1-6烷基、c2-6烯基和c2-6炔基可任选由1、2或3个独立选自d1的基团取代。在一些实施方案中，各r1a和r2a独立选自甲基和乙烯基，任选由一个或多个独立选自d1的基团取代。在一些实施方案中，不存在r2a，并且各r1a如上文所指示。可提及的具体r1a基团包括c1-6烷基和c2-6烯基，各自任选由一个或多个(例如，1至3个)独立选自氧基和d1的基团取代。可提及的更具体r1a基团包括甲基和乙烯基，各自任选由一个或多个独立选自d1的基团取代。在式i的化合物中，各r1b至r1l和r2b至r2l独立表示h或(i)c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，其中每个这样的烷基、烯基或炔基任选由一个或多个(例如1-3个)独立选自氧基和d1的基团取代；(ii)任选由一个或多个(例如，1-3个)独立选自氧基和d2的基团取代的芳基(例如苯基)，(iii)任选由一个或多个(例如，1-3个)独立选自氧基和d3的基团取代的杂芳基，或(iv)任选由一个或多个(例如，1-3个)独立选自氧基和d4的基团取代的杂环基。在一些实施方案中，各r1b至r1l和r2b至r2l独立表示h或(i)c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，其中每个这样的烷基、烯基或炔基任选由一个或多个(例如1-3个)独立选自氧基和d1的基团取代；或(ii)任选由一个或多个(例如1-3个)独立选自氧基和d2的基团取代的苯基。在一些实施方案中，各r1b至r1l和r2b至r2l独立表示h或(i)c1-6烷基，其中每个这样的烷基任选由一个或多个(例如1-3个)独立选自氧基和d1的基团取代；或(ii)任选由一个或多个(例如1-3个)独立选自氧基和d2的基团取代的苯基。在一些以上实施方案中，任何c1-6烷基更具体选自c1-3烷基；任何c2-6烯基更具体选自c2-3烯基；且任何c2-6炔基更具体选自c2-3炔基。在r1b至r1l和r2b至r2l中，任何c1-6烷基、c2-6烯基和c2-6炔基可任选由独立选自氧基和d1的一个或多个基团取代。在一些实施方案中，任何这样的取代基均选自d1，例如，任何c1-6烷基、c2-6烯基和c2-6炔基可任选由1、2或3个独立选自d1的基团取代。例如，在一些特定实施方案中，任何r1b或r2b(特别地为任何r1b)为c1-6烷基或苯基；任何r1f或r2f(特别地为任何r2f)为h；任何r1g或r2g(特别地为任何r2g)为苯基；并且任何r1j或r2j(特别地为任何r2j)为h。在一些实施方案中，可提及的具体r1b基团包括：(i)任选由一个或多个(例如，一个)独立选自氧基和d1的基团取代的c1-6烷基(例如c1-3烷基)；和(ii)任选由一个或多个(例如，一个)独立选自氧基和d2的基团取代的芳基(例如苯基)。可提及的更具体r1b基团包括苯基和环丙基。在一些其它特定实施方案中，r2f表示h并且/或者(例如并且)r2g表示任选由一个或多个(例如一个)独立选自氧基和d2的基团取代的芳基(例如苯基)。同样，可提及的一些其它具体r2j基团包括c1-6烷基(例如甲基和乙基，例如乙基)和h。可提及的更具体r2j基团包括h。在另一些其它特定实施方案中，r2k表示h并且/或者(例如并且)r2l表示任选由独立选自氧基和d1的一个或多个基团取代的c1-6烷基。在式i的化合物中，各b1至b3独立表示(i)卤基、-no2、-cn、-r3a、-or3b、-s(o)pr3c、-s(o)qn(r3d)(r3e)、-n(r3f)s(o)rr3g、-n(r3h)(r3i)、-c(o)or3j或-c(o)n(r3k)(r3l)，(ii)任选由独立选自氧基和e1的一个或多个基团取代的芳基，(iii)任选由独立选自氧基和e2的一个或多个基团取代的杂芳基，或(iv)任选由独立选自氧基和e3的一个或多个基团取代的杂环基。在一些实施方案中，各b1至b3独立表示卤基、-no2、-cn、-r3a、-or3b、-s(o)pr3c、-s(o)qn(r3d)(r3e)、-n(r3f)s(o)rr3g、-n(r3h)(r3i)、-c(o)or3j或-c(o)n(r3k)(r3l)。在一些实施方案中，不存在b1、b2和b3。在式i的化合物中，各d1独立表示(i)卤基、-no2、-cn、-or4b、-s(o)pr4c、-s(o)qn(r4d)(r4e)、-n(r4f)s(o)rr4g、-n(r4h)(r4i)、-c(o)or4j或-c(o)n(r4k)(r4l)，(ii)任选由独立选自氧基和e4的一个或多个基团取代的芳基，(iii)任选由独立选自氧基和e5的一个或多个基团取代的杂芳基，或(iv)任选由独立选自氧基和e6的一个或多个基团取代的杂环基。可提及的具体d1基团包括-c(o)or4j，例如其中r4j表示c1-6烷基(例如甲基和乙基，例如乙基)或h(例如r4j表示h)。可提及的其它具体d1基团包括氟。因此，在一些实施方案中，任何d1(存在时)为氟。在式i的化合物中，各d2至d4独立表示(i)卤基、-no2、-cn、-r4a、-or4b、-s(o)pr4c、-s(o)qn(r4d)(r4e)、-n(r4f)s(o)rr4g、-n(r4h)(r4i)、-c(o)or4j或-c(o)n(r4k)(r4l)，(ii)任选由独立选自氧基和e4的一个或多个基团取代的芳基，(iii)任选由独立选自氧基和e5的一个或多个基团取代的杂芳基，或(iv)任选由独立选自氧基和e6的一个或多个基团取代的杂环基。在一些实施方案中，各d2至d4独立表示卤基、-no2、-cn、-r4a、-or4b、-s(o)pr4c、-s(o)qn(r4d)(r4e)、-n(r4f)s(o)rr4g、-n(r4h)(r4i)、-c(o)or4j或-c(o)n(r4k)(r4l)。在一些实施方案中，不存在d2、d3和d4。在式i的化合物中，各p、q和r独立表示0、1或2。在特定实施方案中，各p、q和r表示2。如本文所述，本发明的化合物可具有一个或多个手性中心，并因此可作为单一对映异构体或非对映异构体(适当时)或作为其混合物(例如外消旋混合物)存在。可提及的本发明的具体化合物包括其中带有必需羧酸基团(即式i中描绘的羧酸基团)的碳原子处于r构型的那些化合物。可提及的本发明的其它具体化合物包括其中带有必需羧酸基团(即式i中描绘的羧酸基团)的碳原子处于s构型的那些化合物。在可提及的具体实施方案中，式i的化合物为式ia化合物其中r1、r2、x和n如本文所限定(即，对于式i的化合物，包括其所有实施方案)。为了避免疑虑，熟练的技术人员应理解，式ia中所示的立体化学是相对的。在这些情况下(即，指示立体化学的情况)，可按提供的限定化合物，以便与其它可能立体异构体的相对量相比时，所需的对映异构体(或在其中存在其它立体中心的情况下，相关的非对映异构体或非对映异构体的混合物)以过量存在，例如，以这样的过量存在，例如对映异构体过量(e.e.)至少60%(例如至少70%、80%、85%、90%或95%，例如至少99%或至少99.9%)。在一些实施方案中，当式i中的n表示1、2或3(例如1或2)时，一个r2在吡啶环上的3-位连接。在一些特定实施方案中，式i的化合物如式ib所示其中r1、r2和x如本文所限定，且n为0或1。在这些实施方案的一些中，n为1，即，式的化合物如式ic所示其中r1、r2和x如本文所限定。在一些其它实施方案中，当式i中的n表示1、2或3(例如1或2)时，一个r2在吡啶环上的6-位连接。在一些特定实施方案中，式i的化合物更具体为式id的化合物其中r1、r2和x如本文所限定，且n为0或1。在这些实施方案的一些中，n为1，即，式的化合物如式ie所示其中r1、r2和x如本文所限定。在一些实施方案中，当n表示0或1时，式i的化合物为式ib或id的化合物，具体为式ib的化合物。在一些其它实施方案中，当n表示1时，式i的化合物为式ic或ie的化合物，具体为式ic的化合物。在一些实施方案中，式ib、ic、id或ie的化合物也为式ia的化合物。因此，例如，在一些实施方案中，式ib的化合物也为式ia的化合物，即，可由式if表示的化合物其中r1、r2和x如本文所限定，且n为0或1，具体为1。在一些其它特定实施方案中，式i的化合物可由式ig表示其中r2、x、g和n如本文所限定。在一些特定实施方案中，式ig的化合物也为任何式ia、ib、ic、id、ie或if之一的化合物。例如，在一些实施方案中，该化合物更具体可由式ih表示其中r2、x和g如本文所限定，且n为0或1，具体为1。在一些特定实施方案中，式ig的化合物更具体也为式ia的化合物，即，可由式ii表示的化合物其中r2、x、g和n如本文所限定。在一些其它特定实施方案中，式ii的化合物也为式ib的化合物，即，可由式ij表示的化合物其中r2、x和g如本文所限定，且n为0或1，具体为1。在一些实施方案中，式id或ie的化合物也为式ig或ii的化合物。因此，在一些实施方案中，该化合物为可由式ik表示的化合物其中r2、x和g如本文所限定，且n为0或1，具体为1；且在一些实施方案中，该化合物为可由式im表示的化合物其中r2、x和g如本文所限定，且n为0或1，具体为1。在式ig、ih、ii、ij、ik或im的化合物的一些具体实施方案中，g表示oh或单谷氨酸基团。在式ig、ih、ii、ij、ik或im的化合物的一些更具体实施方案中，g表示oh。在式ig、ih、ii、ij、ik或im的化合物的一些其它实施方案中，g表示单或多谷氨酸基团，例如，单谷氨酸基团。在式i化合物的一些其它特定实施方案中，例如任何式ia、ib、ic、id、ie、if、ig、ih、ii、ij、ik或im之一的化合物，特别地为任何式ib、ic、if、ih或ij之一的化合物，r2表示选自卤基和-r1a的部分；例如氟、氯和任选由一个或多个氟取代的c1-3烷基(例如甲基)；具体为卤基，例如氟。在式i化合物的一些其它特定实施方案中，具体为式id、ie、ik或im的化合物，r2表示选自卤基、-r1a、-or1b和苯基的部分，具体为-r1a、-or1b和苯基；例如r2表示乙烯基、甲氧基、环丙基氧基、苯氧基或苯基。在式id、ie、ik或im的化合物的一些实施方案中，r2表示-or1b。在式i化合物的一些实施方案中r1表示(i)c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，各基团任选由一个或多个独立选自氧基和a1的基团取代，(ii)任选由一个或多个独立选自氧基和a2的基团取代的芳基，或(ii)-(ch2)2c(o)-g；各r2独立表示(i)卤基、-no2、-cn、-r1a、-or1b、-s(o)pr1c、-s(o)q(r1d)(r1e)、-n(r1f)s(o)rr1g、-n(r1h)(r1i)、-c(o)or1j或-c(o)n(r1k)(r1l)，或(ii)任选由一个或多个独立选自氧基和a5的基团取代的芳基；n表示0至3；x表示-n(r3)-或-c(r4)2-；r3表示h或任选由一个或多个氟取代的c1-3烷基；各r4独立表示h、氟或任选由一个或多个氟取代的c1-3烷基；g表示-oh或单或多谷氨酸基团；各a1、a2和a5独立表示(i)卤基、-no2、-cn、-r2a、-or2b、-s(o)pr2c、-s(o)qn(r2d)(r2e)、-n(r2f)s(o)rr2g、-n(r2h)(r2i)、-c(o)or2j或-c(o)n(r2k)(r2l)，(ii)任选由独立选自氧基和b1的一个或多个基团取代的芳基，或(iii)任选由独立选自氧基和b2的一个或多个基团取代的杂芳基；各r1a和r2a独立表示c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，其中每个这样的烷基、烯基或炔基任选由独立选自氧基和d1的一个或多个基团取代；各r1b至r1l和r2b至r2l独立表示h或(i)c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，其中每个这样的烷基、烯基或炔基任选由独立选自氧基和d1的一个或多个基团取代，或(ii)任选由独立选自氧基和d2的一个或多个基团取代的芳基；各b1和b2独立表示卤基、-no2、-cn、-r3a、-or3b、-s(o)pr3c、-s(o)qn(r3d)(r3e)、-n(r3f)s(o)rr3g、-n(r3h)(r3i)、-c(o)or3j或-c(o)n(r3k)(r3l)；各d1独立表示卤基、-no2、-cn、-or4b、-s(o)pr4c、-s(o)qn(r4d)(r4e)、-n(r4f)s(o)rr4g、-n(r4h)(r4i)、-c(o)or4j或-c(o)n(r4k)(r4l)；各d2独立表示卤基、-no2、-cn、-r4a、-or4b、-s(o)pr4c、-s(o)qn(r4d)(r4e)、-n(r4f)s(o)rr4g、-n(r4h)(r4i)、-c(o)or4j或-c(o)n(r4k)(r4l)；各r3a和r4a独立表示任选用一个或多个氟取代的c1-3烷基；各r3b至r3l和r4b至r4l独立表示h或任选用一个或多个氟取代的c1-3烷基；并且各p、q和r独立表示0、1或2。在一些以上实施方案中，任何芳基为苯基，任何杂芳基为在环中包含1、2、3或4个杂原子(例如n、o或s)的5元或6元单环。在一些实施方案中，r1表示(i)c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，各基团任选由一个或多个独立选自氧基和a1的基团取代，(ii)苯基，或(iii)-(ch2)2c(o)-g；各r2独立表示(i)卤基、-no2、-cn、-r1a、-or1b、-s(o)pr1c、-s(o)q(r1d)(r1e)、-n(r1f)s(o)rr1g、-n(r1h)(r1i)、-c(o)or1j或-c(o)n(r1k)(r1l)，或(ii)苯基；n表示0至3；x表示-n(r3)-或-c(r4)2-；r3表示h或任选由一个或多个氟取代的c1-3烷基；各r4独立表示h、氟或任选由一个或多个氟取代的c1-3烷基；g表示-oh或单或多谷氨酸基团；各a1独立表示(i)卤基、-no2、-cn、-r2a、-or2b、-s(o)pr2c、-s(o)qn(r2d)(r2e)、-n(r2f)s(o)rr2g、-n(r2h)(r2i)、-c(o)or2j或-c(o)n(r2k)(r2l)，(ii)苯基，或(iii)杂芳基；各r1a和r2a独立表示c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，其中每个这样的烷基、烯基或炔基任选由一个或多个独立选自氧基和氟的基团取代；各r1b至r1l和r2b至r2l独立表示h或(i)c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，其中每个这样的烷基、烯基或炔基任选由一个或多个独立选自氧基和氟的基团取代，或(ii)苯基；并且各p、q和r独立表示0、1或2。在一些实施方案中，r1表示(i)c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，各基团任选由一个或多个独立选自氧基和a1的基团取代，(ii)苯基，或(iii)-(ch2)2c(o)-g；各r2独立表示(i)卤基、-r1a或-or1b，或(ii)苯基；n表示0至3；x表示-n(r3)-或-c(r4)2-；r3表示h或任选由一个或多个氟取代的c1-3烷基；各r4独立表示h、氟或任选由一个或多个氟取代的c1-3烷基；g表示-oh或单或多谷氨酸基团；各a1独立表示(i)卤基、-or2b、-n(r2f)s(o)2r2g或-c(o)or2j，(ii)苯基，或(iii)杂芳基；各r1a独立表示c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，其中每个这样的烷基、烯基或炔基任选由一个或多个氟取代；并且各r1b、r2b、r2f、r2g和r2j独立表示h或(i)c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，其中每个这样的烷基、烯基或炔基任选由一个或多个氟取代，或(ii)苯基。在一些其它实施方案中，r1表示(i)c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，各基团任选由一个或多个独立选自氧基和a1的基团取代，(ii)苯基，或(iii)-(ch2)2c(o)-g；各r2独立表示(i)卤基、-r1a或-or1b，或(ii)苯基；n表示0至3；x表示-n(r3)-或-c(r4)2-；r3表示h或任选由一个或多个氟取代的c1-3烷基；各r4独立表示h、氟或任选由一个或多个氟取代的c1-3烷基；g表示-oh或单谷氨酸基团；各a1独立表示(i)卤基、-n(h)s(o)2r2g或-c(o)or2j，(ii)苯基，或(iii)杂芳基；各r1a独立表示c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，其中每个这样的烷基、烯基或炔基任选由一个或多个氟取代；并且各r1b、r2g和r2j独立表示h或(i)c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，其中每个这样的烷基、烯基或炔基任选由一个或多个氟取代，或(ii)苯基。在一些以上实施方案中，n表示0、1或2；例如0或1。在一些其它以上实施方案中，n表示1、2或3，例如1或2，具体为1。在一些以上实施方案中，n表示0。在一些其它实施方案中，r1表示(i)c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，各基团任选由一个或多个独立选自氧基和a1的基团取代，(ii)苯基，或(iii)-(ch2)2c(o)-g；r2表示(i)卤基、-r1a或-or1b，或(ii)苯基；n表示0或1；x表示-n(r3)-或-c(r4)2-；r3表示h或任选由一个或多个氟取代的c1-3烷基；各r4独立表示h、氟或任选由一个或多个氟取代的c1-3烷基；g表示-oh或单谷氨酸基团；各a1独立表示(i)卤基、-n(h)s(o)2r2g或-c(o)or2j，(ii)苯基，或(iii)杂芳基；r1a表示c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，其中每个这样的烷基、烯基或炔基任选由一个或多个氟取代；并且各r1b、r2g和r2j独立表示h或(i)c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，其中每个这样的烷基、烯基或炔基任选由一个或多个氟取代，或(ii)苯基。在一些其它实施方案中，r1表示(i)c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，各基团任选由一个或多个独立选自氧基和a1的基团取代，(ii)苯基，或(iii)-(ch2)2c(o)-g；r2表示(i)卤基、-r1a或-or1b，或(ii)苯基；n表示0或1；x表示-nh-或-ch2-；g表示-oh或单谷氨酸基团；各a1独立表示(i)卤基、-n(h)s(o)2r2g或-c(o)or2，(ii)苯基，或(iii)杂芳基；r1a表示c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，其中每个这样的烷基、烯基或炔基任选由一个或多个氟取代；并且各r1b、r2g和r2j独立表示h或(i)c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，其中每个这样的烷基、烯基或炔基任选由一个或多个氟取代；或(ii)苯基。在一些实施方案中，r1表示(i)c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，各基团任选由一个或多个(例如一个)独立选自氧基和a1的基团取代，(ii)苯基，或(iii)-(ch2)2c(o)-g；r2表示(i)卤基、-r1a或-or1b，或(ii)苯基；n表示0或1；x表示-nh-或-ch2-；g表示-oh或单或多谷氨酸基团；各a1独立表示(i)-n(r2f)s(o)2r2g或-c(o)or2j，(ii)苯基，或(iii)杂芳基；各r1a独立表示(i)c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，其中每个这样的烷基、烯基或炔基任选由一个或多个氟取代；各r1b、r1f、r1j和r1k独立表示h或(i)c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，其中每个这样的烷基、烯基或炔基任选由一个或多个氟取代；和(ii)苯基，在一些其它实施方案中，r1表示c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，各基团任选由一个或多个独立选自a1的基团取代，或-(ch2)2c(o)-g；r2表示卤基、-r1a或-or1b；n表示0或1；x表示-nh-或-ch2-；g表示-oh或单谷氨酸基团；各a1独立表示-c(o)oh、苯基或杂芳基；r1a表示c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，其中每个这样的烷基、烯基或炔基任选由一个或多个氟取代；并且r1b表示h、c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，其中每个这样的烷基、烯基或炔基任选由一个或多个氟取代；或苯基。在一些其它实施方案中，r1表示任选由一个或多个独立选自a1的基团取代的c1-6烷基，或-(ch2)2c(o)-g；r2表示卤基、-r1a或-or1b；n表示0或1；x表示-nh-或-ch2-；g表示-oh或单谷氨酸基团；各a1独立表示-c(o)oh、苯基或杂芳基；r1a表示c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，其中每个这样的烷基、烯基或炔基任选由一个或多个氟取代；并且r1b表示c1-6烷基、c2-6烯基或c2-6炔基，其中每个这样的烷基、烯基或炔基任选由一个或多个氟取代；或苯基。在一些其它实施方案中，r1表示任选由一个或多个独立选自a1的基团取代的c1-6烷基，或-(ch2)2c(o)-g；r2表示卤基；n表示0或1；x表示-nh-或-ch2-；g表示-oh或单谷氨酸基团；并且各a1独立表示-c(o)oh、苯基或杂芳基。在一些其它实施方案中，r1表示任选由一个或多个独立选自a1的基团取代的c1-6烷基，或-(ch2)2c(o)-g；r2表示卤基；n表示0或1；x表示-nh-或-ch2-；g表示-oh或单谷氨酸基团；并且各a1独立表示-c(o)oh；或(ii)杂芳基。在一些其它实施方案中，r1表示c1-6烷基，任选由一个或多个(例如一个)-c(o)oh取代；r2表示卤基，例如f；n表示0或1；并且x表示-nh-或-ch2-。在一些其它实施方案中，r1表示c1-6烷基，任选由-c(o)oh取代；r2表示卤基，例如f；n表示0或1；并且x表示-nh-或-ch2-；例如-ch2-。在一些以上实施方案中，n表示1。在一些其它实施方案中，r1表示c1-6烷基，任选由-c(o)oh取代；r2表示卤基，例如f；n表示1；并且x表示-ch2-。在一些其它实施方案中，r1表示-(ch2)2c(o)-g；r2表示卤基；n表示0或1；x表示-nh-或-ch2-；并且g表示-oh或单谷氨酸基团。在一些其它实施方案中，r1表示-(ch2)2c(o)oh；r2表示卤基；n表示0或1；并且x表示-nh-或-ch2-。在一些其它实施方案中，r1表示-(ch2)2c(o)oh；r2表示卤基；n表示0或1；并且x表示-ch2-。在一些其它实施方案中，r1表示-(ch2)2c(o)oh；r2表示f；n表示0或1；并且x表示-nh-或-ch2-。在一些其它实施方案中，r1表示-(ch2)2c(o)oh；r2表示f；n表示0或1；并且x表示-ch2-。在一些其它实施方案中，r1表示-(ch2)2c(o)oh；r2表示f；n表示1；并且x表示-nh-或-ch2-。在一些其它实施方案中，r1表示-(ch2)2c(o)oh；r2表示卤基，例如f；n表示1；并且x表示-ch2-。在一些其它实施方案中，r1表示异丙基、环戊基甲基、环己基、苯基、苄基、2-苯基乙基、3-氧代-3-(苯基磺酰氨基)丙基、2-(1h-四唑-5-基)乙基、羧甲基、2-羧基乙基、3-羧基丙基和3-((1,3-二羧基丙基)氨基)-3-氧代丙基；r2表示氟、氯、甲基、三氟甲基、乙烯基、环丙基氧基、苯氧基或苯基；n表示0或1；并且x表示nh或ch2。应认识到，对本文限定的式i化合物的任何引用也应解释为对任何式ia、ib、ic、id、ie、if、ig、ih、ii、ij、ik和im之一的化合物的引用，除非另外说明或从上下文明显看出。虽然本发明的化合物本身可具有药理活性，但本发明化合物的某些药学上可接受的(例如“受保护的”)衍生物也可存在或制备，该衍生物可能不具有这种活性，但可胃肠外或口服给予，随后在身体中代谢，生成本发明的化合物。因此，可将此类化合物(可具有一定药理活性，其条件为这种活性明显低于由其代谢出的活性化合物的活性)描述为本发明化合物的“前药”。如本文所用，对前药的引用应包括在肠内或胃肠外给予(例如口服或肠胃外给予)后的预定时间内以实验可检测量生成本发明化合物的化合物。所有本发明化合物的前药均包括在本发明的范围内。另外，本发明的某些化合物可能本身不具有或具有最小的药理活性，但可胃肠外或口服给予，随后在身体内代谢，生成本身具有药理活性的本发明的化合物。也可将此类化合物(也包括可能具有某些药理活性，但其活性明显低于它们代谢出的本发明活性化合物的活性的化合物)描述为“前药”。因此，为了避免疑虑，本发明的化合物是有用的，因为它们具有药理活性，并且/或者在口服或肠胃外给予后在体内代谢生成具有药理活性的化合物。可提及的本发明化合物的具体前药包括药学上可接受的酯(即，其中需要的一个或多个羧酸部分以其药学上可接受的酯的形式提供的本发明化合物)。熟练的技术人员应了解生成药学上可接受的酯所用的部分。这些酯可包括其中存在于相关羧酸部分上的质子由任选用一个或多个(例如一个)苯基取代的烷基(例如c1-6烷基)部分或苯基部分取代的化合物。可提及的更具体酯包括甲酯、乙酯、丙酯、苯酯和苄酯，例如乙酯。可提及的其它前药包括聚合物缀合物(因此生成药物-聚合物缀合物)，该缀合物可用本领域技术人员熟知的聚合物生成，并且可用熟知的技术生成(例如通过其酯生成)。可提及的更具体前药包括其中前药为由式i化合物(包括其所有实施方案)中的必需羧酸部分生成的酯的那些前药，例如相应的乙酯。可提及的本发明的具体化合物包括本文提供的实施例中所述的那些化合物，及其药学上可接受的盐和/或前药。为了避免疑虑，在本发明的此类化合物包括具体盐形式的化合物的情况下，本发明的化合物包括非盐形式及其任何药学上可接受的盐形式的那些化合物(可包括这些实施例中存在的盐形式)。医疗用途如本文所示，本发明的化合物及因此包含它的组合物和试剂盒可用作药物。因此，根据本发明的第二个方面，提供如上文限定的本发明的化合物(即，如本发明的第一个方面中限定的化合物，包括其所有实施方案和具体特征)用作药物(或用于药)。为了避免疑虑，对本发明的化合物(或如本发明第一个方面中限定的化合物)的引用应包括对式i的化合物(包括其所有实施方案，例如式ia的化合物)及其药学上可接受的盐和/或其前药的引用。如本文所述，本发明的化合物可特别用于治疗其中调节亚甲基四氢叶酸脱氢酶/环化水解酶2(mthfd2)活性发挥治疗效果的疾病和病症，例如以异常细胞增殖为特征的疾病和病症。因此，在本发明的第三个方面，提供了如上文限定的本发明的化合物，该化合物用于治疗或预防其中调节亚甲基四氢叶酸脱氢酶/环化水解酶2(mthfd2)活性发挥治疗效果的疾病或病症。在本发明的供选第三个方面，提供了治疗或预防其中调节亚甲基四氢叶酸脱氢酶/环化水解酶2(mthfd2)活性发挥治疗效果的疾病或病症的方法，所述方法包括向需要其的患者给予治疗有效量的如上文限定的本发明的化合物。在本发明的另一个供选第三个方面，提供了如上文限定的本发明的化合物用于制造药物的用途，该药物用于治疗或预防其中调节亚甲基四氢叶酸脱氢酶/环化水解酶2(mthfd2)活性发挥治疗效果的疾病或病症。熟练的技术人员应理解，对具体病况的治疗(或类似地，对治疗那种病况)的引用将取其在医学领域中正常的含义。具体地讲，该术语可以指实现减小与该病况相关的一种或多种临床症状的严重程度和/或发生频率，如由主治患有或易患此类症状的患者的医师判断。如本文所用，对预防的引用应包括对疾病或病症的预防(反之亦然)。因此，对预防的引用也可以为对防止(和阻止)的引用，反之亦然。具体地讲，此类术语可以指实现在患者(或健康受试者)患病(这可理解为意味患者的病况变化，使得医师将患者诊断为例如需要相关疾病或病症的治疗)的可能性在临床上相关减少(例如，减少至少10%，例如减少至少20%、30%或40%，例如减少至少50%)。在特定实施方案中，对治疗或预防的引用可用对治疗的引用代替。如本文所用，对患者(或患者们)的引用应指被治疗的活受试者，包括哺乳动物(例如人)患者。在特定实施方案中，对患者的引用应指人类患者。在供选的实施方案中，对患者的引用可以指动物，例如家养宠物(例如猫、狗、兔、仓鼠、豚鼠、小鼠等)或禽畜(例如牛、绵羊、猪、马、鸡、鹅、火鸡、鹿、水牛等)。为了避免疑虑，熟练的技术人员应理解，这种治疗将对需要其的患者(或受试者)进行。本领域的技术人员可用常规技术评估患者(或受试者)对此治疗的需要。本文所用术语疾病和病症(以及类似术语病况、疾患、医学问题等)可互换使用。本文所用术语有效量应指给予被治疗的患者治疗效果的化合物的量。可以客观性(即，由一些试验或指标测量)或主观性(即，受试者给出效果指示和/或感受)的方式观察效果。具体地讲，可用本领域技术人员已知的适当试验以客观的方式观察(例如测量)效果。为了避免疑虑，熟练的技术人员应理解，调节mthfd2活性可以指实现增加或降低酶的体内活性。具体地讲，对调节mthfd2的引用可以指酶的抑制，在此方面，熟练的技术人员应理解，这种抑制可确定为临床相关的抑制程度。例如，可将这种抑制认为是至少10%抑制(例如至少20%、30%、40%或具体50%抑制)。在特定实施方案中，其中调节亚甲基四氢叶酸脱氢酶/环化水解酶2(mthfd2)活性发挥治疗效果的疾病或病症为细胞增殖病症。熟练的技术人员将能够识别以异常细胞增殖为特征的各种疾病和病症。在特定实施方案中(即，本发明的第三个方面的具体实施方案)，细胞增殖病症选自：癌症；炎症；自身免疫病；宿主抗移植物疾病。如本文所述，本发明的第一个方面的化合物可特别用于治疗炎症和自身免疫病。因此，在某些实施方案中，细胞增殖病症为炎症和/或自身免疫病。为了避免疑虑，炎症可以为急性或慢性。在特定实施方案中，炎症为慢性。为了避免疑虑，炎症可以为局部和/或全身的。在特定实施方案中，炎症为全身的。在更特定的实施方案中，炎症或自身免疫病(例如炎症)为以下的疾病(即影响)：肺(例如哮喘、慢性阻塞性肺疾病(copd)、急性肺损伤/急性呼吸窘迫和/或间质性肺病)；关节(如类风湿性关节炎)；消化系统，例如肠(例如肠易激综合征(ibs)、溃疡性结肠炎和/或克罗恩氏病)；皮肤(例如湿疹和/或牛皮癣)；和/或肝(例如由慢性肝炎引起的炎症)。在特定实施方案中，细胞增殖病症为炎症、自身免疫病或宿主抗移植物疾病。可提及的具体自身免疫病、炎症和宿主抗移植物疾病包括：哮喘、copd、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、肠易激综合征(ibs)、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、多发性硬化、淋巴组织增殖病(例如由埃巴病毒和巨细胞病毒引起的那些疾病)、器官移植后排斥、韦格纳肉芽肿、牛皮癣、mbbechterews、白塞氏病、guillainbarre、皮肌炎、肌炎、多发性肌炎、原发性胆汁性肝硬化、抗磷脂综合征、自身免疫性肝炎、自身免疫性心肌病、斑秃、动脉粥样硬化、1型糖尿病、自身免疫性葡萄膜炎、古德帕斯彻综合征、格雷夫斯病、桥本病、混合性结缔组织病、重症肌无力、寻常性天疱疮、恶性贫血、斯约格伦综合征、巨细胞动脉炎、血管炎、churg-strauss综合征、脊髓灰质炎后综合征、特发性血小板减少性紫癜、佩罗尼氏病和杜普伊特伦氏挛缩。可提及的具体宿主抗移植物疾病包括器官移植后排斥。可提及的具体类型的炎症包括肺部炎症(例如哮喘、慢性阻塞性肺疾病(copd)、急性肺损伤/急性呼吸窘迫和/或间质性肺病)。在其它实施方案中，炎症也可为由自身免疫反应触发的全身性炎症，如在诸如败血症的病况中可能发生的。同样如本文所述，本发明的第一个方面的化合物可特别用于治疗癌症。因此，在某些实施方案中，细胞增殖病症为癌(即癌症)。在特定实施方案中，癌症为实体瘤癌。在另外的实施方案中，癌症为血细胞癌，例如白血病。在更特定的实施方案中，癌症选自：白血病(例如急性淋巴母细胞白血病、急性单核细胞白血病、急性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、急性骨髓性白血病和/或急性早幼粒细胞性白血病)；淋巴瘤(如伯基特淋巴瘤)；包括腺癌的癌症(例如肺癌，例如大细胞肺癌和/或小细胞肺癌、子宫颈腺癌、结直肠腺癌、结直肠癌、前列腺癌(例如前列腺腺癌)、肾癌(例如肾细胞腺癌和/或子宫内膜样腺癌)；淋巴母细胞瘤；胶质母细胞瘤(例如多形性胶质母细胞瘤和/或恶性胶质母细胞瘤)；神经母细胞瘤；淋巴瘤(如套细胞淋巴瘤)；和肉瘤(例如骨肉瘤)。可提及的具体癌症包括肺癌(例如大细胞肺癌和小细胞肺癌)、乳腺癌、肾癌、结直肠癌、前列腺癌、脑癌(例如胶质母细胞瘤)和白血病。可提及的更具体癌症包括肺癌(例如大细胞肺癌和小细胞肺癌)。可提及的其它癌症包括神经母细胞瘤。药物组合物如本文所述，本发明的化合物可用作药物。此类化合物可单独施用，或者可通过已知的药物组合物/制剂给予。在本发明的第四个方面，提供一种药物组合物，所述药物组合物包含本文限定的本发明的化合物，和任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂。本文所用术语药学上可接受的赋形剂包括对媒介物、佐剂、载体、稀释剂、ph调节剂和缓冲剂、张力调节剂、稳定剂，湿润剂等的引用。具体地讲，此类赋形剂可包括佐剂、稀释剂或载体。在本发明第四个方面的一个具体实施方案中，药物组合物包含至少一种药学上可接受的赋形剂。为了避免疑虑，本文中对针用于具体用途的本发明的化合物(以及类似地，对涉及本发明化合物的用途和使用方法)的引用也可适用于包含本文所述本发明化合物的药物组合物。因此，在本发明的第五个方面，提供如本发明的第四个方面限定用于治疗细胞增殖病症(如本文限定，参考本发明的第三个方面和所有其实施方案)的药物组合物。熟练的技术人员应理解，本发明的化合物可在全身和/或局部(即在具体部位)起作用，并因此可用本领域技术人员已知的适合技术相应地给予。熟练的技术人员应理解，本文所述的化合物和组合物通常口服、静脉内、皮下、经口腔、经直肠、经皮、经鼻、经气管、经支气管、舌下、经鼻内、局部、通过任何其它肠胃外途径或通过吸入以药学上可接受的剂型给予。本文所述的药物组合物应包括用于口服给予的片剂、胶囊剂或酏剂，用于直肠给予的栓剂、用于肠胃外或肌内给予的无菌溶液或混悬剂等形式的组合物。或者，具体在本发明的此类化合物局部起作用时，可配制药物组合物用于局部给予。因此，在特定实施方案中，药物制剂以药学上可接受的剂型提供，包括片剂或胶囊剂、口服或注射用的液体形式、栓剂、乳膏剂、凝胶剂、泡沫剂、吸入剂(例如鼻内施用)或适用于局部给予的形式。为了避免疑虑，在这样的实施方案中，本发明的化合物可作为固体(例如固体分散体)、液体(例如在溶液中)或以其它形式(例如以胶束的形式)存在。例如，在用于口服给予的药物制剂的制备中，可使化合物与固体粉状成分(例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物、明胶或其它适合成分)与崩解剂和润滑剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂基富马酸钠和聚乙二醇蜡)混合。然后可将混合物处理成颗粒或压制成片剂。利用包含一种或多种活性化合物(例如本发明的第一和因此第二及第三个方面的化合物，和任选的添加治疗剂)与例如植物油、脂肪或用于软明胶胶囊的其它适合媒介物一起的胶囊，可制备软明胶胶囊。类似地，硬明胶胶囊可包含一种或多种此类化合物与固体粉状成分(例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、马铃薯淀粉、玉米淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物或明胶)的组合。用于直肠给予的剂量单位可以多种剂型制备：(i)栓剂型，包含与中性脂肪基质混合的化合物；(ii)明胶直肠胶囊剂型，包含与植物油、石蜡油或用于明胶直肠胶囊的其它适合媒介物混合的活性物质；(iii)现成微型灌肠剂型；或(iv)恰好在给予前重组于适合溶剂的干燥微型灌肠制剂型。用于口服给予的液体制剂可以糖浆剂或混悬剂型制备，例如，溶液或悬浮液，这些剂型包含一种或多种所述化合物和由糖或糖醇和乙醇、水、甘油、丙二醇和聚乙二醇的混合物组成的制剂的其余部分。如果需要，这些液体制剂可包含着色剂、调味剂、糖精和羧甲基纤维素或其它增稠剂。用于口服给予的液体制剂也可以在使用前与适合溶剂重组的干粉的形式制备。用于胃肠外给予的溶液可作为一种或多种化合物在药学上可接受的溶剂中的溶液制备。这些溶液也可包含稳定成分和/或缓冲成分，并分成安瓿或小瓶形式的单位剂量。用于胃肠外给予的溶液也可作为在使用前临时与适合溶剂重组的干燥制剂制备。可提及的其它制剂包括其中一种或多种活性成分以囊泡形式包封的那些，例如其中制剂包含胶束、脂质体、病毒体、类脂质体、纳米球、纳米胶囊或聚合物囊泡形式的一种或多种活性成分。所述制剂可替代(或附加)包含纳米颗粒形式或在纳米颗粒上和/或其内分配的一种或多种活性成分(该纳米颗粒在用作药物载体时，可由适合的载体材料组成，如本领域的技术人员已知)。根据例如本发明化合物(即活性成分)的效能和物理特性，可提及的药物制剂包括其中活性成分以至少1%(或至少10%、至少30%或至少50%)重量的量存在的那些。即，药物组合物的活性成分与其它组分(即，添加的佐剂、稀释剂和载体)之比为至少1:99(或至少10:90、至少30:70或至少50:50)重量比。熟练的技术人员应理解，本发明的化合物可以不同的剂量(例如，如上文所述的制剂)给予，适合的剂量很容易由本领域的技术人员确定。口服、肺部和局部剂量(和皮下剂量，虽然这些剂量可能相对较低)范围可在约1mg/kg体重/天(mg/kg/天)至约200mg/kg/天之间。例如，用此类化合物治疗可包括给予通常包含约100mg至约10,000mg之间一种或多种活性成分的制剂，例如约6,000mg剂量。治疗可有利地包括以每日单一剂量给予此类化合物和组合物，或者可将每日全部剂量以每日二次、三次或四次的分开剂量给予。在本文中与具体值(例如量)相关使用时，术语“约”(或类似术语，例如“近似”)应理解为指示这样的值可改变所限定值的至多10%(具体地讲，至多5%，例如至多1%)。本发明涵盖在每种情况下，此类术语可用表示法“±10%”等代替(或通过指示基于相关值计算的具体量的差异)。本发明还涵盖在每种情况下，可删除这些术语。为了避免疑虑，熟练的技术人员(例如医师)将能够确定最适合单个患者的实际剂量，该剂量可能随给予途径、要治疗的病况的类型和严重程度以及要治疗的具体患者的物种、年龄、体重、性别、肾功能、肝功能和反应而变。虽然上述剂量为平均情况的示例，但是，当然，在个别情况下，较高或较低的剂量范围有益，并且这些剂量在本发明的范围内。组合和多组分试剂盒熟练的技术人员应理解，用本发明的化合物治疗可进一步包括针对相同病况的进一步一种或多种治疗(即，与其组合)。具体地讲，用本发明的化合物治疗可与用于治疗其中调节亚甲基四氢叶酸脱氢酶/环化水解酶2(mthfd2)活性发挥治疗效果的疾病或病症的手段相结合，如本文所述(例如炎症和/或癌症，如本文所述)，例如用一种或多种可用于治疗细胞增殖病症的其它治疗剂治疗，和/或一种或多种用于治疗细胞增殖病症的物理方法(例如，具体在治疗癌症中通过手术和/或放疗治疗)，如本领域的技术人员已知。更具体地讲，本发明的化合物可与一种或多种其它(即不同的)治疗剂(即，不为本发明化合物的治疗剂)组合，所述治疗剂可用于治疗其中调节亚甲基四氢叶酸脱氢酶/环化水解酶2(mthfd2)活性发挥治疗效果的疾病或病症。提供本发明的化合物与一种或多种其它治疗剂结合给予的这些组合产品可作为单独的制剂存在，其中那些制剂至少之一包含本发明的化合物，且至少一种包含其它治疗剂；或者可作为组合制剂存在(即配制)(即，作为包括本发明的化合物和一种或多种其它治疗剂的单一制剂存在)。在特定实施方案中，本发明的化合物可作为佐剂治疗使用(即，在治疗其中调节亚甲基四氢叶酸脱氢酶/环化水解酶2(mthfd2)活性发挥治疗效果的疾病或病症中)，这可以指在用另一种用于治疗相同疾病或病症的手段(例如本文所述的那些)治疗之后(即，作为与其相同的治疗周期的一部分)它们的给予。因此，根据本发明的第六个方面，本发明提供一种组合产品，所述产品包含：(i)如上文限定的本发明的化合物(即，在本发明的第一个方面，包括其所有实施方案和具体特征)；和(ii)一种或多种其它治疗剂，可用于治疗其中调节亚甲基四氢叶酸脱氢酶/环化水解酶2(mthfd2)活性发挥治疗效果的疾病或病症(如本文所述)，其中各组分(i)和(ii)任选与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合配制。在本发明的第七个方面，本发明提供一种多组分试剂盒，所述多组分试剂盒包含：(a)如上文限定的药物制剂(即，在本发明的第五个方面)；和(b)一种或多种其它治疗剂，可用于治疗其中调节亚甲基四氢叶酸脱氢酶/环化水解酶2(mthfd2)活性发挥治疗效果的疾病或病症(如本文所述)，任选与一种或多种药学上可接受的赋形剂混合，这些组分(a)和(b)各自以适合相互结合(即同时或依次)给予的形式提供。关于本文所述的多组分试剂盒，“与……结合给予”(和类似地“与……联合施药”)包括作为针对相关病况治疗医学干预的一部分，依次、分开或同时给予相应的制剂。因此，与本发明相关的术语“与……结合给予”(和类似地“与……联合施药”)包括两种活性成分(即本发明的化合物和用于治疗细胞增殖病症的其它药剂或包含它们的组合物)一起或及时充分接近(任选重复)给予，以使对患者的有益效果能够在相关病况的治疗过程中比在相同的治疗过程中没有其它组分的情况下单独(任选重复)给予任何一种药剂更大。确定一种组合是否在具体病况的治疗方面和过程中提供更大有益效果取决于待治疗的病况，但可常规由熟练的技术人员实现。此外，在本发明的上下文中，术语“与……结合”包括可在给予其它组分之前、之后和/或同时(任选重复)给予两种制剂的一种或另一种。在此背景下使用时，术语“同时给予”和“与……同时给予”包括其中本发明的化合物和用于治疗癌症的另外的化合物或其药学上可接受的盐的单独剂量在相互的48小时内(例如24小时内、12小时内、6小时内、3小时内、2小时内、1小时内、45分钟内、30分钟内、20分钟或10分钟内)给予的情况。为了避免疑虑，对组合产品的引用包括对包含在单一产品(例如，在单一制剂，例如单一胶囊或片剂)中指明的每种药剂的产品的引用。在某些情况下(例如，在产品中存在两种治疗剂)，组合产品也可包括缀合产品，其中两种治疗剂通过共价键结合(该键在使用时(即在体内)可裂解释放两种单独的药剂)。如本文所用，对以某种方式“使用”的其它治疗剂(例如在某种疾病或病症的治疗中)的引用指已知适合以那种方式使用的药剂(例如，常用于那种用途的药剂)。因此，可用对“适合”相关用途的药剂的引用代替这些引用。可用于治疗其中调节亚甲基四氢叶酸脱氢酶/环化水解酶2(mthfd2)活性发挥治疗效果的疾病或病症的其它治疗剂(如本文所述，例如已知用于治疗本文所述癌症或炎症的那些)为本领域的技术人员所熟悉。制备化合物/组合物本文所述的药物组合物/制剂、组合产品和试剂盒可根据标准和/或公认的制药规范来制备。因此，在本发明的另一个方面，本发明提供一种制备上文限定的药物组合物/制剂的方法，所述方法包括使上文限定的本发明的化合物与一种或多种药学上可接受的赋形剂结合。在本发明的另一个方面，本发明提供一种制备上文限定的组合产品或多组分试剂盒的方法，所述方法包括使上文限定的本发明的化合物与可用于治疗相关疾病或病症的其它治疗剂和至少一种药学上可接受的赋形剂结合。如本文所用，对“使……结合”的引用意味使两种组分适合相互结合给予。因此，与上文限定制备多组分试剂盒的方法相关，使两种组分相互“结合”包括多组分试剂盒的两种组分可：(i)作为单独的制剂(即相互独立)提供，随后将它们放在一起，以在组合治疗中相互结合使用；或者(ii)作为“组合包”的单独组分包装和一起呈现，用于在组合治疗中相互结合使用。本文所述本发明的化合物可根据本领域的技术人员熟知的技术制备，如下文提供的实施例中所述的那些技术。根据本发明的第八个方面，本发明提供一种制备上文限定的本发明的化合物的方法，所述方法包括以下步骤：(i)在本领域技术人员已知的条件下，例如在水性氢氧根离子存在下，水解式ii的相应酯，其中r1、r2和n如上文关于式i的化合物(包括其所有实施方案)所限定，且z1表示(a)任选用一个或多个苯基取代的c1-6烷基(例如甲基、乙基或苄基，例如乙基)，或(b)苯基；(ii)对于包含一个或多个另外的羧酸部分(即，除了必需的羧酸部分外，例如形成r2的部分，或具体地讲，r1基团，如本文所述)的化合物，在本领域技术人员已知的条件下，例如在水性氢氧根离子存在下，水解式i的化合物或式ii的化合物，其中一个或多个另外的羧酸部分被替代以式-c(o)oz2-的基团表示(在本文中可称为式iii的化合物)，其中各z2独立表示(a)任选用一个或多个苯基取代的c1-6烷基(例如甲基、乙基或苄基，例如乙基)，或(b)苯基；(iii)对于其中x表示-nh-的化合物，使式iv的化合物或其适当保护的衍生物(例如其中本发明所需化合物中存在的任何羧酸基团以相应的酯形式存在，例如在式ii和iii的化合物中)，其中r1、r2和n如上文关于式i的化合物所限定，与式v的化合物其中lg1和lg2各自表示适合的离去基团(例如其中式v的化合物表示氯甲酸4-硝基苯酯)，和式vi的化合物其中r3如本文所限定，或其适合的盐(例如硫酸盐)在本领域技术人员已知的条件下反应，例如在适合的溶剂(例如thf)和任选适合的碱(例如胺碱，例如et3n)存在下；(iv)使式vii的化合物或其适当保护的衍生物，其中r2和n如上文关于式i的化合物所限定，与式viii的化合物其中r1如上文关于式i的化合物所限定，在本领域技术人员已知的条件下反应，例如在适合的肽偶联反应条件下反应，其可包括在适合的偶联剂(例如edcihcl)和适合的碱(例如适合的胺碱，例如et3n)存在下，并且在适合的溶剂(例如dmso)存在下反应；或者(v)对于其中x表示-ch2-的化合物，使式ix的化合物或其适当保护的衍生物，其中r1、r2和n如上文关于式i的化合物所限定，与式x的化合物其中各r4如本文所限定，各lg3和lg4独立表示适合的离去基团(例如适合的卤化物，例如cl)，和式xi的化合物或其适当保护的衍生物，在本领域技术人员已知的条件下反应，例如在适合的碱(例如适合的胺碱，例如et3n)和适合的溶剂(例如dcm)存在下。式iii、iv、v、vi、vii、viii、ix、x和xi的化合物可商购获得，在文献中已知，或者可通过类似于本文所述的方法或通过常规合成程序，根据标准技术用适当的试剂和反应条件从可用的原料得到。根据标准技术，通过类似于本文所述的方法或通过常规合成程序，使用适当的试剂和反应条件，可从可用的原料得到式ii的化合物。在此方面，熟练的技术人员尤其可参考“comprehensiveorganicsynthesis”,b.m.trost和i.fleming,pergamonpress,1991。可使用的其它参考文献包括“heterocyclicchemistry”,j.a.joule,k.mills和g.f.smith,第3版,chapman&hall出版;“comprehensiveheterocyclicchemistryii”,a.r.katritzky,c.w.rees和e.f.v.scriven,pergamonpress,1996;及“scienceofsynthesis”,第9-17卷(hetarenesandrelatedringsystems),georgthiemeverlag,2006。在本发明化合物的合成中作为中间体的某些化合物也可能是新的，例如本文所述的式ii的化合物。因此，在本发明的第九个方面，本发明提供式ii的化合物：或其药学上可接受的盐，其中r1、r2和n如本文所限定，且z1表示(a)任选用一个或多个苯基取代的c1-6烷基，或(b)苯基。在一些实施方案中，z1表示任选用一个或多个苯基取代的c1-6烷基；例如z1表示c1-6烷基。在一些实施方案中，z1表示选自用苯基取代的c1-6烷基和苯基的部分。在一些实施方案中，z1表示苯基。在这些实施方案的一些中，任何c1-6烷基更具体选自c1-3烷基，例如甲基或乙基。因此，在一些实施方案中，z1表示c1-3烷基，具体地讲，甲基或乙基。可提及的具体式ii的化合物包括本文提供的实施例中所述的那些化合物。为了避免疑虑，在此类化合物包括具体盐形式的化合物的情况下，式ii的具体化合物包括非盐形式及其任何盐(例如，药学上可接受的盐)的形式(可包括这些实施例中存在的盐形式)的那些化合物。熟练的技术人员应理解，本文所述的取代基及其上的取代基可在上述用于制备本发明化合物的方法之后或期间通过本领域技术人员熟知的方法修饰一次或多次。此类方法的实例包括取代、还原、氧化、脱氢、烷基化、脱烷基化、酰化、水解、酯化、醚化、卤化和硝化。在反应序列期间的任何时间，前体基团可改变成不同的此类基团，或变成式i中限定的基团。熟练的技术人员还可参考“comprehensiveorganicfunctionalgrouptransformations”,a.r.katritzky,o.meth-cohn和c.w.rees,pergamonpress,1995和/或“comprehensiveorganictransformations”,r.c.larock,wiley-vch,1999。可从它们的反应混合物分离本发明的化合物，并且如果必要，可用本领域技术人员已知的常规技术纯化。因此，制备本文所述本发明化合物的方法可包括分离和任选纯化本发明的化合物作为最终步骤。本领域的技术人员应理解，在上下文所述的方法中，中间体化合物的官能团可能需要由保护基保护。官能团的保护和去保护可在上述方案中在反应之前或之后进行。可根据本领域的技术人员熟悉的技术并且如下文所述施加和去除保护基。例如，可用标准的去保护技术使本文所述的受保护化合物/中间体化学转化成未保护化合物。涉及的化学类型将决定保护基的需要和类型以及完成合成的序列。保护基的使用充分描述于“protectivegroupsinorganicsynthesis”,第3版,t.w.greene&p.g.m.wutz,wiley-interscience(1999)，其内容通过引用结合到本文中。不受理论限制，相信抑制人淋巴细胞中mthfd2的酶活性引起选择性杀死活化的淋巴细胞，而静息淋巴细胞不受这种治疗影响。具体地讲，本文提出的发现表明，由于mthfd2在癌相对于健康组织的选择性过表达有最小的一般毒性作用，mthfd2抑制剂有潜力有效对抗多种癌症形式。mthfd2抑制也可以是与放疗或其它化疗方法结合使用的适合辅助疗法。本发明的化合物可有以下优点，它们可比在现有技术中已知的化合物更有效，毒性更低，作用更长，更强效，产生更少的副作用，更容易吸收并且/或者具有更好的药代动力学曲线(例如更高的口服生物利用率和/或更低的清除率)，并且/或者具有其它更有用的药理、物理或化学性质，无论用于上述适应症与否。具体地讲，本发明的化合物可具有它们在体内更有效和/或表现有利性质的优点。实施例本发明进一步参考以下实施例描述，这些实施例不旨在以任何方式限制本发明的范围。如果命名法和任何图形描绘的化合物不相符，则以后者为准(除非与可能给出的任何实验细节相抵触，或者除非从上下文明显看出)。缩略语在本文中可使用以下缩略语：acn乙腈aq水性b(ome)3硼酸三甲酯binap2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘boc叔丁氧基羰基brine(盐水)饱和nacl水溶液can硝酸铈铵cdcl3氘代氯仿chcl3氯仿cs2co3碳酸铯cucl氯化铜(i)dbu1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯dcm二氯甲烷diad偶氮二甲酸二异丙酯diean,n-二异丙基乙基胺dmap4-二甲基氨基吡啶dmf二甲基甲酰胺dmso二甲亚砜dpbsdulbecco磷酸盐缓冲盐水ec50产生50%效力的浓度edcin-(3-二甲基氨基丙基)-n'-乙基碳二亚胺et3n三乙胺etoac乙酸乙酯etoh乙醇fbs胎牛血清h小时hcl盐酸盐hatu1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐hobt1-羟基苯并三唑hplc高效液相色谱h2so4硫酸hünigs碱n,n-二异丙基乙基胺ic50产生50%抑制的浓度iproh丙-2-醇k2co3无水碳酸钾koh氢氧化钾lah氢化铝锂lcms液相色谱法-电喷雾质谱法lds十二烷基硫酸锂mecn乙腈mei碘甲烷meoh甲醇mgso4无水硫酸镁min分钟nad(p)烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(磷酸盐)nahco3碳酸氢钠nai碘化钠naome甲醇钠na2so4硫酸钠nbsn-溴琥珀酰亚胺n-buli正丁基锂n-buoh丁-1-醇ncsn-氯琥珀酰亚胺nh4oh氢氧化铵nmpn-甲基吡咯烷nmr核磁共振pbs磷酸盐缓冲盐水pd(oac)2乙酸钯(ii)pd(pph3)4四(三苯基膦)合钯(0)pd2(dba)3三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)pd-c钯碳pocl3氧氯化磷pph3三苯膦pph3o氧化三苯膦p/s青霉素/链霉素rac外消旋rbf圆底烧瓶rpmi洛斯维·帕克纪念研究所rt室温ruphos2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基联苯sat饱和sds十二烷基硫酸钠sncl2·2h2o二水氯化锡sphos2-二环己基膦基-2′,6′-二甲氧基联苯tbtu六氟磷酸2-(1h-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓tc组织培养tbuok叔丁醇钾tbuona叔丁醇钠tgstris-甘氨酸-sdstfa三氟乙酸thf四氢呋喃tms-n3三甲基甲硅烷基叠氮tris三(羟基甲基)氨基甲烷xphos2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯。实验程序在本文所述化合物合成中使用的原料和中间体可商购获得，例如可从sigma-aldrich、finechemicals、combi-blocks和其它供应商购得，或者可通过本文所述方法或在本领域已知的方法制备。所有商购试剂和溶剂无需进一步纯化即可使用。在硅胶60f-254板(merck)上进行分析薄层色谱，并在uv灯下观察。快速柱色谱法在biotagesp4mplc或iscocombi快速系统中用merck硅胶60å(40−63mm目)进行。在brukerdrx-400上记录1hnmr谱图。化学位移以百万分数(ppm)表示，并参比残留溶剂峰。在连接到agilent1100系统的agilentmsd质谱仪上进行分析hplc-ms：酸性ph方法，柱ace3c8(50mm×3.0mm)，用h2o(+0.1%tfa)和mecn作为流动相，流速1ml/min，梯度时间3.0min；或碱性ph方法，柱xterramsc18(50mm×3.0mm)，用h2o(包含10mmnh4hco3;ph=10)和mecn作为流动相，流速1ml/min，梯度时间3.0min。制备hplc在gilsonhplc系统上进行。碱性ph：柱xbridgeprepc18，5μmcbd(30mm×75mm)，用h2o(包含50mmnh4hco3；ph=10)和mecn作为流动相，流速45ml/min，梯度时间9min。酸性ph：柱ace5c8(150mm×30mm)，用h2o(包含0.1%tfa)和mecn作为流动相，流速45ml/min，梯度时间9min。对于hplc-ms，通过uv使用180−305nm范围和ms(esi+)进行检测。对于制备hplc，通过uv在254或214nm进行检测。适用时，已使用marvinsketch(chemaxon)的结构命名功能产生关于以下中间体和实施例表示的化合物名称。中间体1：5-{[(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酸1)苄基溴，k2co3，dmf，室温；2)et3n，氯甲酸4-硝基苯酯，thf，室温；3)1mnaoh，室温。步骤1：5-氨基吡啶-2-甲酸苄酯.向dmf(30ml)中5-氨基吡啶-2-甲酸(1.0g,7.24mmol)的搅拌溶液加入k2co3(5.0g,36.2mmol)，随后加入苄基溴(0.947ml,7.96mmol)。在室温搅拌反应混合物2h，然后倒入水(300ml)中，用etoac(3×50ml)萃取，用盐水(50ml)洗涤，经硫酸镁干燥。减压去除有机溶剂，并将残余物在硅胶上进行色谱分离(etoac/ihex)，以产生5-氨基吡啶-2-甲酸苄酯，为固体(830mg,50%)。lcms[m+h]+m/z229;1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm7.97(dd,j=2.5,0.6hz,1h),7.78(dd,j=8.5,0.6hz,1h),7.23-7.59(m,5h),6.92(dd,j=8.7,2.7hz,1h),6.22(s,2h),5.26(s,2h)。步骤2：5-{[(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酸苄酯.将干燥的thf(5ml)中的5-氨基吡啶-2-甲酸苄酯(800mg,3.47mmol)和et3n(0.483ml,3.47mmol)缓慢加入到干燥的thf(5ml)中氯甲酸4-硝基苯酯(699mg,3.47mmol)的搅拌溶液。在室温搅拌反应30min。将产生的灰白色浆加到1mnaoh(相对于硫酸盐3当量)中的2,5,6-三氨基-3,4-二氢嘧啶-4-酮;硫酸(830mg,3.47mmol)。搅拌反应1h，并过滤收集5-{[(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酸苄酯，用水(20ml)，乙腈(10ml)洗涤，并干燥，得到浅棕色固体(936mg,65%)。lcms[m+h]+m/z396;1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm10.00(br.s.,1h),9.24(br.s.,1h),8.68(br.s.,1h),8.13(d,j=7.9hz,1h),8.00(d,j=8.8hz,1h),7.29-7.51(m,5h),6.88(br.s.,1h),6.18(br.s.,2h),5.95(br.s.,2h),5.33(s,2h)。步骤3：5-{[(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酸.向5-{[(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酸苄酯(934mg,2.36mmol)加入1mnaoh(20ml)，随后在室温搅拌18h。过滤反应混合物，并加入2mhcl，以得到ph3-4。用水(100ml)和etoh(20ml)洗涤沉淀的产物，以产生标题化合物，为浅棕色固体(650mg,91%)。lcms[m+h]+m/z306;1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm12.79(br.s.,1h),9.99(br.s.,1h),9.22(br.s.,1h),8.70(br.s.,1h),8.08(d,j=6.0hz,1h),7.95(d,j=8.5hz,1h),6.88(br.s.,1h),6.20(br.s.,2h),5.94(br.s.,2h)。中间体2：(2s)-2-氨基-4-[1-(2-氰基乙基)-1h-1,2,3,4-四唑-5-基]丁酸甲酯盐酸盐1)3-氨基丙腈，edcl，dmap，dcm，室温；2)diad，pph3，tms-n3，acn，0℃→室温；3)二噁烷中的4mhcl，etoac，室温。步骤1：(2s)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-4-[(2-氰基乙基)氨基甲酰基]丁酸甲酯.使(4s)-4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-5-甲氧基-5-氧代戊酸(700mg,2.52mmol)溶于dcm。然后加入3-氨基丙腈(228μl,3.03mmol)、dmap(1.23g,10.1mmol)和edci(581mg,3.03mmol)，并在室温搅拌18h。用dcm(50ml)稀释反应混合物，并用1mhcl(50ml)和饱和nahco3(50ml)洗涤。用na2so4干燥有机相，过滤并浓缩，以产生(2s)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-4-[(2-氰基乙基)氨基甲酰基]丁酸甲酯(762mg,91%)。lcms[m+h]+m/z314;1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm6.86(br.s.,1h),5.32(d,j=7.3hz,1h),4.23-4.38(m,1h),3.76(s,3h),3.48-3.58(m,2h),2.65(t,j=6.5hz,2h),2.29-2.36(m,2h),2.15-2.25(m,1h),1.84-1.97(m,1h),1.45(s,9h)。步骤2：(2s)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-4-[1-(2-氰基乙基)-1h-1,2,3,4-四唑-5-基]丁酸甲酯.使(2s)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-4-[(2-氰基乙基)氨基甲酰基]丁酸甲酯(762mg,2.43mmol)和pph3(1.27g,4.86mmol)溶于干燥的acn(15ml)，并冷却到0℃。滴加diad(956µl,4.86mmol)，随后滴加tms-n3(646µl,4.86mmol)。去除冰浴，并在室温搅拌反应18h。加入0.1mcan(3ml)，并搅拌反应10min。然后将反应混合物倒入饱和nahco3(50ml)，并用etoac萃取。用na2so4干燥有机相，过滤并浓缩。通过硅胶上的柱色谱法(etoac/ihex)纯化粗物质，以产生与pph3o混合的(2s)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-4-[1-(2-氰基乙基)-1h-1,2,3,4-四唑-5-基]丁酸甲酯(665mg,81%,1.46g,包括pph3o)。lcms[m+h]+m/z339;1hnmr(400mhz,甲醇-d4)δppm7.52-7.68(m,21h,pph3o),4.61-4.76(m,2h),4.24(dd,j=9.2,4.7hz,1h),3.72(s,3h),3.13-3.20(m,2h),3.06(t,j=7.7hz,2h),2.33-2.47(m,1h),2.07-2.25(m,1h),1.44(s,9h).步骤3：(2s)-2-氨基-4-[1-(2-氰基乙基)-1h-1,2,3,4-四唑-5-基]丁酸甲酯盐酸盐.使包含pph3o的(2s)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-4-[1-(2-氰基乙基)-1h-1,2,3,4-四唑-5-基]丁酸甲酯(1.17g,1.72mmol)溶于etoac(10ml)，然后加入二噁烷中的4mhcl(6.5ml)，并在室温搅拌20min。产物从澄清溶液在rbf壁上沉淀，用etoac洗涤白色沉淀，得到纯的标题化合物(380mg,80%)。lcms[m+h]+m/z239;1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm8.69(br.s.,3h),4.62-4.72(m,10h),4.21(t,j=6.6hz,1h),3.74(s,3h),3.19-3.24(m,2h),3.05-3.19(m,2h),2.24-2.42(m,2h)。中间体3：5-{[(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基甲酰基]氨基}-3-氟吡啶-2-甲酸1)(i)氨基甲酸叔丁酯，cs2co3，pd(oac)2，xphos，二噁烷，90℃；(ii)tfa，dcm，室温；2)(i)氯甲酸4-硝基苯酯，et3n，thf，室温；(ii)2,4,5-三氨基-1h-嘧啶-6-酮，h2so4，1mnaoh，室温；3)1mnaoh。步骤1：5-氨基-3-氟吡啶-2-甲酸甲酯.将干燥的二噁烷(5ml)加到5-溴-3-氟吡啶-2-甲酸甲酯(600mg,2.56mmol)、氨基甲酸叔丁酯(360mg,3.08mmol)和cs2co3(1.0g,3.08mmol)的搅拌混合物，并使n2鼓泡通过。将pd(oac)2(28.7mg,0.13mmol)和xphos(119mg,0.26mmol)的混合物加到反应混合物。使n2冲洗通过反应混合物，然后将试管密封，并放入经预热(90℃)块中。在90℃搅拌反应20h。然后加入水(40ml)，并用etoac(2×100ml)萃取混合物。用盐水(40ml)洗涤有机相，并经na2so4干燥，以产生5-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3-氟吡啶-2-甲酸甲酯(583mg,80%)。然后使粗产物溶于dcm(7ml)，并加入tfa(3ml)。在室温搅拌反应2h，随后在减压下去除溶剂。将dcm(30ml)加到粗产物，并用水(3×30ml)萃取。用饱和nahco3中和水相，并用etoac萃取。用盐水洗涤有机相，并用na2so4干燥，以提供5-氨基-3-氟吡啶-2-甲酸甲酯，为白色固体(370mg,98%)。lcms[m+h]+m/z171。步骤2：5-{[(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基甲酰基]氨基}-3-氟吡啶-2-甲酸甲酯.将干燥的thf(4ml)中5-氨基-3-氟吡啶-2-甲酸甲酯(370mg,2.11mmol)和et3n(295μl,2.11mmol)的溶液缓慢加到干燥的thf(4ml)中氯甲酸4-硝基苯酯(425mg,2.11mmol)的搅拌溶液。在室温搅拌反应混合物30min。然后将灰白色浆缓慢加到1mnaoh(相对于硫酸盐3当量)中的2,5,6-三氨基-3,4-二氢嘧啶-4-酮;硫酸(505mg,2.11mmol)。在室温搅拌反应1h，并通过过滤收集产物。用水(200ml)、acn(20ml)和水(100ml)洗涤固体，并在真空烘箱中干燥5-{[(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基甲酰基]氨基}-3-氟吡啶-2-甲酸甲酯，以产生作为固体的标题化合物(165mg,18%)。lcms[m+h]+m/z338。步骤3：5-{[(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基甲酰基]氨基}-3-氟吡啶-2-甲酸.向5-{[(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基甲酰基]氨基}-3-氟吡啶-2-甲酸甲酯(165mg,0.49mmol)加入1mnaoh(1.47ml)，并在室温搅拌反应混合物15min，然后加入2mhcl，得到ph8。过滤沉淀的副产物，并用水(0.5ml)洗涤。将另外的2mhcl加到滤液，得到ph4，用水(1ml)洗涤沉淀的产物，并干燥，得到标题化合物(45mg,24%)。lcms[m+h]+m/z324;1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm13.04(br.s.,1h),10.16(br.s.,1h),9.57(br.s.,1h),8.45(br.s.,1h),8.05(d,j=13.0hz,1h),7.02(br.s.,1h),6.31(br.s.,2h),6.08(br.s.,2h)。中间体4：(2s)-2-[(5-氨基-3-氯吡啶-2-基)甲酰氨基]戊二酸1,5-二乙酯1)(2s)-2-氨基戊二酸1,5-二乙酯·hcl，tbtu，et3n，thf，室温；2)sncl2·2h2o，etoh，90℃。步骤1：(2s)-2-[(3-氯-5-硝基吡啶-2-基)甲酰氨基]戊二酸1,5-二乙酯.使3-氯-5-硝基吡啶-2-甲酸(80mg,0.40mmol)、et3n(88mg,0.87mmol)和tbtu(191mg,0.59mmol)溶于thf(4ml)。在室温搅拌反应混合物10min。加入(2s)-2-氨基戊二酸1,5-二乙酯·hcl(96mg,0.47mmol)，并继续搅拌过夜。反应完成后，去除挥发物，用水稀释残余物，并用dcm(3×20ml)萃取。经na2so4干燥合并的有机相，并蒸发，以提供粗产物，粗产物无需纯化即可用于下一步骤。产量：147mg(94%)。lcms[m+h]+m/z388。步骤2：(2s)-2-[(5-氨基-3-氯吡啶-2-基)甲酰氨基]戊二酸1,5-二乙酯.向etoh(10ml)中(2s)-2-[(3-氯-5-硝基吡啶-2-基)甲酰氨基]戊二酸1,5-二乙酯(147mg,0.38mmol)的溶液加入sncl2·2h2o(507mg,2.3mmol)。将反应混合物加热到90℃经历1h。完成后，使混合物冷却到室温，并去除挥发物。然后用水(10ml)和dcm(20ml)稀释残余物。加入饱和nahco3，直至溶液变成碱性(ph8-9)。过滤沉淀，并使层分离。进一步用dcm(2×20ml)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(na2so4)，并减压浓缩，以提供粗产物，粗产物通过快速柱色谱法(硅胶，在dcm中的5%meoh)纯化，以提供标题中间体，为白色固体。产量：109mg(81%)。lcms[m+h]+m/z358。中间体5：(2s)-2-[(5-氨基-6-乙烯基吡啶-2-基)甲酰氨基]戊二酸1,5-二乙酯1)(i)乙烯基硼酸，pd(pph3)4，na2co3，二噁烷:水，90℃；(ii)1nnaoh；2)(2s)-2-氨基戊二酸1,5-二乙酯·hcl，tbtu，et3n，thf，室温。步骤1：5-氨基-6-乙烯基吡啶-2-甲酸.向二噁烷:水(2:1ml)中5-氨基-6-碘吡啶-2-甲酸甲酯(125mg,0.45mmol)和乙烯基硼酸(48mg,0.67mmol)的溶液加入na2co3(134mg,1.4mmol)。用n2吹扫混合物15min，随后加入pd(pph3)4(52mg,0.05mmol)，并在90℃搅拌混合物4h。通过lcms监测反应，并且在芳基碘完全消耗后中断加热，并使反应混合物冷却到室温。在同一反应瓶中，加入1nnaoh(1.34ml,1.4mmol)，并在室温继续搅拌另外1h。然后用水和etoac(10ml)稀释混合物。弃去有机层，浓缩水层，得到5-氨基-6-乙烯基吡啶-2-甲酸的钠盐，钠盐无需进一步纯化即可用于下一步骤。产量：60mg(81%)。lcms[m+h]+m/z165。步骤2：(2s)-2-[(5-氨基-6-乙烯基吡啶-2-基)甲酰氨基]戊二酸1,5-二乙酯.使5-氨基-6-乙烯基吡啶-2-甲酸(60mg,0.36mmol)、et3n(111mg,1.1mmol)和tbtu(180mg,0.55mmol)溶于thf(4ml)。在室温搅拌反应混合物10min。加入(2s)-2-氨基戊二酸1,5-二乙酯·hcl(82mg,0.40mmol)，并继续搅拌过夜。反应完成后，去除挥发物，用水稀释残余物，并用dcm(3×20ml)萃取。合并的有机相用nahco3水溶液，盐水洗涤，经na2so4干燥并蒸发，得到粗产物，粗产物通过快速柱色谱法(硅胶，在dcm中的5%meoh)纯化，得到纯化合物。产量：103mg(81%)。lcms[m+h]+m/z350。中间体6：(2s)-2-[(5-氨基-3-甲基吡啶-2-基)甲酰氨基]戊二酸1,5-二乙酯1)(i)etoh,cat.硫酸，160℃，微波；(ii)1nnaoh，室温；2)(2s)-2-氨基戊二酸1,5-二乙酯·hcl，tbtu，et3n，thf，室温；3)sncl2·h2o，etoh，90℃。步骤1：3-甲基-5-硝基吡啶-2-甲酸.在20ml微波小瓶中，使3-甲基-5-硝基吡啶-2-甲腈(200mg,1.2mmol)溶于etoh(8ml)和浓h2so4(2ml)。将小瓶密封，并在微波中加热到160℃经历30min。完成后，使反应混合物冷却到室温，并浓缩至干。使得到的残余物溶于thf，并缓慢加入1nnaoh(7.3ml)。在室温搅拌所得混合物另外1h。然后用水稀释混合物，并用1nhcl酸化到ph4-5，然后用dcm(3×30ml)萃取。用盐水(10ml)洗涤合并的dcm层，干燥(na2so4)，并浓缩，以提供粗产物，粗产物无需纯化即可用于下一步骤。产量：110mg(51%)。lcms[m+h]+m/z183。步骤2：(2s)-2-[(3-甲基-5-硝基吡啶-2-基)甲酰氨基]戊二酸1,5-二乙酯.使3-甲基-5-硝基吡啶-2-甲酸(110mg,0.88mmol)、et3n(183mg,1.8mmol)和tbtu(295mg,0.91mmol)溶于thf(4ml)。在室温搅拌反应混合物10min。加入(2s)-2-氨基戊二酸1,5-二乙酯·hcl(217mg,0.91mmol)，并继续搅拌过夜。反应完成后，去除挥发物，用水稀释残余物，并用dcm(3×20ml)萃取。经na2so4干燥合并的有机相，并蒸发，以提供粗化合物，粗化合物无需纯化即可用于下一步骤。产量：190mg(86%)。lcms[m+h]+m/z368。步骤3：(2s)-2-[(5-氨基-3-甲基吡啶-2-基)甲酰氨基]戊二酸1,5-二乙酯.将sncl2·2h2o(701mg,3.1mmol)加到etoh(10ml)中(2s)-2-[(3-甲基-5-硝基吡啶-2-基)甲酰氨基]戊二酸1,5-二乙酯(190mg,0.52mmol)的溶液。在90℃加热反应混合物1h。完成后，使混合物冷却到室温，并去除挥发物。然后用水(10ml)和dcm(20ml)稀释残余物。加入饱和nahco3，直至溶液变成碱性(ph8-9)。过滤沉淀，并使层分离。进一步用dcm萃取水层两次。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(na2so4)，并浓缩，以提供粗产物，粗产物通过快速柱色谱法(硅胶，在dcm中的5%meoh)纯化，以提供纯标题化合物，为白色固体。产量：123mg(79%)。lcms[m+h]+m/z338。中间体7：(2s)-2-[(5-氨基-6-苯氧基吡啶-2-基)甲酰氨基]戊二酸1,5-二乙酯1)苯酚，cs2co3，dmso，室温；2)(2s)-2-氨基戊二酸1,5-二乙酯·hcl，tbtu，et3n，thf，室温；3)sncl2·2h2o，etoh，90℃。步骤1：5-硝基-6-苯氧基吡啶-2-甲酸.在反应管中，将6-氯-5-硝基吡啶-2-甲酸(203mg,1.0mmol)、苯酚(113mg,1.2mmol)和干燥粉状cs2co3(1,042mg,3.2mmol)在dmso(2ml)中混合，将得到的混合物在室温搅拌12h。通过lcms监测反应，完成后用水(20ml)、饱和nahco3(5ml)和etoac(25ml)稀释。分离有机层并弃去。用1nhcl将水层酸化到ph4-5，然后用dcm(3×30ml)萃取。用盐水(10ml)洗涤合并的dcm层，干燥(na2so4)，并浓缩，以提供粗产物，粗产物无需纯化即可用于下一步骤。产量：230mg(88%)。lcms[m+h]+m/z261。步骤2：(2s)-2-[(5-硝基-6-苯氧基吡啶-2-基)甲酰氨基]戊二酸1,5-二乙酯.使5-硝基-6-苯氧基吡啶-2-甲酸(230mg,0.88mmol)、et3n(268mg,2.6mmol)和tbtu(432mg,1.3mmol)溶于thf(4ml)。在室温搅拌反应混合物10min。加入(2s)-2-氨基戊二酸1,5-二乙酯·hcl(317mg,1.3mmol)，并继续搅拌过夜。反应完成后，去除挥发物，用水稀释残余物，并用dcm(3×30ml)萃取。经na2so4干燥合并的有机相，并蒸发，以提供粗产物，粗产物无需纯化即可用于下一步骤。产量：316mg(80%)。lcms[m+h]+m/z446。步骤3：(2s)-2-[(5-氨基-6-苯氧基吡啶-2-基)甲酰氨基]戊二酸1,5-二乙酯.将sncl2·2h2o(0.948mg,3.1mmol)加到etoh(10ml)中(2s)-2-[(5-硝基-6-苯氧基吡啶-2-基)甲酰氨基]戊二酸1,5-二乙酯(316mg,0.71mmol)的溶液。在90℃加热反应混合物1h。完成后，使混合物冷却到室温，并去除挥发物。然后用水(10ml)和dcm(20ml)稀释残余物。加入饱和nahco3，直至溶液变成碱性(ph8-9)。过滤沉淀，并使层分离。进一步用dcm萃取水层两次。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(na2so4)，并浓缩，以提供粗产物，粗产物通过快速柱色谱法(硅胶，在dcm中的5%meoh)纯化，以提供纯标题化合物，为一种白色固体。产量：210mg(71%)。lcms[m+h]+m/z416。中间体8：(2s)-2-[(5-氨基-6-苯基吡啶-2-基)甲酰氨基]戊二酸1,5-二乙酯1)(i)苯基硼酸，pd(pph3)4，na2co3，二噁烷:水，90℃；(ii)1nnaoh；2)(2s)-2-氨基戊二酸1,5-二乙酯·hcl，tbtu，et3n，thf，室温。步骤1：5-氨基-6-苯基吡啶-2-甲酸.向二噁烷:水(2:1ml)中5-氨基-6-碘吡啶-2-甲酸甲酯(125mg,0.45mmol)和苯基硼酸(82mg,0.674mmol)的溶液加入na2co3(134mg,1.35mmol)。用n2吹扫混合物15min，随后加入pd(pph3)4(52mg,0.045mmol)，并在90℃搅拌混合物4h。通过lcms监测反应，并且在芳基碘完全消耗后使反应混合物冷却到室温。在同一反应瓶中，加入1nnaoh(1.34ml,1.35mmol)，并继续搅拌另外1h。然后用水和etoac(10ml)稀释混合物。弃去有机层，浓缩水层，得到粗产物钠盐，钠盐无需进一步纯化即可用于下一步骤。产量：72%(69mg)。lcms[m+h]+m/z215。步骤2：(2s)-2-[(5-氨基-6-苯基吡啶-2-基)甲酰氨基]戊二酸1,5-二乙酯.使5-氨基-6-苯基吡啶-2-甲酸(69mg,0.32mmol)、三乙胺(98mg,0.97mmol)和四氟硼酸2-(1h-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基铵(tbtu)(156mg,0.48mmol)溶于thf(4ml)。在室温搅拌反应混合物10min。加入(2s)-2-氨基戊二酸1,5-二乙酯·hcl(98mg,0.48mmol)，并继续搅拌过夜。反应完成后，去除挥发物，用水稀释残余物，并用dcm(3×20ml)萃取。合并的有机相经na2so4干燥并蒸发，得到粗产物，粗产物通过快速柱色谱法(硅胶，在dcm中的5%meoh)纯化，得到纯标题化合物。产量：85%(110mg)。lcms[m+h]+m/z400。中间体9：5-[2-(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)乙酰氨基]吡啶-2-甲酸1)2-氯乙酰氯，na2co3，thf，水，室温；2)2,4-二氨基-1h-嘧啶-6-酮，nahco3，nai，dmf，室温；3)(i)5mnaoh，水，室温；(ii)1mhcl。步骤1：5-(2-氯乙酰氨基)吡啶-2-甲酸甲酯.将2-氯乙酰氯(0.850ml,10.6mmol)加到在室温5-氨基吡啶-2-甲酸甲酯(1.00g,6.57mmol)、na2co3(1.39g,13.1mmol)、thf(10ml)和水(10ml)的剧烈搅拌混合物。搅拌反应30min。然后通过过滤收集产物，用水洗涤，并减压干燥。这得到550mg(37%)所需产物。lcms[m+h]+m/z229。步骤2：5-[2-(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)乙酰氨基]吡啶-2-甲酸甲酯.在室温在密封管中将5-(2-氯乙酰氨基)吡啶-2-甲酸甲酯(530mg,2.32mmol)、2,6-二氨基-3,4-二氢嘧啶-4-酮(321mg,2.55mmol)、nahco3(214mg,2.55mmol)、nai(347mg,2.32mmol)和dmf(5ml)的混合物搅拌5天。通过过滤收集产物，并用mecn洗涤。这得到1.60g粗产物，将粗产物用于下一步骤，无需进一步纯化。lcms[m+h]+m/z319。步骤3：5-[2-(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)乙酰氨基]吡啶-2-甲酸.将粗5-[2-(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)乙酰氨基]吡啶-2-甲酸甲酯(1.50g)加到水(2ml)和5mnaoh(2ml)，并在室温搅拌反应混合物20min。加入水(1ml)，并过滤溶液。将1mhcl加到滤液，直至达到ph~3。通过过滤收集产物，用水(2ml)洗涤，并在减压下浓缩。这得到655mg(99%,经两个步骤)标题化合物。lcms[m+h]+m/z305.中间体10：(2s)-2-[(5-氨基-3-氟吡啶-2-基)甲酰氨基]戊二酸1,5-二乙酯1)(i)氨基甲酸叔丁酯，pd(oac)2，xphos，cs2co3，二噁烷，90℃；(ii)1nnaoh；2)(2s)-2-氨基戊二酸1,5-二乙酯·hcl，tbtu，et3n，thf，室温；3)dcm，tfa，室温。步骤1：5-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3-氟吡啶-2-甲酸.在n2气氛下在密封管中，合并5-溴-3-氟吡啶-2-甲酸甲酯(232mg,1.0mmol)、氨基甲酸叔丁酯(139mg,1.2mmol)、干燥粉状cs2co3(387mg,1.2mmol)、xphos(46mg,0.10mmol)和pd(oac)2(11mg,0.05mmol)。然后加入干燥的二噁烷(4ml)，并将混合物加热到90℃经历3h。通过lcms监测反应，并且在芳基溴完全消耗后使反应混合物冷却到室温。向同一反应瓶中加入1nnaoh(3ml)，并继续搅拌另外1h。然后用水和etoac(25ml)稀释反应混合物。分离有机层并弃去。用1nhcl将水层酸化到ph4-5，然后用dcm(3×30ml)萃取。用盐水(10ml)洗涤合并的有机层，干燥(na2so4)，并浓缩，以提供粗产物，粗产物无需纯化即可用于下一步骤。产量：220mg(86%)。lcms[m+h]+m/z257。步骤2：(2s)-2-[(5-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3-氟吡啶-2-基)甲酰氨基]戊二酸1,5-二乙酯.使5-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3-氟吡啶-2-甲酸(220mg,0.86mmol)、et3n(191mg,1.9mmol)和tbtu(420mg,1.3mmol)溶于thf(4ml)。在室温搅拌反应混合物10min。加入(2s)-2-氨基戊二酸1,5-二乙酯·hcl(309mg,1.3mmol)，并继续搅拌过夜。反应完成后，去除挥发物，用水(20ml)，nahco3水溶液(5ml)稀释残余物，并用dcm(3×30ml)萃取。经na2so4干燥合并的有机相，并蒸发，以提供粗产物，粗产物无需纯化即可用于下一步骤。产量：331mg(92%)。lcms[m+h]+m/z442。步骤3：(2s)-2-[(5-氨基-3-氟吡啶-2-基)甲酰氨基]戊二酸1,5-二乙酯.使(2s)-2-[(5-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3-氟吡啶-2-基)甲酰氨基]戊二酸1,5-二乙酯的粗残余物(331mg,0.75mmol)溶于1:1dcm:tfa(5ml)，并在室温搅拌1h。在减压下浓缩所得混合物，并使残余物溶于水(20ml)，饱和nahco3水溶液(直至ph8-9)和dcm(40ml)。分离各层，并用盐水(10ml)洗涤有机层，干燥(na2so4)，浓缩，并通过硅胶色谱法(dcm中的5%meoh)纯化，得到纯(2s)-2-[(5-氨基-3-氟吡啶-2-基)甲酰氨基]戊二酸1,5-二乙酯，为白色固体。产量：213mg(83%)。lcms[m+h]+m/z342。中间体11：(2s)-2-氨基己二酸1,6-二甲酯盐酸盐1)亚硫酰氯，meoh，室温。步骤1：向在0℃meoh(10ml)中((2s)-2-氨基己二酸(300mg,1.86mmol)的溶液加入亚硫酰氯(543μl,7.45mmol)。在室温搅拌反应混合物3h，并在减压下浓缩至干，以产生作为hcl盐的标题化合物。lcms[m+h]+190。中间体12：(2s)-2-氨基-4-[(苯磺酰基)氨基甲酰基]丁酸甲酯盐酸盐1)苯磺酰胺，edci，dmap，dcm，室温；2)二噁烷中的4mhcl，etoac，室温。步骤1：(2s)-4-[(苯磺酰基)氨基甲酰基]-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丁酸甲酯.使(4s)-4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-5-甲氧基-5-氧代戊酸(1.00g,3.83mmol)溶于dcm(50ml)，加入苯磺酰胺(0.72g,4.60mmol)、edci(0.88g,4.60mmol)和dmap(1.87g,15.3mmol)，并在室温搅拌反应混合物24h。用1mhcl水溶液洗涤反应混合物，用na2so4干燥，过滤并浓缩。粗物质通过硅胶上的柱色谱法(己烷:etoac:acoh59:40:1)纯化，得到(2s)-5-(苯磺酰氨基)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-氧代戊酸甲酯(1.00g,65%)。lcms[m+h]+m/z401;1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm9.92(br.s,1h),8.03(d,j=13.0hz,2h),7.42-7.65(m,3h),5.25-5.35(m,1h),4.12-4.22(m,1h),3.62(s,3h),2.28-2.38(m,2h),2.02-2.11(m,1h),1.75-1.87(m,1h),1.40(s,9h)。步骤2：(2s)-2-氨基-4-[(苯磺酰基)氨基甲酰基]丁酸甲酯盐酸盐。向(2s)-4-[(苯磺酰基)氨基甲酰基]-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}丁酸甲酯(300mg,0.75mmol)加入etoac(5ml)和二噁烷中的4mhcl(3.56ml)，并搅拌15min。在减压下去除溶剂后，分离出作为hcl盐的标题化合物(170mg,67%)。lcms[m+h]+m/z301。中间体13：(2r)-2-[(4s)-4-氨基-5-甲氧基-5-氧代戊酰氨基]戊二酸1,5-二甲酯盐酸盐1)n-羟基邻苯二甲酰亚胺，edci，dmap，dcm，室温；2)(i)(2r)-2-氨基戊二酸二甲酯·hcl，dmap，dcm，室温；(ii)二噁烷中的4mhcl，etoac，室温。步骤1：(2s)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-4-{[(1,3-二氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-2-基)氧基]氨基甲酰基}丁酸甲酯.使(4s)-4-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-5-甲氧基-5-氧代戊酸(2.00g,7.66mmol)、n-羟基邻苯二甲酰亚胺(1.50g,9.20mmol)和edci(1.76g,9.20mmol)在dcm(30ml)中混合，加入dmap(3.74g,30.7mmol)，并在室温搅拌反应混合物4h。用dcm稀释反应混合物，并用1mhcl水溶液和饱和nahco3洗涤。粗物质通过硅胶上的柱色谱法(己烷:etoac90:10至60:40)纯化，得到纯标题化合物(1.79g,58%)。lcms[m+h]+m/z407;1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm7.79-7.86(m,2h),7.71-7.77(m,2h),5.27(br.s,1h),4.37(s,1h),4.25(s,3h),3.14-3.34(m,2h),2.22-2.33(m,1h),2.02-2.11(m,1h),1.40(s,9h)。步骤2：(2r)-2-[(4s)-4-氨基-5-甲氧基-5-氧代戊酰氨基]戊二酸1,5-二甲酯盐酸盐.在室温在n2下将dmap(87mg,0.68mmol)加到dcm(5ml)中(2r)-2-氨基戊二酸二甲酯·hcl(143mg,0.68mmol)和(2s)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-4-{[(1,3-二氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-2-基)氧基]氨基甲酰基}丁酸甲酯(250mg,0.62mmol)的搅拌溶液，并在室温搅拌18h。然后用5%acoh溶液中和反应混合物，并用dcm萃取。分离有机层，依次用水和盐水洗涤，并经无水mgso4干燥。通过柱色谱法(etoac:己烷1:1)纯化粗产物，以提供boc保护的中间体(179mg,70%)。lcms[m+h]+m/z419;1hnmr(400mhz,cdcl3)δppm7.11(d,j=6.6hz,1h),5.34(br.s.,1h),4.61(td,j=7.9,5.4hz,1h),4.43(br.s.,1h),3.76(s,6h),3.68(s,3h),2.31-2.57(m,4h),2.14-2.28(m,2h),1.98-2.10(m,1h),1.84-1.98(m,1h),1.45(s,9h).然后将hcl(4m，在二噁烷中，3.0ml)加到boc保护的胺中，并在室温搅拌混合物2h。在去除溶剂后，得到作为hcl盐的标题化合物(83mg,55%)。lcms[m+h]+m/z319。中间体14：(2s)-2-[(4s)-4-氨基-5-甲氧基-5-氧代戊酰氨基]戊二酸1,5-二乙酯盐酸盐1)n-羟基邻苯二甲酰亚胺，edci，dmap，dcm，室温；2)(i)(2s)-2-氨基戊二酸二乙酯·hcl，dmap，dcm，室温；(ii)二噁烷中的4mhcl，etoac，室温。根据与关于(2r)-2-[(4s)-4-氨基-5-甲氧基-5-氧代戊酰氨基]戊二酸1,5-二甲酯盐酸盐(中间体13)所述相同的程序，从(2s)-2-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}戊二酸1,3-二氧代-2,3-二氢-1h-异吲哚-2-酯1-甲酯(437mg,1.08mmol)和(2s)-2-氨基戊二酸1,5-二乙酯盐酸盐(283mg,1.18mmol)制备，以产生作为hcl盐的标题化合物(295mg,72%,2步)。lcms[m+h]+m/z319。中间体15：5-[2-(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)乙酰氨基]-3-氟吡啶-2-甲酸1)2-氯乙酰氯，et3n，thf，室温；2)2,4-二氨基-1h-嘧啶-6-酮，nahco3，nai，dmf，室温；3)1mnaoh。步骤1：5-(2-氯乙酰氨基)-3-氟吡啶-2-甲酸甲酯.将2-氯乙酰氯(0.234ml,2.92mmol)加到在室温thf(15ml)中5-氨基-3-氟吡啶-2-甲酸甲酯(310mg,1.82mmol)和et3n(0.507ml,3.64mmol)的搅拌溶液。搅拌反应20min，并加入水(5ml)。搅拌混合物5min，并加入etoac(50ml)。有机溶剂用饱和na2co3洗涤，经na2so4干燥，并在旋转蒸发器中去除，得到所需的化合物(449mg,100%)。lcms[m+h]+m/z247。步骤2：5-[2-(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)乙酰氨基]-3-氟吡啶-2-甲酸甲酯.将5-(2-氯乙酰氨基)-3-氟吡啶-2-甲酸甲酯(449mg,1.82mmol)、nai(819mg,5.46mmol)、nahco3(168mg,2.00mmol)、2,6-二氨基-3,4-二氢嘧啶-4-酮(253mg,2.00mmol)和dmf(3ml)在室温搅拌过夜。加入dmf(1ml)和水(2ml)，并通过过滤收集产物。用水、1:1dmf/水混合物和乙腈洗涤物质，并在室温真空下干燥30min。得到所需的化合物(500mg,82%)。lcms[m+h]+m/z337。步骤3：5-[2-(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)乙酰氨基]-3-氟吡啶-2-甲酸.向5-[2-(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)乙酰氨基]-3-氟吡啶-2-甲酸甲酯(500mg,1.49mmol)加入1mnaoh(5ml)和水(5ml)。搅拌反应30min，并过滤混合物，以去除一些固体颗粒。加入2mhcl(2ml)和1mhcl，直至ph~2。通过过滤收集产物，用水和mecn洗涤，并干燥。得到5-[2-(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)乙酰氨基]-3-氟吡啶-2-甲酸(240mg,50%)。lcms[m+h]+m/z323.1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm13.16(br.s.,1h),10.65(s,1h),9.99(br.s.,1h),8.56-8.60(m,1h),8.13(dd,j=13.3,1.9hz,1h),6.11(br.s.,2h),5.95(br.s.,2h),3.33(s,2h)一般程序a：1)hobt，hünigs碱，edcl，dmso，室温；2)1mnaoh。步骤1：使适合羧酸(1当量)和胺hcl盐(1.2当量)的混合物溶于dmso(2ml)。加入hünigs碱(5.0当量)，随后加入edci(1.5当量)和hobt(1.5当量)，并在室温搅拌反应混合物18h。过滤反应混合物，用dmso洗涤，并用酸性制备hplc纯化，得到产物，为tfa盐。步骤2：将1mnaoh(0.3-1ml)加到步骤1的固体产物，并搅拌反应混合物15min，然后加入2mhcl，得到2-4的ph。过滤沉淀的产物，并用水(1-3ml)洗涤，以产生所需的产物，为一种固体。实施例实施例1：(2s)-2-[(5-{[(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基甲酰基]氨基}吡啶-2-基)甲酰氨基]戊二酸;三氟乙酸将edci·hcl(170mg,0.48mmol)和hobt(45.7mg,0.30mmol)加到5-{[(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酸(中间体1,91.0mg,0.30mmol)、(2s)-2-氨基戊二酸二乙酯·hcl(85.8mg,0.36mmol)、et3n(0.25ml,1.79mmol)和dmso(1ml)的搅拌混合物。在密封的管中在室温搅拌反应过夜。加入dmso(1ml)，并过滤混合物。将meoh(2ml)和tfa(0.1ml)加到滤液，并通过酸性制备hplc纯化中间体酯。合并纯级分，并减压去除溶剂。lcms[m+h]+m/z491.使该物质溶于水(1.6ml)和5mnaoh(0.20ml)的混合物，并搅拌反应30min。加入dmso(2ml)，并用1mhcl调节ph到~1。产物通过酸性制备hplc纯化。合并纯级分，并减压去除溶剂。将产物在真空烘箱中干燥(40℃过夜)。这得到16mg(10%)标题化合物，为tfa盐。lcms[m+h]+m/z435;1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm12.49(br.s.,2h),11.07(br.s.,1h),9.28(br.s.,1h),8.73(br.s,1h),8.63(d,j=8.1hz,1h),8.07(br.d,j=7.7hz,1h),7.93(d,j=8.8hz,1h),7.19(br.s.,2h),7.06(br.s.,1h),6.65(br.s.,2h),4.46(td,j=8.7,4.7hz,1h),2.24-2.33(m,2h),2.07-2.20(m,1h),1.94-2.06(m,1h)。实施例2：(2s)-2-[(5-{[(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基甲酰基]氨基}吡啶-2-基)甲酰氨基]-3-苯基丙酸;三氟乙酸将edci·hcl(165mg,0.44mmol)和hobt(44.5mg,0.29mmol)加到5-{[(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酸(中间体1,95.0mg,0.29mmol)、(2s)-2-氨基-3-苯基丙酸甲酯盐酸盐(75.1mg,0.35mmol)、et3n(0.242ml,1.74mmol)和dmso(1ml)的搅拌混合物。在密封的管中在室温搅拌反应过夜。加入dmso(1ml)，并过滤混合物。将meoh(2ml)和tfa(0.1ml)加到滤液，并通过酸性制备hplc纯化中间体酯。合并纯级分，并减压去除溶剂。lcms[m+h]+m/z467.使该物质溶于水(1.6ml)和5mnaoh(0.20ml)的混合物，并搅拌反应30min。加入dmso(2ml)，并用1mhcl调节ph到~1。产物通过酸性制备hplc纯化。合并纯级分，并减压去除溶剂。将产物在真空烘箱中干燥(40℃过夜)。这得到7mg(4%)标题化合物。lcms[m+h]+m/z453;1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm12.97(br.s.,1h),10.91(br.s.,1h),9.27(br.s.,1h),8.67(br.s.,1h),8.50(d,j=8.2hz,1h),8.05(br.d,j=7.9hz,1h),7.89(d,j=8.5hz,1h),7.14-7.29(m,5h),7.04(br.s.,2+1h,两个宽单峰),6.57(br.s.,2h),4.65-4.75(m,1h),3.13-3.23(m,2h)。实施例3：(2s)-2-[(5-{[(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基甲酰基]氨基}吡啶-2-基)甲酰氨基]-3-甲基丁酸;三氟乙酸将edci·hcl(144mg,0.38mmol)和hobt(38.7mg,0.25mmol)加到5-{[(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酸(中间体1,77.0mg,0.25mmol)、(2s)-2-氨基-3-甲基丁酸甲酯盐酸盐(50.7mg,0.30mmol)、et3n(0.211ml,1.51mmol)和dmso(1ml)的搅拌混合物。在密封的管中在室温搅拌反应过夜。加入dmso(1ml)，并过滤混合物。将meoh(2ml)和tfa(0.1ml)加到滤液，并通过酸性制备hplc纯化中间体酯。合并纯级分，并减压去除溶剂。lcms[m+h]+m/z419.使所得物质溶于水(1.6ml)和5mnaoh(0.20ml)的混合物，并搅拌反应30min。加入dmso(2ml)，并用1mhcl调节ph到~1。产物通过酸性制备hplc纯化。合并纯级分，并减压去除溶剂。将产物在真空烘箱中干燥(40℃过夜)。这得到8mg(6%)标题化合物，为tfa盐。lcms[m+h]+m/z405;1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm12.95(br.s,1h),11.30(br.s,1h),9.36(br.s.,1h),8.70(br.s.,1h),8.29(d,j=8.8hz,1h),8.12(dd,j=8.6,2.4hz,1h),7.95(d,j=8.5hz,1h),7.42(br.s.,2h),7.11(br.s.,1h),6.81(br.s.,2h),4.38(dd,j=9.0,5.2hz,1h),2.15-2.27(m,1h),0.86-0.95(m,6h)。实施例4：(2s)-2-[(5-{[(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基甲酰基]氨基}吡啶-2-基)甲酰氨基]-4-(1h-1,2,3,4-四唑-5-基)丁酸1)tbtu，et3n，dmf，室温；2)(i)et3n，thf，室温；(ii)naoh，室温；3)naoh，室温。步骤1：(2s)-2-[(5-氨基吡啶-2-基)甲酰氨基]-4-[1-(2-氰基乙基)-1h-1,2,3,4-四唑-5-基]丁酸甲酯.使5-氨基吡啶-2-甲酸(138mg,1.0mmol)、et3n(222mg,2.2mmol)和tbtu(484mg,1.5mmol)溶于dmf(2ml)。在室温搅拌反应混合物10min。加入(2s)-2-氨基-4-[1-(2-氰基乙基)-1h-1,2,3,4-四唑-5-基]丁酸甲酯盐酸盐(中间体2,329mg,1.2mmol)，并继续搅拌过夜。反应完成后，用水稀释混合物，并用dcm(3×25ml)萃取。用nahco3水溶液(10ml)洗涤合并的有机相，经na2so4干燥，并蒸发。粗产物通过快速柱色谱法(硅胶，在dcm中的5%meoh)纯化，以提供纯标题化合物，为白色固体。产量：216mg(60%)。lcms[m+h]+m/z359。步骤2：(2s)-4-[1-(2-氰基乙基)-1h-1,2,3,4-四唑-5-基]-2-[(5-{[(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基甲酰基]氨基}吡啶-2-基)甲酰氨基]丁酸甲酯.向干燥的thf(4ml)中氯甲酸4-硝基苯酯(134mg,0.66mmol)的溶液加入(2s)-2-[(5-氨基吡啶-2-基)甲酰氨基]-4-[1-(2-氰基乙基)-1h-1,2,3,4-四唑-5-基]丁酸甲酯(216mg,0.60mmol)和et3n(67mg,0.66mmol)的混合物。在室温搅拌所得混合物20min。同时，在另一个圆底烧瓶中，使2,5,6-三氨基-3,4-二氢嘧啶-4-酮硫酸盐(158mg,0.66mmol)溶于水(2ml)，并与1nnaoh溶液(1.81ml,1.81mmol)混合。混合物多次变色，但最终变成黄色。向这种黄色水溶液滴加活化的(2s)-4-[1-(2-氰基乙基)-1h-1,2,3,4-四唑-5-基]-2-({5-[(4-硝基苯氧基羰基)氨基]吡啶-2-基}甲酰氨基)丁酸甲酯中间体的thf溶液。在室温搅拌1h后，滤出所得沉淀，并用水(2ml)和ch3cn(4ml)洗涤。在干燥后获得标题化合物，为一种白色固体。产量：80mg(25%)。lcms[m+h]+m/z526。步骤3：(2s)-2-[(5-{[(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基甲酰基]氨基}吡啶-2-基)甲酰氨基]-4-(1h-1,2,3,4-四唑-5-基)丁酸.在反应瓶中，使(2s)-4-[1-(2-氰基乙基)-1h-1,2,3,4-四唑-5-基]-2-[(5-{[(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基甲酰基]氨基}吡啶-2-基)甲酰氨基]丁酸甲酯(80mg,0.15mmol)悬浮于水(1ml)，并加入1nnaoh(0.914ml,0.91mmol)。将混合物加热到40℃经历1h。然后使反应瓶冷却到室温，并加入1nhcl，直至溶液变成酸性(ph3-4)。再搅拌酸性混合物30min，然后通过过滤收集沉淀。依次用水(2ml)和ch3cn(4ml)洗涤固体。在干燥后获得标题化合物，为一种白色固体。产量：38mg(54%)。lcms[m+h]+m/z459;1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm10.06(br.s.1h),8.67-8.80(m,2h),8.08(d,j=7.6hz,1h),7.91(d,j=8.8hz,1h),6.91(s,1h),6.22(br.s.,2h),5.96(br.s.,2h),4.45(td,j=8.1,4.9hz,1h),2.87-3.02(m,2h),2.31-2.43(m,1h),2.18-2.29(m,1h)。实施例5：(2s)-2-[(3-氯-5-{[(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基甲酰基]氨基}吡啶-2-基)甲酰氨基]戊二酸1)(i)氯甲酸4-硝基苯酯，et3n，thf，室温；(ii)2,5,6-三氨基-3,4-二氢嘧啶-4-酮硫酸盐，naoh水溶液，室温；2)1nnaoh，室温。步骤1：(2s)-2-[(3-氯-5-{[(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基甲酰基]氨基}吡啶-2-基)甲酰氨基]戊二酸1,5-二乙酯.向干燥的thf(4ml)中氯甲酸4-硝基苯酯(169mg,0.84mmol)的溶液加入(2s)-2-[(5-氨基-3-氯吡啶-2-基)甲酰氨基]戊二酸1,5-二乙酯(中间体4,272mg,0.76mmol)和et3n(84mg,0.84mmol)的混合物。在室温搅拌所得混合物20min。同时，在另一个圆底烧瓶中，使2,5,6-三氨基-3,4-二氢嘧啶-4-酮硫酸盐(118mg,0.84mmol)溶于水(1ml)，并与1nnaoh溶液(2.25ml,2.3mmol)混合。混合物多次变色，但最终变成黄色。向这种水溶液滴加活化的(2s)-2-({3-氯-5-[(4-硝基苯氧基羰基)氨基]吡啶-2-基}甲酰氨基)戊二酸1,5-二乙酯中间体的thf溶液。在室温搅拌1h后，滤出所得沉淀，并用水(2ml)和ch3cn(4ml)洗涤。在干燥后获得标题化合物，为灰白色固体。产量：127mg(32%)。lcms[m+h]+m/z525。步骤2：(2s)-2-[(3-氯-5-{[(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基甲酰基]氨基}吡啶-2-基)甲酰氨基]戊二酸.在反应瓶中，使(2s)-2-[(3-氯-5-{[(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基甲酰基]氨基}吡啶-2-基)甲酰氨基]戊二酸1,5-二乙酯(127mg,0.24mmol)悬浮于水(1ml)，并加入1nnaoh(1.45ml,1.45mmol)。在室温搅拌混合物3h，此时缓慢变成澄清溶液。加入1nhcl，直至溶液变成酸性(ph3-4)，再搅拌混合物30min，然后通过过滤收集沉淀。依次用水(2ml)和ch3cn(4ml)洗涤固体。在干燥后获得标题化合物，为白色固体。产量：54mg(48%)。lcms[m+h]+m/z469;1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm12.54(br.s.,1h),9.99(br.s.,1h),8.67(d,j=7.9hz,1h),8.56(br.s.,1h),8.23(d,j=1.6hz,1h),6.99(br.s.,1h),6.19(br.s.,2h),5.97(br.s.,2h),4.38(td,j=8.5,5.2hz,1h),2.26-2.37(m,2h),2.01-2.14(m,1h),1.87-2.00(m,1h)。实施例6：(2s)-2-[(5-{[(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基甲酰基]氨基}-3-氟吡啶-2-基)甲酰氨基]戊二酸1)(i)氯甲酸4-硝基苯酯，et3n，thf，室温；(ii)2,5,6-三氨基-3,4-二氢嘧啶-4-酮硫酸盐，naoh水溶液，室温；2)1nnaoh，室温。步骤1：(2s)-2-[(5-{[(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基甲酰基]氨基}-3-氟吡啶-2-基)甲酰氨基]戊二酸1,5-二乙酯.向干燥的thf(4ml)中氯甲酸4-硝基苯酯(138g,0.67mmol)的混合物加入(2s)-2-[(5-氨基-3-氟吡啶-2-基)甲酰氨基]戊二酸1,5-二乙酯(中间体10,213mg,0.62mmol)和et3n(69mg,0.86mmol)的混合物。在室温搅拌所得混合物20min。同时，在另一个圆底烧瓶中，使2,5,6-三氨基-3,4-二氢嘧啶-4-酮硫酸盐(164mg,0.86mmol)溶于水(1ml)，并与1nnaoh溶液(1.87ml,1.9mmol)混合。混合物多次变色，但最终变成黄色。向这种黄色水溶液滴加活化的(2s)-2-({3-氟-5-[(4-硝基苯氧基羰基)氨基]吡啶-2-基}甲酰氨基)戊二酸1,5-二乙酯中间体的thf溶液。在室温搅拌1h后，滤出所得沉淀，并用水(2ml)和ch3cn(4ml)洗涤。在干燥后获得产物，为一种白色固体。产量：80mg(26%)。lcms[m+h]+m/z509。步骤2：(2s)-2-[(5-{[(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基甲酰基]氨基}-3-氟吡啶-2-基)甲酰氨基]戊二酸.在反应瓶中，使(2s)-2-[(5-{[(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基甲酰基]氨基}-3-氟吡啶-2-基)甲酰氨基]戊二酸1,5-二乙酯(80mg,0.16mmol)悬浮于水(1ml)，并加入1nnaoh(0.94ml,0.94mmol)。在室温搅拌混合物3h，在此期间缓慢变成澄清溶液。加入1nhcl，直至溶液变成酸性(ph3-4)，再搅拌混合物30min，然后通过过滤收集沉淀。依次用水(2ml)和ch3cn(4ml)洗涤固体。在干燥后获得标题化合物，为白色固体。产量：42mg(59%)。lcms[m+h]+m/z453;1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm12.51(br.s.,1h),10.00(br.s.,1h),8.56(d,j=8.2hz,1h),8.45(br.s.,1h),8.04(d,j=13.9hz,1h),7.01(br.s.,1h),6.20(br.s.,2h),5.97(br.s.,2h),4.39(td,j=8.4,5.1hz,1h),2.25-2.37(m,2h),2.05-2.17(m,1h),1.90-2.03(m,1h)。实施例7：(2s)-2-({5-[2-(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)乙酰氨基]吡啶-2-基}甲酰氨基)戊二酸盐酸盐将hatu(188mg,0.50mmol)加到5-[2-(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)乙酰氨基]吡啶-2-甲酸(中间体9,116mg,0.38mmol)、(2s)-2-氨基戊二酸1,5-二乙酯盐酸盐(101mg,0.42mmol)、et3n(0.320ml,2.30mmol)和dmso(0.50ml)的搅拌混合物。在密封的管中在室温搅拌反应2h。加入水(0.7ml)，并剧烈搅拌混合物1h。通过过滤收集中间体酯，并用水(1ml)洗涤。[m+h]+m/z490.使物质溶于meoh(10ml)和1mhcl(0.5ml)的混合物，并通过酸性制备hplc纯化产物。合并纯级分，并减压去除溶剂。使剩余物质溶于水(1ml)和5mnaoh(0.2ml)的混合物，并搅拌混合物30min。用12mhcl(50µl)和1mhcl调节ph至~3，并通过过滤收集产物，用水(0.5ml)洗涤，并减压干燥。将固体加到水(4ml)和1mhcl(0.1ml)，并在密封管中在80℃加热2min。在减压下去除水。这得到7.0mg(4%)标题化合物。[m+h]+m/z434;1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm11.98(br.s.,2h),10.53(s,1h),8.90(dd,j=2.4,0.6hz,1h),8.71(d,j=8.2hz,1h),8.18(br.s,2h),8.19(dd,j=8.6,2.4hz,1h),7.96-8.01(m,1h),7.23(br.s.,2h),4.46(td,j=8.7,4.7hz,1h),3.42(s,2h),2.23-2.34(m,2h),2.07-2.19(m,1h),1.94-2.06(m,1h)。实施例8：(2s)-2-({5-[2-(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)乙酰氨基]吡啶-2-基}甲酰氨基)-3-苯基丙酸将hatu(138mg,0.36mmol)加到5-[2-(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)乙酰氨基]吡啶-2-甲酸(中间体9,85.0mg,0.28mmol)、(2s)-2-氨基-3-苯基-丙酸甲酯·hcl(66.3mg,0.31mmol)、et3n(0.230ml,1.65mmol)和dmso(0.50ml)的搅拌混合物。在密封的管中在室温搅拌反应90min。加入水(0.50ml)，并剧烈搅拌混合物30min。通过过滤收集中间体酯，并用水(1ml)洗涤。lcms[m+h]+m/z466.将水(0.30ml)和5mnaoh(0.30ml)加到湿固体，并搅拌混合物30min。加入水(10ml)和1mhcl(2.0ml)，并通过酸性制备hplc纯化产物。合并纯级分，并减压去除溶剂。使该物质溶于水(1.5ml)和5mnaoh(50µl)的混合物。用1mhcl调节ph到~3。通过过滤收集产物，用水(1ml)洗涤，并在减压下干燥。这得到8.0mg(6%)标题化合物。lcms[m+h]+m/z452;1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm10.40(s,1h),10.04(br.s.,1h),8.80(dd,j=2.4,0.6hz,1h),8.57(d,j=8.2hz,1h),8.16(dd,j=8.6,2.4hz,1h),7.90-7.95(m,1h),7.14-7.29(m,5h),6.17(br.s.,2h),5.98(br.s.,2h),4.70(td,j=7.8,5.7hz,1h),3.31(br.s.,2h),3.17-3.21(m,2h)。实施例9：(2s)-2-({5-[2-(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)乙酰氨基]吡啶-2-基}甲酰氨基)-4-(1h-1,2,3,4-四唑-5-基)丁酸将hatu(94.2mg,0.25mmol)加到5-[2-(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)乙酰氨基]吡啶-2-甲酸(中间体9,58.0mg,0.19mmol)、(2s)-2-氨基-4-[1-(2-氰基乙基)-1h-1,2,3,4-四唑-5-基]丁酸甲酯盐酸盐(中间体2,57.6mg,0.21mmol)、et3n(0.400ml,2.87mmol)和dmso(0.50ml)的搅拌混合物。在密封的管中在室温搅拌反应90min。加入水(0.50ml)和1mhcl(3ml)。用1mnaoh调节ph至~3，并剧烈搅拌混合物30min。通过过滤收集中间体酯，并用水(1ml)洗涤。lcms[m+h]+m/z525.使物质溶于水(8ml)和1mhcl(0.50ml)的混合物，并通过酸性制备hplc纯化产物。合并纯级分，并减压去除溶剂。使所得物质溶于水(1.0ml)和5mnaoh(0.20ml)的混合物，并搅拌反应2h。用1mhcl调节ph至~3，并通过过滤收集产物，用水(0.10ml)洗涤，并减压干燥。这得到5.0mg(6%)标题化合物。lcms[m+h]+m/z458;1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm10.40(s,1h),9.96(br.s.,1h),8.86(dd,j=2.4,0.4hz,1h),8.82(d,j=8.1hz,1h),8.18(dd,j=8.6,2.4hz,1h),7.97(br.d,j=8.5hz,1h),6.08(br.s.,2h),5.95(br.s,2h),4.49(td,j=8.5,4.7hz,1h),3.32(s,2h),2.87-3.01(m,2h),2.20-2.43(m,2h)。实施例10：(2s)-2-({5-[2-(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)乙酰氨基]-3-氟吡啶-2-基}甲酰氨基)戊二酸1)2-氯乙酰氯，et3n，dcm，室温；2)2,4-二氨基-1h-嘧啶-6-酮，nahco3，nai，dmf，室温。步骤1：(2s)-2-{[5-(2-氯乙酰氨基)-3-氟吡啶-2-基]甲酰氨基}戊二酸1,5-二乙酯.将2-氯乙酰氯(22.0µl,0.28mmol)加到在室温(2s)-2-[(5-氨基-3-氟吡啶-2-基)甲酰氨基]戊二酸1,5-二乙酯(中间体10,92.0mg,0.27mmol)、et3n(21.0μl,0.30mmol)和dcm(3ml)的搅拌混合物。搅拌反应3min，并用稀na2co3洗涤产物。有机相经na2so4干燥，并在减压下去除。这得到95mg(84%)所需中间体。[m+h]+m/z418。步骤2：(2s)-2-({5-[2-(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)乙酰氨基]-3-氟吡啶-2-基}甲酰氨基)戊二酸.将2,6-二氨基-3,4-二氢嘧啶-4-酮(43.2mg,0.34mmol)、nahco3(28.8mg,0.34mmol)和nai(187mg,1.25mmol)加到dmf(1ml)中(2s)-2-{[5-(2-氯乙酰氨基)-3-氟吡啶-2-基]甲酰氨基}戊二酸1,5-二乙酯(95mg,0.23mmol)的搅拌溶液。在密封的管中在室温搅拌反应过夜。将meoh(3ml)和1mhcl(0.1ml)加到混合物，并通过酸性制备hplc纯化产物。合并纯级分，并减压去除溶剂。[m+h]+m/z508.使物质溶于水(1ml)和5mnaoh(0.2ml)的混合物，并搅拌混合物30min。用1mhcl调节ph至~3，并通过过滤收集产物，用水(1ml)洗涤，并减压干燥。这得到26mg(25%)标题化合物。[m+h]+m/z452;1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm12.40(br.s.,2h),10.68(s,1h),10.02(br.s.,1h),8.64(d,j=8.1hz,1h),8.62(dd,j=1.9,1.3hz,1h),8.12(dd,j=13.4,1.9hz,1h),6.16(br.s,2h),5.95(br.s,2h),4.36-4.46(m,1h),3.34(s,2h),2.26-2.34(m,2h),2.04-2.16(m,1h),1.90-2.03(m,1h)。实施例11：(2s)-3-环戊基-2-[(5-{[(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基甲酰基]氨基}吡啶-2-基)甲酰氨基]丙酸步骤1：使5-{[(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酸(中间体1,60mg,0.2mmol)和2-氨基-3-环戊基丙酸甲酯盐酸盐(49mg,0.24mmol)溶于dmso(2ml)。然后加入edci(56mg,0.29mmol)和hobt(88mg,0.66mmol)，并在室温搅拌反应混合物18h。过滤反应混合物，用dmso(1ml)洗涤，并用酸性制备hplc纯化，得到标题化合物。lcms[m+h]+459。步骤2：将1mnaoh(1ml)加到在步骤1中得到的固体，并搅拌反应15min，然后加入2mhcl，得到2-4的ph。过滤沉淀的产物，并用水(1ml)洗涤，以产生作为白色固体的标题化合物(9mg,10%,2步)。lcms[m+h]+445;1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm12.76(br.s.,1h)10.11(br.s.,1h)9.21(br.s.,1h)8.71(s,1h)8.49(d,j=8.5hz,1h)8.08(d,j=7.3hz,1h)7.92(d,j=8.5hz,1h)6.89(br.s.,1h)6.31(br.s.,2h)6.01(br.s.,2h)4.38-4.49(m,1h)1.67-1.96(m,6h)1.51-1.62(m,2h)1.38-1.51(m,2h)1.01-1.18(m,2h)。实施例12：(2s)-2-环己基-2-[(5-{[(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基甲酰基]氨基}吡啶-2-基)甲酰氨基]乙酸按照一般程序a，由5-{[(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酸(中间体1,60mg,0.20mmol)和(2s)-2-氨基-2-环己基乙酸甲酯·hcl(47mg,0.23mmol)制备，产生标题化合物，为一种白色固体(9mg,10%,2步)。lcms[m+h]+445;1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm12.96(br.s.,1h),10.18(br.s.,1h),9.20(br.s.,1h),8.68(br.s.,1h),8.28(d,j=8.8hz,1h),8.11(d,j=8.2hz,1h),7.92(d,j=8.8hz,1h),6.89(br.s.,1h),6.35(br.s.,2h),6.07(br.s.,2h),4.37(dd,j=8.5,6.0hz,1h),1.78-1.97(m,1h),1.53-1.76(m,5h),0.94-1.31(m,5h)。实施例13：(2s)-2-({5-[2-(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)乙酰氨基]吡啶-2-基}甲酰氨基)-3-甲基丁酸将hatu(179mg,0.47mmol)加到5-[2-(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)乙酰氨基]吡啶-2-甲酸(中间体9,110mg,0.36mmol)、(2s)-2-氨基-3-甲基丁酸甲酯盐酸盐(66.7mg,0.40mmol)、et3n(0.300ml,2.16mmol)和dmso(0.50ml)的搅拌混合物。在密封的管中在室温搅拌反应90min。加入水(0.7ml)，并剧烈搅拌混合物1h。通过过滤收集中间体酯，并用水(1ml)洗涤。lcms[m+h]+m/z418.使所得物质溶于meoh(5ml)和tfa(0.3ml)的混合物，并通过酸性制备hplc纯化产物。合并纯级分，并减压去除溶剂。使该物质溶于水(1ml)和5mnaoh(0.2ml)的混合物，并搅拌反应30min。用12mhcl(60µl)和1mhcl调节ph至~3，并通过过滤收集产物，用水(0.5ml)洗涤，并减压干燥。这得到14mg(10%)标题化合物。lcms[m+h]+m/z404;1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm10.43(s,1h),9.98(br.s.,1h),8.82(dd,j=2.4,0.7hz,1h),8.33(d,j=8.8hz,1h),8.22(dd,j=8.5,2.4hz,1h),7.97-8.01(m,1h),6.10(br.s.,2h),5.96(s,2h),4.38(dd,j=8.8,5.2hz,1h),3.32(s,2h),2.15-2.29(m,1h),0.90-0.95(m,6h)。实施例14：(2s)-2-[(5-{[(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基甲酰基]氨基}吡啶-2-基)甲酰氨基]-4-苯基丁酸按照一般程序a，由5-{[(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酸(中间体1,52mg,0.17mmol)和(2s)-2-氨基-4-苯基丁酸乙酯盐酸盐·(62mg,0.26mmol)制备，得到标题化合物，为一种白色固体(7mg,8%,2步)。lcms[m+h]+m/z439;1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm10.26(br.s.,1h),9.31(br.s.,1h),8.73(s,1h),8.66(d,j=8.2hz,1h),8.08(d,j=7.9hz,1h),7.93(d,j=8.5hz,1h),7.12-7.34(m,5h),6.92(br.s.,1h),6.49(br.s.,2h),6.14(br.s.,2h),4.42(td,j=8.0,5.8hz,1h),2.54-2.74(m,2h),2.06-2.23(m,2h)。实施例15：(2s)-2-[(5-{[(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基甲酰基]氨基}吡啶-2-基)甲酰氨基]-2-苯基乙酸按照一般程序a，由5-{[(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酸(中间体1,60mg,0.2mmol)和(2s)-2-氨基-2-苯基乙酸甲酯盐酸盐(59mg,0.29mmol)制备，产生标题化合物，为一种白色固体(7mg,8%,2步)。lcms[m+h]+m/z439;1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm10.09(br.s.,1h),9.18(br.s.,1h),8.80(d,j=7.6hz,1h),8.69(br.s.,1h),8.05-8.14(m,1h),7.90(d,j=8.8hz,1h),7.27-7.49(m,5h),6.88(br.s.,1h),6.30(br.s.,2h),6.03(br.s.,2h),5.52(d,j=7.6hz,1h)。实施例16：(2s)-4-[(苯磺酰基)氨基甲酰基]-2-[(5-{[(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基甲酰基]氨基}吡啶-2-基)甲酰氨基]丁酸按照一般程序a，由5-{[(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酸(中间体1,60mg,0.20mmol)和(2s)-2-氨基-4-[(苯磺酰基)氨基甲酰基]丁酸甲酯盐酸盐(99mg,0.29mmol)制备，产生标题化合物，为一种白色固体(12mg,11%,2步)。lcms[m+h]+m/z574;1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm12.07(br.s.,1h),10.01(br.s.,1h),9.14(br.s.,1h),8.71(d,j=1.6hz,1h),8.60(d,j=8.2hz,1h),8.05(d,j=7.3hz,1h),7.86-7.95(m,3h),7.65-7.73(m,1h),7.56-7.64(m,2h),6.84(br.s.,1h),6.22(br.s.,2h),5.98(br.s.,2h),4.33(td,j=8.9,4.6hz,1h),2.22-2.40(m,2h),1.97-2.10(m,1h),1.83-1.96(m,1h)。实施例17：(2s)-2-[(5-{[(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基甲酰基]氨基}吡啶-2-基)甲酰氨基]己二酸按照一般程序a，由5-{[(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酸(中间体1,80mg,0.26mmol)和(2s)-2-氨基己二酸1,6-二甲酯盐酸盐(88mg,0.39mmol)制备，产生标题化合物，为一种白色固体(8mg,7%,2步)。lcms[m+h]+m/z449;1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm12.79(br.s.,1h),12.07(br.s.,1h),10.81(br.s.,1h),9.23(br.s.,1h),8.71(br.s.,1h),8.53(d,j=8.2hz,1h),8.04-8.16(m,1h),7.89-7.96(m,1h),6.77-7.21(m,3h),6.49(br.s.,2h),4.42(td,j=8.3,4.9hz,1h),2.19-2.29(m,2h),1.73-1.93(m,1h),1.45-1.61(m,2h)。实施例18：(2s)-2-[(6-环丙氧基-5-{[(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基甲酰基]氨基}吡啶-2-基)甲酰氨基]戊二酸1)环丙醇，cs2co3，dmso，室温；2)(2s)-2-氨基戊二酸1,5-二乙酯·hcl，tbtu，et3n，thf，室温；3)sncl2·2h2o，etoh，90℃；4)(i)et3n，thf，室温；(ii)naoh，室温；5)1nnaoh，室温。步骤1：6-环丙氧基-5-硝基吡啶-2-甲酸.在反应管中，将6-氯-5-硝基吡啶-2-甲酸(203mg,1.0mmol)、环丙醇(70mg,1.2mmol)和干燥粉状cs2co3(1042mg,3.2mmol)在dmso(2ml)中混合，将得到的混合物在室温搅拌12h。通过lcms监测反应，完成后用水(20ml)、饱和nahco3(5ml)和etoac(25ml)稀释。分离有机层并弃去。用1nhcl酸化水层(ph4-5)，然后用dcm(3×30ml)萃取。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(na2so4)，并浓缩，以提供粗产物，粗产物无需纯化即可用于下一步骤。产量：180mg(79%)。lcms[m+h]+m/z225。步骤2：(2s)-2-[(6-环丙氧基-5-硝基吡啶-2-基)甲酰氨基]戊二酸1,5-二乙酯.使6-环丙氧基-5-硝基吡啶-2-甲酸(180mg,0.81mmol)、et3n(243mg,2.41mmol)和tbtu(393mg,1.22mmol)溶于thf(4ml)。在室温搅拌反应混合物10min。加入(2s)-2-氨基戊二酸1,5-二乙酯·hcl(288mg,1.21mmol)，并继续搅拌过夜。反应完成后，去除挥发物，用水(20ml)稀释残余物，并用dcm(3×30ml)萃取。经na2so4干燥合并的有机相，并蒸发，以提供粗化合物，粗化合物无需纯化即可用于下一步骤。产量：276mg(84%)。lcms[m+h]+m/z410。步骤3：(2s)-2-[(5-氨基-6-环丙氧基吡啶-2-基)甲酰氨基]戊二酸1,5-二乙酯.将sncl2·2h2o(914mg,4.04mmol)加到etoh(10ml)中(2s)-2-[(6-环丙氧基-5-硝基吡啶-2-基)甲酰氨基]戊二酸1,5-二乙酯(276mg,0.67mmol)的溶液。将反应混合物加热到90℃经历1h。完成后，使混合物冷却到室温，并去除挥发物。然后用水(10ml)和dcm(20ml)稀释残余物。加入饱和nahco3，直至溶液变成碱性(ph8-9)。过滤沉淀，并使层分离。进一步用dcm(2×20ml)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥，并减压浓缩，以提供粗产物，粗产物通过快速柱色谱法(硅胶，在dcm中的5%meoh)纯化，以提供呈灰白色固体的纯化合物。产量：194mg(76%)。lcms[m+h]+m/z380。步骤4：(2s)-2-[(6-环丙氧基-5-{[(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基甲酰基]氨基}吡啶-2-基)甲酰氨基]戊二酸1,5-二乙酯.向干燥的thf(2ml)中氯甲酸4-硝基苯酯(124mg,0.61mmol)的溶液加入(2s)-2-[(5-氨基-6-环丙氧基吡啶-2-基)甲酰氨基]戊二酸1,5-二乙酯(194mg,0.51mmol)和et3n(62mg,0.61mmol)的混合物。在室温搅拌所得混合物20min。同时，在另一个圆底烧瓶中，使2,5,6-三氨基-3,4-二氢嘧啶-4-酮硫酸盐(135mg,0.56mmol)溶于水(1ml)，并与1nnaoh溶液(1.53ml,1.53mmol)混合。混合物多次变色，但最终变成黄色。向这种黄色水溶液滴加活化的(2s)-2-[(5-氨基-6-环丙氧基吡啶-2-基)甲酰氨基]戊二酸1,5-二乙酯中间体的thf溶液。在室温搅拌1h后，滤出所得沉淀，并用水(2ml)和ch3cn(4ml)洗涤。在干燥后获得标题化合物。产量：36mg(13%)。lcms[m+h]+m/z547。步骤5：(2s)-2-[(6-环丙氧基-5-{[(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基甲酰基]氨基}吡啶-2-基)甲酰氨基]戊二酸.在反应瓶中，使(2s)-2-[(6-环丙氧基-5-{[(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基甲酰基]氨基}吡啶-2-基)甲酰氨基]戊二酸1,5-二乙酯(36mg,0.07mmol)悬浮于水(1ml)，并加入1nnaoh(0.394ml,0.39mmol)。在室温搅拌混合物3h，在此期间缓慢变成澄清溶液。加入1nhcl，直至溶液变成酸性(ph3-4)，再搅拌混合物30min，然后通过过滤收集沉淀。依次用水(2ml)和ch3cn(4ml)洗涤固体。在干燥后获得标题化合物。产量：22mg(68%)。lcms[m+h]+m/z491;1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm12.56(br.s.,1h),10.05(br.s.,1h),8.50-8.53(m,1h),8.45(d,j=7.9hz,1h),8.27(br.s.,1h),7.60(d,j=8.2hz,2h),6.21(br.s.,2h),5.95(br.s.,2h),4.66(tt,j=6.2,3.0hz,1h),4.43(td,j=8.1,5.2hz,1h),2.28-2.36(m,2h),2.08-2.19(m,1h),1.94-2.06(m,1h),0.70-0.93(m,4h)。实施例19：(2s)-2-({3-氯-5-[2-(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)乙酰氨基]吡啶-2-基}甲酰氨基)戊二酸1)2-氯乙酰氯，et3n，dcm，室温；2)2,4-二氨基-1h-嘧啶-6-酮，nahco3，nai，dmf，室温。步骤1：(2s)-2-{[3-氯-5-(2-氯乙酰氨基)吡啶-2-基]甲酰氨基}戊二酸1,5-二乙酯.将2-氯乙酰氯(35.0µl,0.44mmol)加到在室温(2s)-2-[(5-氨基-3-氯吡啶-2-基)甲酰氨基]戊二酸1,5-二乙酯(中间体4,145mg,0.41mmol)、et3n(62.0μl,0.45mmol)和dcm(5ml)的搅拌混合物。搅拌反应5min，并用稀na2co3洗涤产物。有机相经na2so4干燥，并在减压下去除。这得到130mg(74%)所需中间体。[m+h]+m/z434。步骤2：(2s)-2-({3-氯-5-[2-(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)乙酰氨基]吡啶-2-基}甲酰氨基)戊二酸.将2,6-二氨基-3,4-二氢嘧啶-4-酮(41.5mg,0.33mmol)、nahco3(27.7mg,0.33mmol)和nai(179mg,1.20mmol)加到dmf(1ml)中(2s)-2-[[3-氯-5-[(2-氯乙酰基)氨基]吡啶-2-羰基]氨基]戊二酸二乙酯(130mg，0.30mmol)的搅拌溶液。在密封的管中在室温搅拌反应过夜。将meoh(3ml)和1mhcl(0.4ml)加到混合物，并通过酸性制备hplc纯化产物。合并纯级分，并减压去除溶剂。[m+h]+m/z524(中间体酯).使该物质溶于水(1.6ml)和5mnaoh(0.2ml)的混合物，并搅拌反应30min。用1mhcl调节ph至~2，并通过过滤收集产物，用水(1ml)洗涤，并减压干燥。这得到25mg(18%)标题化合物。[m+h]+m/z468;1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm12.38(br.s.,2h),10.47(s,1h),9.99(br.s.,1h),8.75(d,j=8.1hz,1h),8.70(d,j=2.2hz,1h),8.29(d,j=2.1hz,1h),6.12(br.s.,2h),5.97(br.s.,2h),4.35-4.45(m,1h),3.32(s,2h),2.27-2.38(m,2h),2.03-2.15(m,1h),1.85-1.98(m,1h)。实施例20：(2s)-2-({5-[2-(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)乙酰氨基]-3-甲基吡啶-2-基}甲酰氨基)戊二酸1)2-氯乙酰氯，et3n，dcm，室温；2)2,4-二氨基-1h-嘧啶-6-酮，nahco3，nai，dmf，室温。步骤1：(2s)-2-{[5-(2-氯乙酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基]甲酰氨基}戊二酸1,5-二乙酯.将2-氯乙酰氯(45.0µl,0.57mmol)加到在室温(2s)-2-[(5-氨基-3-甲基吡啶-2-基)甲酰氨基]戊二酸1,5-二乙酯(中间体6,174mg,0.52mmol)、et3n(79.0μl,0.57mmol)和dcm(5ml)的搅拌混合物。搅拌反应5min，并用稀na2co3洗涤产物。有机相经na2so4干燥，并在减压下去除。这得到160mg(75%)所需中间体。[m+h]+m/z414步骤2：(2s)-2-({5-[2-(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)乙酰氨基]-3-甲基吡啶-2-基}甲酰氨基)戊二酸.将2,6-二氨基-3,4-二氢嘧啶-4-酮(53.6mg,0.43mmol)、nahco3(35.7mg,0.43mmol)和nai(232mg,1.55mmol)加到dmf(1ml)中(2s)-2-{[5-(2-氯乙酰氨基)-3-甲基吡啶-2-基]甲酰氨基}戊二酸1,5-二乙酯(160mg,0.39mmol)的搅拌溶液。在密封的管中在室温搅拌反应过夜。将meoh(3ml)和1mhcl(0.4ml)加到混合物，并通过酸性制备hplc纯化产物。合并纯级分，并减压去除溶剂。[m+h]+m/z504(中间体酯).使所得物质溶于水(1.6ml)和5mnaoh(0.2ml)的混合物，并搅拌反应30min。用1mhcl调节ph至~2，并通过过滤收集产物，用水(1ml)洗涤，并减压干燥。这得到25mg(14%)标题化合物。[m+h]+m/z448;1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm12.35(br.s.,2h),10.28(s,1h),9.98(br.s.,1h),8.67(dd,j=2.4,0.3hz,1h),8.65(d,j=8.1hz,1h),7.93(dd,j=2.3,0.6hz,1h),6.10(br.s.,2h),5.95(br.s,2h),4.41(td,j=8.6,4.8hz,1h),3.31(s,2h),2.53(s,3h),2.26-2.34(m,2h),2.05-2.16(m,1h),1.89-2.03(m,1h)。实施例21：(2s)-2-({5-[2-(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)乙酰氨基]-6-乙烯基吡啶-2-基}甲酰氨基)戊二酸1)2-氯乙酰氯，et3n，dcm，室温；2)2,4-二氨基-1h-嘧啶-6-酮，nahco3，nai，dmf，室温。步骤1：(2s)-2-{[5-(2-氯乙酰氨基)-6-乙烯基吡啶-2-基]甲酰氨基}戊二酸1,5-二乙酯.将2-氯乙酰氯(43.0µl,0.53mmol)加到在室温(2s)-2-[(5-氨基-6-乙烯基吡啶-2-基)甲酰氨基]戊二酸1,5-二乙酯(中间体5,155mg,0.44mmol)、et3n(74.0μl,0.57mmol)和dcm(5ml)的搅拌混合物。搅拌反应5min，并用稀na2co3洗涤产物。有机相经na2so4干燥，并在减压下去除。这得到116mg(61%)所需中间体。[m+h]+m/z426步骤2：(2s)-2-({5-[2-(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)乙酰氨基]-6-乙烯基吡啶-2-基}甲酰氨基)戊二酸.将2,6-二氨基-3,4-二氢嘧啶-4-酮(37.8mg,0.30mmol)、nahco3(25.2mg,0.30mmol)和nai(163mg,1.09mmol)加到dmf(1ml)中(2s)-2-{[5-(2-氯乙酰氨基)-6-乙烯基吡啶-2-基]甲酰氨基}戊二酸1,5-二乙酯(116mg,0.27mmol)的搅拌溶液。在密封的管中在室温搅拌反应过夜。将meoh(3ml)和1mhcl(0.4ml)加到混合物，并通过酸性制备hplc纯化产物。合并纯级分，并减压去除溶剂。[m+h]+m/z516(中间体酯).使该物质溶于水(1,6ml)和5mnaoh(0.2ml)的混合物，并搅拌反应30min。用1mhcl调节ph至~2，并通过过滤收集产物，用水(1ml)洗涤，并减压干燥。这得到11mg(9%)标题化合物。[m+h]+m/z460;1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm12.42(br.s.,2h),10.23(br.s.,1h),10.13(s,1h),8.75(d,j=8.1hz,1h),8.30(d,j=8.5hz,1h),7.89(d,j=8.4hz,1h),7.18(dd,j=16.7,10.7hz,1h),6.67(dd,j=16.7,2.2hz,1h),6.15(br.s.,2h),6.10(br.s,2h),5.56-5.62(m,1h),4.48(td,j=8.6,4.8hz,1h),3.34(s,2h,在水峰下),2.27-2.36(m,2h),2.11-2.23(m,1h),1.97-2.10(m,1h)。实施例22：(2s)-2-[(5-{[(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基甲酰基]氨基}吡啶-2-基)甲酰氨基]丁二酸按照一般程序a，由5-{[(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酸(中间体1,60mg,0.20mmol)和(2s)-2-氨基丁二酸1,4-二甲酯盐酸盐(58mg,0.29mmol)制备，产生标题化合物，为一种白色固体(10mg,12%,2步)。lcms[m+h]+m/z421;1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm12.55(br.s,1h),10.38(br.s.,1h),9.26(br.s.,1h),8.63-8.83(m,2h),8.09(d,j=6.9hz,1h),7.93(d,j=8.8hz,1h),6.93(br.s.,1h),6.58(br.s.,2h),6.23(br.s.,2h),4.78(dt,j=8.4,5.6hz,1h),2.78-2.92(m,2h)。实施例23：(2s)-2-[(4s)-4-羧基-4-[(5-{[(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基甲酰基]氨基}吡啶-2-基)甲酰氨基]丁酰氨基]戊二酸按照一般程序a，由5-{[(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酸(中间体1,60mg,0.20mmol)和(2s)-2-[(4s)-4-氨基-5-甲氧基-5-氧代戊酰氨基]戊二酸1,5-二乙酯盐酸盐(中间体14,75mg,0.20mmol)制备，产生标题化合物，为一种白色固体(2mg,2%,2步)。lcms[m+h]+m/z564;1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm12.57(br.s.,3h),11.11(br.s.,1h),9.40-9.71(m,1h),8.73(br.s.,1h),8.61(d,j=8.2hz,1h),8.04-8.17(m,2h),7.93(d,j=8.5hz,1h),6.59-7.56(m,5h),4.43(td,j=8.5,3.9hz,1h),4.08-4.26(m,1h),2.11-2.31(m,5h),1.86-2.04(m,2h),1.64-1.78(m,1h)。实施例24：(2s)-2-[(5-{[(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基甲酰基]氨基}-3-氟吡啶-2-基)甲酰氨基]-4-(1h-1,2,3,4-四唑-5-基)丁酸按照一般程序a，由(2s)-2-氨基-4-[1-(2-氰基乙基)-1h-1,2,3,4-四唑-5-基]丁酸甲酯盐酸盐(中间体2,45mg,0.14mmol)和5-{[(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基甲酰基]氨基}-3-氟吡啶-2-甲酸(中间体3,54mg,0.19mmol)制备，产生标题化合物，为一种白色固体(22mg,33%,2步)。在室温搅拌18h后，在与酯水解相同的步骤去除四唑保护基。lcms[m+h]+m/z477;1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm15.98(br.s.,1h),12.91(br.s.,1h),10.00(br.s.,1h),9.49(br.s.,1h),8.68(d,j=8.2hz,1h),8.38-8.59(m,1h),8.04(d,j=13.3hz,1h),6.97(br.s.,1h),6.20(br.s.,2h),6.00(br.s.,2h),4.43-4.52(m,1h),2.84-3.03(m,2h),2.13-2.42(m,2h)。实施例25：(2r)-2-[(4s)-4-羧基-4-[(5-{[(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基甲酰基]氨基}吡啶-2-基)甲酰氨基]丁酰氨基]戊二酸按照一般程序a，由5-{[(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酸(中间体1,60mg,0.20mmol)和(2r)-2-[(4s)-4-氨基-5-甲氧基-5-氧代戊酰氨基]戊二酸1,5-二甲酯盐酸盐(中间体13,80mg,0.23mmol)制备，产生标题化合物，为一种白色固体(11mg,10%,2步)。lcms[m+h]+m/z564;1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm12.51(br.s.,3h),10.08(br.s.,1h),9.15(br.s.,1h),8.71(br.s.,1h),8.53-8.64(m,1h),8.03-8.19(m,2h),7.92(d,j=8.5hz,1h),6.87(br.s.,1h),6.28(br.s.,2h),6.02(br.s.,2h),4.43(td,j=8.4,4.4hz,1h),4.04-4.26(m,1h),2.07-2.31(m,5h),1.83-2.06(m,2h),1.63-1.78(m,1h)。实施例26：(2s)-2-({5-[2-(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)乙酰氨基]-6-苯氧基吡啶-2-基}甲酰氨基)戊二酸1)2-氯乙酰氯，et3n，dcm，室温；2)2,4-二氨基-1h-嘧啶-6-酮，nahco3，nai，dmf，室温。步骤1：(2s)-2-{[5-(2-氯乙酰氨基)-6-苯氧基吡啶-2-基]甲酰氨基}戊二酸1,5-二乙酯.将2-氯乙酰氯(25.0µl,0.32mmol)加到在室温(2s)-2-{[5-(2-氯乙酰氨基)-6-苯氧基吡啶-2-基]甲酰氨基}戊二酸1,5-二乙酯(中间体7,120mg,0.29mmol)、et3n(44.0μl,0.32mmol)和dcm(5ml)的搅拌混合物。搅拌反应5min，并用稀na2co3洗涤产物。有机相经na2so4干燥，并在减压下去除。这得到95mg(67%)所需中间体。[m+h]+m/z492。步骤2：(2s)-2-({5-[2-(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)乙酰氨基]-6-苯氧基吡啶-2-基}甲酰氨基)戊二酸.将2,6-二氨基-3,4-二氢嘧啶-4-酮(26.8mg,0.21mmol)、nahco3(17.9mg,0.21mmol)和nai(116mg,0.77mmol)加到dmf(1ml)中(2s)-2-{[5-(2-氯乙酰氨基)-6-苯氧基吡啶-2-基]甲酰氨基}戊二酸1,5-二乙酯(95.0mg,0.19mmol)的搅拌溶液。在密封的管中在室温搅拌反应过夜。将meoh(3ml)和1mhcl(0.4ml)加到混合物，并通过酸性制备hplc纯化产物。合并纯级分，并减压去除溶剂。[m+h]+m/z582(中间体酯).使该物质溶于水(1.6ml)和5mnaoh(0.2ml)的混合物，并搅拌反应30min。用1mhcl调节ph至~2，并通过过滤收集产物，用水(1ml)洗涤，并减压干燥。这得到11mg(11%)标题化合物。[m+h]+m/z526;1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm11.82-13.60(m,2h),10.20(br.s.,1h),10.15(s,1h),8.77(d,j=8.2hz,1h),7.71-7.79(m,2h),7.41-7.48(m,2h),7.32-7.38(m,2h),7.21-7.28(m,1h),6.14(br.s.,2h),6.11(br.s,2h),4.35(td,j=7.9,5.1hz,1h),3.38(s,2h),2.10-2.20(m,2h),1.96-2.07(m,1h),1.74-1.86(m,1h)。实施例27：(2s)-2-({5-[2-(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)乙酰氨基]-6-苯基吡啶-2-基}甲酰氨基)戊二酸1)2-氯乙酰氯，et3n，dcm，室温；2)2,4-二氨基-1h-嘧啶-6-酮，nahco3，nai，dmf，室温。步骤1：(2s)-2-{[5-(2-氯乙酰氨基)-6-苯基吡啶-2-基]甲酰氨基}戊二酸1,5-二乙酯.将2-氯乙酰氯(27.0µl,0.34mmol)加到在室温(2s)-2-[(5-氨基-6-苯基吡啶-2-基)甲酰氨基]戊二酸1,5-二乙酯(中间体8,122mg,0.31mmol)、et3n(47.0μl,0.34mmol)和dcm(5ml)的搅拌混合物。搅拌反应5min，并用稀na2co3洗涤产物。有机相经na2so4干燥，并在减压下去除。这得到101mg(69%)所需中间体。[m+h]+m/z476。步骤2：(2s)-2-({5-[2-(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)乙酰氨基]-6-苯基吡啶-2-基}甲酰氨基)戊二酸.将2,6-二氨基-3,4-二氢嘧啶-4-酮(29.4mg,0.23mmol)、nahco3(19.6mg,0.23mmol)和nai(127mg,0.85mmol)加到dmf(1ml)中(2s)-2-{[5-(2-氯乙酰氨基)-6-苯基吡啶-2-基]甲酰氨基}戊二酸1,5-二乙酯(101mg,0.21mmol)的搅拌溶液。在密封的管中在室温搅拌反应过夜。将meoh(3ml)和1mhcl(0.4ml)加到混合物，并通过酸性制备hplc纯化产物。合并纯级分，并减压去除溶剂。[m+h]+m/z566(中间体酯).使该物质溶于水(1.6ml)和5mnaoh(0.2ml)的混合物，并搅拌反应30min。用1mhcl调节ph至~2，并通过过滤收集产物，用水(0.5ml)洗涤。将1滴hcl加到滤液，并收集更多产物。将物质在真空下干燥。这得到11mg(10%)标题化合物。[m+h]+m/z510;1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm12.30(br.s.,2h),9.94(br.s.,1h),8.97(s,1h),8.71(d,j=8.5hz,1h),8.58(d,j=8.4hz,1h),8.00(d,j=8.5hz,1h),7.57-7.63(m,2h),7.42-7.52(m,3h),6.15(br.s.,2h),6.03(br.s,2h),4.49(td,j=8.6,4.9hz,1h),3.20(s,2h),2.23-2.33(m,2h),2.09-2.20(m,1h),1.92-2.05(m,1h)。实施例28：(2s)-2-[(4s)-4-羧基-4-({5-[2-(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)乙酰氨基]吡啶-2-基}甲酰氨基)丁酰氨基]戊二酸将hatu(105mg,0.276mmol)加到5-[2-(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)乙酰氨基]吡啶-2-甲酸(中间体9,70mg,0.23mmol)、(2s)-2-[(4s)-4-氨基-5-甲氧基-5-氧代戊酰氨基]戊二酸1,5-二乙酯盐酸盐(中间体14,96.9mg,0.25mmol)、et3n(0.193ml,1.39mmol)和dmso(2ml)的搅拌混合物。在密封的管中在室温搅拌反应2h。加入meoh(2ml)和12mhcl(0.2ml)，并通过酸性制备hplc纯化产物。合并纯级分，并减压去除溶剂。[m+h]+m/z633(中间体酯).使该物质溶于水(1.5ml)和5mnaoh(0.3ml)的混合物，并搅拌反应30min。用1mhcl调节ph至~2，并通过过滤收集产物，用水(0.3ml)洗涤，并在减压下和在真空烘箱中(40℃过夜)干燥。这得到20mg(13%)标题化合物。[m+h]+m/z563;1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm12.56(br.s.,2h),10.43(s,1h),10.07(br.s.,1h),8.82-8.88(m,1h),8.67(d,j=7.9hz,1h),8.19(dd,j=8.7,2.4hz,1h),8.10(d,j=7.7hz,1h),7.94-8.01(m,1h),6.16(br.s.,2h),5.95(br.s,2h),4.39(td,j=8.3,4.3hz,1h),4.11-4.21(m,1h),3.32(s,2h),2.06-2.30(m,5h),1.85-2.04(m,2h),1.66-1.80(m,1h)。实施例29：(2s)-2-({5-[2-(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)乙酰氨基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲酰氨基)戊二酸1)naome，nai，室温；2)(2s)-2-氨基戊二酸1,5-二乙酯·hcl，tbtu，et3n，thf，室温；3)sncl2·2h2o，etoh，90℃；4)2-氯乙酰氯，et3n，dcm，室温；5)2,4-二氨基-1h-嘧啶-6-酮，nahco3，nai，dmf，室温；6)1nnaoh，室温。步骤1：6-甲氧基-5-硝基吡啶-2-甲酸.在n2气氛下在反应管中，使6-氯-5-硝基吡啶-2-甲酸(150mg,0.74mmol)溶于meoh(3ml)，并加入meoh中的25重量%naome(50µl,2.2mmol)。在室温搅拌所得混合物12h。通过lcms监测反应，在完成后去除挥发物，并用水(20ml)、饱和nahco3(5ml)和etoac(25ml)稀释残余物。分离有机层并弃去。用1nhcl酸化水层(ph4-5)，然后用dcm(3×30ml)萃取。用盐水(10ml)洗涤合并的有机层，干燥(na2so4)，并浓缩，以提供粗化合物，粗化合物无需纯化即可用于下一步骤。产量：130mg(88%)。lcms[m+h]+m/z199。步骤2：(2s)-2-[(6-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)甲酰氨基]戊二酸1,5-二乙酯.使6-甲氧基-5-硝基吡啶-2-甲酸(130mg,0.66mmol)、et3n(146mg,1.9mmol)和tbtu(321mg,0.984mmol)溶于thf(4ml)。在室温搅拌反应混合物10min。加入(2s)-2-氨基戊二酸1,5-二乙酯·hcl(236mg,0.94mmol)，并继续搅拌过夜。反应完成后，去除挥发物，用水稀释残余物，并用dcm(3×30ml)萃取。经na2so4干燥合并的有机相，并蒸发，以提供粗产物，粗产物无需纯化即可用于下一步骤。产量：180mg(71%)。lcms[m+h]+m/z384。步骤3：2-[(5-氨基-6-环丙氧基吡啶-2-基)甲酰氨基]戊二酸1,5-二乙酯.将sncl2·2h2o(634mg,2.8mmol)加入etoh(10ml)中(2s)-2-[(6-甲氧基-5-硝基吡啶-2-基)甲酰氨基]戊二酸1,5-二乙酯(180mg,0.47mmol)的溶液。将反应混合物加热到90℃经历1h。完成后，使混合物冷却到室温，并去除挥发物。然后用水(10ml)和dcm(20ml)稀释残余物。加入饱和nahco3，直至溶液变成碱性(ph8-9)。过滤沉淀，并使层分离。进一步用dcm(2×20ml)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，干燥(na2so4)，并减压浓缩，以提供粗产物，粗产物通过快速柱色谱法(硅胶，在meoh中的5%dcm)纯化，得到纯化合物，为灰白色固体。产量：120mg(72%)。lcms[m+h]+m/z354。步骤4：(2s)-2-{[5-(2-氯乙酰氨基)-6-甲氧基吡啶-2-基]甲酰氨基}戊二酸1,5-二乙酯.将2-氯乙酰氯(42mg,0.37mmol)加到在室温(2s)-2-[(5-氨基-6-环丙氧基吡啶-2-基)甲酰氨基]戊二酸1,5-二乙酯(120mg,0.34mmol)、et3n(41mg,0.41mmol)和dcm(4ml)的搅拌混合物。搅拌反应5min，并用稀nahco3洗涤产物。有机相经na2so4干燥，并在减压下去除，以提供粗产物，粗产物无需纯化即可用于下一步骤。产量：140mg(95%)。[m+h]+m/z430。步骤5：(2s)-2-({5-[2-(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)乙酰氨基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲酰氨基)戊二酸1,5-二乙酯.将2,4-二氨基-1h-嘧啶-6-酮(45mg,0.36mmol)、nahco3(30mg,0.36mmol)和nai(193mg,1.3mmol)加到dmf(1ml)中(2s)-2-{[5-(2-氯乙酰氨基)-6-甲氧基吡啶-2-基]甲酰氨基}戊二酸1,5-二乙酯(140mg,0.32mmol)的搅拌溶液。在密封的管中在室温搅拌反应过夜。将meoh(3ml)和1mhcl(0.4ml)加到混合物，并通过酸性制备hplc纯化产物。合并纯级分，并去除溶剂，得到纯产物。产量96mg(56%),[m+h]+m/z520。步骤6：(2s)-2-({5-[2-(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)乙酰氨基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲酰氨基)戊二酸.在反应瓶中，使(2s)-2-({5-[2-(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)乙酰氨基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲酰氨基)戊二酸1,5-二乙酯(0.096g,0.19mmol)悬浮于水(1ml)，并加入1nnaoh(1.1ml,1.1mmol)。在室温搅拌混合物30min。加入1nhcl，直至溶液变成酸性(ph3-4)，再搅拌混合物30min，然后通过过滤收集沉淀。依次用水(2ml)和ch3cn(4ml)洗涤固体。在干燥后获得标题化合物。产量45mg(52%),[m+h]+m/z464;1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm12.50(br.s.,1h),10.20(br.s.,1h),9.66(s,1h),8.59(d,j=8.2hz,1h),8.46(d,j=8.2hz,1h),7.60(d,j=7.9hz,1h),6.15(br.s.2h),6.07(br.s.,2h),4.44(td,j=8.5,4.9hz,1h),4.05(s,3h),3.34(s,2h),2.27-2.36(m,2h),2.09-2.20(m,1h),1.96-2.06(m,1h)。实施例30：(2s)-2-({5-[2-(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)乙酰氨基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-基}甲酰氨基)戊二酸1)(i)氨基甲酸叔丁酯，cs2co3，xphos，pd(oac)2，二噁烷，90℃；ii)1nnaoh，室温；2)(2s)-2-氨基戊二酸1,5-二乙酯·hcl，tbtu，et3n，thf，室温；3)dcm，tfa，室温；4)2-氯乙酰氯，et3n，dcm，室温；5)2,4-二氨基-1h-嘧啶-6-酮，nahco3，nai，dmf，室温；6)1nnaoh，室温。步骤1：5-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸.在n2气氛下在密封管中，合并5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸甲酯(250mg,0.64mmol)、氨基甲酸叔丁酯(123mg,0.77mmol)、干燥粉状cs2co3(344mg,0.77mmol)、xphos(40mg,0.06mmol)和pd(oac)2(9mg,0.03mmol)。然后加入干燥的二噁烷(4ml)，并将混合物加热到90℃经历3h。通过lcms监测反应，并且在芳基溴完全消耗后中断加热，并使反应混合物冷却到室温。然后加入1nnaoh(3ml)，并继续搅拌另外1h。然后用水和etoac(25ml)稀释反应混合物。分离有机层并弃去。用1nhcl酸化水层(ph4-5)，然后用dcm(3×30ml)萃取。用盐水(10ml)洗涤合并的有机层，干燥(na2so4)，并浓缩，以提供粗产物，粗产物无需纯化即可用于下一步骤。产量：226mg(83%)。lcms[m+h]+m/z307。步骤2：(2s)-2-{[5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酰氨基}戊二酸1,5-二乙酯.使5-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-3-(三氟甲基)吡啶-2-甲酸(226mg,0.74mmol)、三乙胺(164mg,2.2mmol)和tbtu(361mg,1.1mmol)溶于thf(4ml)。在室温搅拌反应混合物10min。加入(2s)-2-氨基戊二酸1,5-二乙酯·hcl(265mg,1.1mmol)，并继续搅拌过夜。反应完成后，去除挥发物，用水稀释残余物，并用dcm(3×30ml)萃取。经na2so4干燥合并的有机相，并蒸发，以提供粗产物，粗产物无需纯化即可用于下一步骤。产量：328mg(90%)。lcms[m+h]+m/z492。步骤3：(2s)-2-{[5-氨基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酰氨基}戊二酸1,5-二乙酯.使(2s)-2-{[5-硝基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酰氨基}戊二酸1,5-二乙酯的粗残余物(328mg,0.67mmol)溶于1:1dcm:tfa(5ml)，并在室温搅拌1h。所得混合物在减压下浓缩，并在饱和nahco3水溶液(直到ph8-9)和dcm(40ml)之间分配。分离各层，并用盐水(10ml)洗涤有机层，干燥(na2so4)，浓缩，并通过硅胶色谱法(dcm中的6%meoh)纯化，得到纯产物，为白色固体。产量：250mg(95%)。lcms[m+h]+m/z392。步骤4：(2s)-2-{[5-(2-氯乙酰氨基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酰氨基}戊二酸1,5-二乙酯.将2-氯乙酰氯(87mg,0.77mmol)加到在室温(2s)-2-{[5-氨基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酰氨基}戊二酸1,5-二乙酯(250mg,0.64mmol)、et3n(77mg,0.77mmol)和dcm(5ml)的搅拌混合物。搅拌反应5min，并用稀nahco3洗涤产物。有机相经na2so4干燥，并在减压下去除，以提供粗产物，粗产物无需纯化即可用于下一步骤。产量：290mg(96%)。lcms[m+h]+m/z468。步骤5：(2s)-2-({5-[2-(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)乙酰氨基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-基}甲酰氨基)戊二酸1,5-二乙酯.将2,4-二氨基-1h-嘧啶-6-酮(86mg,0.68mmol)、nahco3(57mg,0.68mmol)和nai(367mg,2.5mmol)加到dmf(1ml)中(2s)-2-{[5-(2-氯乙酰氨基)-3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲酰氨基}戊二酸1,5-二乙酯(290mg,0.62mmol)的搅拌溶液。在密封的管中在室温搅拌反应过夜。将meoh(3ml)和1mhcl(0.4ml)加到混合物，并通过酸性制备hplc纯化产物。合并纯级分，并去除溶剂，得到纯产物，为白色固体。产量：160mg(46%)。lcms[m+h]+m/z558。步骤6：(2s)-2-({5-[2-(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)乙酰氨基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-基}甲酰氨基)戊二酸.在反应瓶中，使(2s)-2-({5-[2-(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)乙酰氨基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-基}甲酰氨基)戊二酸1,5-二乙酯(0.160g,0.28mmol)悬浮于水(1ml)，并加入1nnaoh(1.72ml,1.7mmol)。在室温搅拌混合物30min。加入1nhcl，直至溶液变成酸性(ph3-4)，再搅拌混合物30min，然后通过过滤收集沉淀。依次用水(2ml)和ch3cn(4ml)洗涤固体。在干燥后获得标题化合物。产量：78mg(54%)。lcms[m+h]+m/z502;1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm12.45(br.s.,1h),10.56(s,1h),9.96(br.s.,1h),8.98(d,j=2.2hz,1h),8.83(d,j=7.9hz,1h),8.57(d,j=2.2hz,1h),6.09(br.s.,2h),5.95(br.s.,2h),4.33-4.47(m,1h),3.34(s,2h),2.26-2.37(m,2h),2.00-2.15(m,1h),1.82-1.98(m,1h)。实施例31：(2s)-2-[(5-{[(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基甲酰基]氨基}-3-氟吡啶-2-基)甲酰氨基]-3-甲基丁酸按照一般程序a，由中间体3制备.使5-{[(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基甲酰基]氨基}-3-氟吡啶-2-甲酸(中间体3)(72mg,0.223mmol)悬浮于dmso(2ml)，然后超声处理约1h。用dmso(1ml)中hunig碱(193µl,1.12mmol)、edci(64mg,0.33mmol)、hobt(45mg,0.334mmol)和(2s)-2-氨基-3-甲基丁酸甲酯盐酸盐(52mg,0.297mmol)的溶液处理细悬浮液，然后在室温搅拌过夜。过滤所得溶液，并通过制备hplc纯化产物，得到(2s)-2-[(5-{[(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基甲酰基]氨基}-3-氟吡啶-2-基)甲酰氨基]-3-甲基丁酸甲酯，为无色固体，使其溶于1mnaoh(水溶液)(1.2ml)，并在室温搅拌2h。然后通过用2mhcl(水溶液)处理来调节混合物的ph。过滤沉淀的固体，并用水(1ml)洗涤，得到标题化合物。产量：39mg(42%)。lcms[m+h]+m/z423;1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm12.95(brs,1h),10.00(brs,1h),8.45(brs,1h),8.26(d,j=7.7hz,1h),8.08(d,j=14.7hz,1h),7.35–6.86(brm,2h),6.20(s,2h),5.97(s,2h),4.33(m,1h),2.20(m,1h),0.93(m,6h)。实施例32：(2s)-2-({5-[2-(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)乙酰氨基]-3-氟吡啶-2-基}甲酰氨基)-4-(1h-1,2,3,4-四唑-5-基)丁酸使5-{[(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基甲酰基]氨基}吡啶-2-甲酸(中间体15,60mg,0.19mmol)、(2s)-2-氨基-4-[1-(2-氰基乙基)-1h-1,2,3,4-四唑-5-基]丁酸甲酯盐酸盐(中间体254mg,0.20mmol)和hünigs碱(0.20ml,0.93mmol)溶于dmso(2ml)。加入edci(54mg,0.28mmol)和hobt(38mg,0.28mmol)，并在室温搅拌反应混合物过夜。加入meoh(1ml)，并用酸性制备hplc纯化混合物，得到中间体酯。将1mnaoh(1ml)和水(2ml)加到该物质，并在35℃搅拌反应1小时。加入2mhcl，直至ph~2。通过过滤收集产物，并用水(3ml)洗涤，以产生作为白色固体的标题化合物(36mg,40%)。lcms[m+h]+476;1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm16.00(br.s.,1h),12.91(br.s.,1h),10.61(s,1h),10.00(br.s.,1h),8.77(d,j=8.1hz,1h),8.59-8.64(m,1h),8.11(dd,j=13.4,1.9hz,1h),6.13(br.s.,2h),5.98(br.s.,2h),4.42-4.51(m,1h),3.33(s,2h),2.90-3.01(m,2h),2.31-2.43(m,1h),2.17-2.30(m,1h)。实施例33：(2s)-2-({5-[2-(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)乙酰氨基]-3-氟吡啶-2-基}甲酰氨基)-3-苯基丙酸将hatu(40mg,0.11mmol)加到5-[2-(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)乙酰氨基]-3-氟吡啶-2-甲酸(中间体15,26mg,0.081mmol)、(2s)-2-氨基-3-苯基丙酸甲酯盐酸盐(21mg,0.097mmol)、et3n(0.045ml,0.32mmol)和dmso(2ml)的搅拌混合物。在密封的管中在室温搅拌反应2h。通过酸性制备hplc纯化中间体酯。合并纯级分，并在旋转蒸发器中去除溶剂。lcms[m+h]+m/z484.使该物质溶于水(1ml)和5mnaoh(0.2ml)的混合物，并在室温搅拌反应5min。用1mhcl调节ph至~2，并通过过滤收集产物，用水(1ml)和mecn(0.2ml)洗涤，并在真空烘箱(40℃)中干燥过夜。这得到16mg(42%)标题化合物。lcms[m+h]+m/z470;1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm12.98(br.s.,1h),10.69(s,1h),10.18(br.s.,1h),8.57-8.61(m,1h),8.54(d,j=8.2hz,1h),8.10(dd,j=13.5,2.0hz,1h),7.15-7.30(m,5h),6.35(br.s.,2h),6.07(br.s.,2h),4.61-4.70(m,1h),3.34(s,2h),3.10-3.23(m,2h)。实施例34：(2s)-2-({5-[2-(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)乙酰氨基]-3-氟吡啶-2-基}甲酰氨基)-3-甲基丁酸将hatu(41mg,0.11mmol)加到5-[2-(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)乙酰氨基]-3-氟吡啶-2-甲酸(中间体15,26mg,0.084mmol)、(2s)-2-氨基-3-甲基丁酸甲酯盐酸盐(17mg,0.10mmol)、et3n(0.045ml,0.32mmol)和dmso(2ml)的搅拌混合物。在密封的管中在室温搅拌反应3h。通过酸性制备hplc纯化中间体酯。合并纯级分，并在旋转蒸发器中去除溶剂。lcms[m+h]+m/z436.使该物质溶于水(1ml)和5mnaoh(0.2ml)的混合物，并在室温搅拌反应5min。用1mhcl调节ph至~2，并通过过滤收集产物，用水(1ml)和mecn(0.2ml)洗涤，并在真空烘箱(40℃)中干燥过夜。这得到6mg(17%)标题化合物。lcms[m+h]+m/z422;1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm12.93(br.s.,1h),10.63(s,1h),10.01(br.s.,1h),8.55-8.60(m,1h),8.32(d,j=8.7hz,1h),8.14(dd,j=13.4,1.9hz,1h),6.14(br.s.,2h),5.99(br.s.,2h),4.33(dd,j=8.6,5.4hz,1h),3.33(s,2h),2.12-2.26(m,1h),0.86-0.98(m,6h)。实施例35：(2s)-2-[(5-{[(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基甲酰基]氨基}-3-氟吡啶-2-基)甲酰氨基]-3-苯基丙酸将hatu(59mg,0.16mmol)加到5-{[(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基甲酰基]氨基}-3-氟吡啶-2-甲酸(中间体3,50mg,0.16mmol)、(2s)-2-氨基-3-苯基丙酸甲酯盐酸盐(40mg,0.19mmol)、et3n(0.086ml,0.62mmol)和dmso(2ml)的搅拌混合物。在密封的管中在室温搅拌反应3h。通过酸性制备hplc纯化中间体酯。合并纯级分，并在旋转蒸发器中去除溶剂。lcms[m+h]+m/z485.使该物质溶于水(1ml)和5mnaoh(0.2ml)的混合物，并在室温搅拌反应5min。用1mhcl调节ph至~2，并通过过滤收集产物，用水(1ml)洗涤，并在真空烘箱(40℃)中干燥过夜。这得到5mg(7%)标题化合物。lcms[m+h]+m/z471;1hnmr(400mhz,dmso-d6)δppm12.96(br.s.,1h),10.00(br.s.,1h),9.55(br.s.,1h),8.31-8.55(m,2h),8.01(d,j=13.7hz,1h),7.14-7.31(m,5h),6.99(br.s.,1h),6.21(br.s.,2h),5.97(br.s.,2h),4.65(td,j=7.9,5.5hz,1h),3.09-3.23(m,2h)。表1：实施例1-35的化学名称和结构式。实施例化学名称结构式1(2s)-2-[(5-{[(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基甲酰基]氨基}吡啶-2-基)甲酰氨基]戊二酸2(2s)-2-[(5-{[(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基甲酰基]氨基}吡啶-2-基)甲酰氨基]-3-苯基丙酸3(2s)-2-[(5-{[(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基甲酰基]氨基}吡啶-2-基)甲酰氨基]-3-甲基丁酸4(2s)-2-[(5-{[(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基甲酰基]氨基}吡啶-2-基)甲酰氨基]-4-(1h-1,2,3,4-四唑-5-基)丁酸5(2s)-2-[(3-氯-5-{[(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基甲酰基]氨基}吡啶-2-基)甲酰氨基]戊二酸6(2s)-2-[(5-{[(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基甲酰基]氨基}-3-氟吡啶-2-基)甲酰氨基]戊二酸7(2s)-2-({5-[2-(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)乙酰氨基]吡啶-2-基}甲酰氨基)戊二酸盐酸盐8(2s)-2-({5-[2-(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)乙酰氨基]吡啶-2-基}甲酰氨基)-3-苯基丙酸9(2s)-2-({5-[2-(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)乙酰氨基]吡啶-2-基}甲酰氨基)-4-(1h-1,2,3,4-四唑-5-基)丁酸10(2s)-2-({5-[2-(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)乙酰氨基]-3-氟吡啶-2-基}甲酰氨基)戊二酸11(2s)-3-环戊基-2-[(5-{[(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基甲酰基]氨基}吡啶-2-基)甲酰氨基]丙酸12(2s)-2-环己基-2-[(5-{[(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基甲酰基]氨基}吡啶-2-基)甲酰氨基]乙酸13(2s)-2-({5-[2-(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)乙酰氨基]吡啶-2-基}甲酰氨基)-3-甲基丁酸14(2s)-2-[(5-{[(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基甲酰基]氨基}吡啶-2-基)甲酰氨基]-4-苯基丁酸15(2s)-2-[(5-{[(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基甲酰基]氨基}吡啶-2-基)甲酰氨基]-2-苯基乙酸16(2s)-4-[(苯磺酰基)氨基甲酰基]-2-[(5-{[(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基甲酰基]氨基}吡啶-2-基)甲酰氨基]丁酸17(2s)-2-[(5-{[(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基甲酰基]氨基}吡啶-2-基)甲酰氨基]己二酸18(2s)-2-[(6-环丙氧基-5-{[(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基甲酰基]氨基}吡啶-2-基)甲酰氨基]戊二酸19(2s)-2-({3-氯-5-[2-(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)乙酰氨基]吡啶-2-基}甲酰氨基)戊二酸20(2s)-2-({5-[2-(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)乙酰氨基]-3-甲基吡啶-2-基}甲酰氨基)戊二酸21(2s)-2-({5-[2-(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)乙酰氨基]-6-乙烯基吡啶-2-基}甲酰氨基)戊二酸22(2s)-2-[(5-{[(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基甲酰基]氨基}吡啶-2-基)甲酰氨基]丁二酸23(2s)-2-[(4s)-4-羧基-4-[(5-{[(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基甲酰基]氨基}吡啶-2-基)甲酰氨基]丁酰氨基]-戊二酸24(2s)-2-[(5-{[(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基甲酰基]氨基}-3-氟吡啶-2-基)甲酰氨基]-4-(1h-1,2,3,4-四唑-5-基)丁酸25(2r)-2-[(4s)-4-羧基-4-[(5-{[(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基甲酰基]氨基}吡啶-2-基)甲酰氨基]丁酰氨基]-戊二酸26(2s)-2-({5-[2-(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)乙酰氨基]-6-苯氧基吡啶-2-基}甲酰氨基)戊二酸27(2s)-2-({5-[2-(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)乙酰氨基]-6-苯基吡啶-2-基}甲酰氨基)戊二酸28(2s)-2-[(4s)-4-羧基-4-({5-[2-(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)乙酰氨基]吡啶-2-基}甲酰氨基)丁酰氨基]-戊二酸29(2s)-2-({5-[2-(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)乙酰氨基]-6-甲氧基吡啶-2-基}甲酰氨基)戊二酸30(2s)-2-({5-[2-(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)乙酰氨基]-3-(三氟甲基)吡啶-2-基}甲酰氨基)戊二酸31(2s)-2-[(5-{[(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基甲酰基]氨基}-3-氟吡啶-2-基)甲酰氨基]-3-甲基丁酸32(2s)-2-({5-[2-(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)乙酰氨基]-3-氟吡啶-2-基}甲酰氨基)-4-(1h-1,2,3,4-四唑-5-基)丁酸33(2s)-2-({5-[2-(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)乙酰氨基]-3-氟吡啶-2-基}甲酰氨基)-3-苯基丙酸34(2s)-2-({5-[2-(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)乙酰氨基]-3-氟吡啶-2-基}甲酰氨基)-3-甲基丁酸35(2s)-2-[(5-{[(2,4-二氨基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-基)氨基甲酰基]氨基}-3-氟吡啶-2-基)甲酰氨基]-3-苯基丙酸生物学测定生物学实施例1：抑制mthfd2为了测定化合物的ic50值，使用声学分配器(echo550liquidhandler,labcyte)产生11个浓度的剂量反应曲线，在测定点之间有3倍浓度差。各测定点一式两份进行，并在白色384孔proxiplateplus(6008280,perkinelmer)中进行测定。用dmso作为阴性对照。通过从384孔低死体积微量板(lp-0200,labcyte)和384孔聚丙烯微量板2.0(pp-0200,labcyte)分配，从化合物dmso储备溶液产生在dmso中的系列稀释。用化合物或dmso经10min预培育总共2.5μlmthfd2。通过加入2.5μlfolitixorin(f680350,torontoresearchchemicals)，引发酶促反应。对于背景对照，将5μl缓冲液加到孔中。测定中各组分的最终浓度为3.4nmol/lmthfd2、5μmol/lfolitixorin和250μmol/lnad+。每孔总测定体积5µl的所有试剂的最终浓度为50mmol/ltris-hcl(ph8.0)、100mmol/lnacl、5mmol/lmgcl2、25mmol/lna3po4(ph8.0)、0.005%(v/v)tween-20和2mmol/l2-巯基乙醇。在15min反应时间后，将5μlnad(p)h-glo检测试剂(g9061或g9062,promega)分配到所有孔中，并将板培育60min。在平板读取器(envision,perkinelmer或sense,hidex)上测定发光。产生的光信号与样品中nad(p)h的量成比例。通过用xlfit(idbs)拟合四参数s形曲线模型测定ic50值。报告的ic50值为至少3次独立测定的平均值。表2：对下面列出的实施例化合物获得的mthfd2抑制数据，表示为ic50值.实施例编号ic50(nm)124268319412515610715483129531049114612171310314361523161117321831972209132129822195234324325302614276528922944301,102318321333923460355生物学实施例2：癌细胞活力测定将hl-60细胞(人早幼粒细胞白血病细胞)以每孔2,000个细胞的密度接种在384孔板的50µl诱导培养基中，并用媒介物(dmso)或11点浓度范围3倍稀释浓度化合物处理。各测定点一式两份进行。用没有细胞但有dmso的孔作为阴性对照。在37℃和5%co2的培养箱中，使细胞经96h时间增殖，随后加入溶于dpbs(14190,gibco)的10µl60µg/ml刃天青钠盐(199303,sigma-aldrich)。在37℃和5%co2培育4h后，在hidexsense平板读取器中用544nm激发波长和595nm发射波长测定荧光信号。将细胞平板在装有湿纸巾的箱中培育，以免蒸发。除化合物和dmso外，所有添加均用multidropcombi(thermofisherscientific)进行。dmso和化合物用echo550液体处理器(labcyte)预先分配到黑色、透明底部、tc处理和无菌384孔板(3764,corning)中。生长培养基由rpmi1640glutamax(61870,gibco)、10%(v/v)fbs(10500,gibco)和1%(v/v)p/s(15070,gibco)组成。诱导培养基由rpmi1640glutamax(61870,gibco)、5%(v/v)fbs(10500,gibco)和1%(v/v)p/s(15070,gibco)组成。通过用xlfit(idbs)拟合四参数s形曲线模型测定ec50值。报告的ec50值为至少3次独立测定的平均值。表3：对下面列出的实施例化合物获得的hl60细胞增殖抑制数据，表示为ec50值.实施例编号ec50(nm)175210331424593610071786293510141137127132151418715470161971720018451982034218,6182212,83523835242251,937266,191272,7692822291,12130161312032103324341773520生物学实施例3：t细胞活力测定根据制造商的说明书，用rosettesep人t细胞富集混合液(stemcelltechnologies)富集来自健康供体外周血的t淋巴细胞。富集后，将血液用pbs(lifetechnologies)1:1稀释，并铺在ficoll-paqueplus(gehealthcare)的上面，然后离心800g,30min，不制动。在血浆和ficoll-paque之间的界面收集纯化的t细胞，在pbs中洗涤两次，然后在37℃和5%co2下在补充有10%热灭活人男性ab血浆(sigma-aldrich)、100单位/ml青霉素和100µg/ml链霉素(gibco)的rpmi1640(lifetechnologies)中培养。按照供体，将一半分离的t细胞在培养中用人t活化剂cd3/cd28dynabeads(gibco)活化48h。使试验化合物溶于dmso，然后用d300e数字分配器(tecan)分配到透明平底tc处理的96孔板(corning)，每种浓度(10µm、1µm、100nm和10nm)在一式三份的孔中。活化后，使用tc20自动细胞计数器(biorad)用0.4%台盼蓝溶液(biorad)对静息和活化二者的细胞计数，并对活化细胞以每孔60,000个细胞的密度接种到化合物平板上，或对静息细胞以每孔150,000个细胞的密度接种。在培育3、4或7天后，通过添加10µg/ml刃天青(sigma)并在4h后在595nm测定转化成试卤灵的转化率，测定t细胞活力。所得结果显示于图1中，如本文提供和描述。生物学实施例4：t细胞中mthfd2蛋白表达水平通过使细胞溶于冰冷的np-40裂解缓冲液：100mmtris-hclph8、150mmnacl、1%np-40、complete蛋白酶抑制剂(roche)、halt磷酸酶抑制剂(thermoscientific)，从静息和活化t细胞获得全细胞裂解液。在冰上以100%振幅和50%脉冲超声处理样品3x10秒循环，然后在4℃离心15min。使用piercebca蛋白质测定试剂盒(thermoscientific)，将上清液部分用于蛋白质定量。按照样品，使20µg蛋白质与nupagelds样品缓冲液和nupage样品还原剂(invitrogen)混合，在70℃培育10min，装到4-15%mini-proteantgx预制凝胶(biorad)上，在1xtgs缓冲液中在120v分离75min。用trans-blotturbo硝酸纤维素转移试剂盒(biorad)印迹蛋白质。将印迹在odysseytbs封闭缓冲液(li-corbiosciences)中在室温封闭1h，然后与抗mthfd2的初级抗体(ab56772abcam,1:500)和加载对照β-肌动蛋白(ab6276abcam,1:10,000)在4℃培育过夜。在0.1%tween20/tbs(tbs-t)中洗涤3x10min后，将印迹与irdye800cw驴抗小鼠igg二级抗体溶液1:10,000(li-corbiosciences)在室温培育1h，在tbs-t中洗涤3x10min，然后用odysseyfc成像仪(li-corbiosciences)成像。用imagestudio软件(li-corbiosciences)进行带强度的定量。所得结果显示于图2和3中，如本文提供和描述。当前第1页12