一种利用微通道反应器氢化制备布瓦西坦的中间体的方法与流程

本发明涉及布瓦西坦合成技术领域，更具体地，涉及中间体(2s)-2-((5-氧化-3-丙基-2,5-二氢呋喃-2-基)氨基)丁酰胺(i)和3-((((s)-1-氨基-1-氧代丁-2-基)氨基)甲基)己酸(ii)的技术领域。

背景技术：

布瓦西坦(brivaracetam)是ucb公司开发的新一代抗癫痫药物，2016年2月，美国fda批准布瓦西坦上市，用于治疗16岁及以上部分发作型的癫痫患者，辅助治疗伴随或不伴随继发全身性发作。布瓦西坦(s)-2-((r)-2-氧代-4-丙基吡咯啉-1-基)丁酰胺的结构如下所示。

由于布瓦西坦分子中有两个手性中心，对应四个不同的异构体，这给布瓦西坦的合成带来了一定的难度。目前合成布瓦西坦的方法主要有以下报道：

最早的方法是ucb开发的，以正戊醛为原料，先与乙醛酸环合，再与l-氨基丁酰胺反应，得到的产物氢化，生成一对非对映异构体，再通过柱层析分离纯化得到产物布瓦西坦，如专利cn1208319c、cn1882535b所述。

该方法步骤虽短，但最后一步只能柱层析分离，成本高而且不适合大量生产，限制了其应用。

cn107663185a报道了以(r)-4-丙基二氢呋喃-2(3h)-酮为中间体与l-氨基丁酰胺反应得到布瓦西坦。但是手性的(r)-4-丙基二氢呋喃-2(3h)-酮合成路线很长，涉及到金属试剂反应，而且它与l-氨基丁酰胺也需要多步转化才能得到目标产物。这使整个合成方案路线长，操作繁琐。

我们曾报道了以正戊醛和乙醛酸为原料，合成中间体(2s)-2-((5-氧化-3-丙基-2,5-二氢呋喃-2-基)氨基)丁酰胺(i)后，通过传统的方法氢化得到3-((((s)-1-氨基-1-氧代丁-2-基)氨基)甲基)己酸(ii)，再通过成盐纯化的方法得到单一异构体酸，最后成布瓦西坦的方法。该方法路线比较简洁，成本低，实用性较强。

技术实现要素：

为了优化传统氢化(2s)-2-((5-氧化-3-丙基-2,5-二氢呋喃-2-基)氨基)丁酰胺(i)制备3-((((s)-1-氨基-1-氧代丁-2-基)氨基)甲基)己酸(ii)的方法，本发明提出了一种用微通道反应器氢化制备3-((((s)-1-氨基-1-氧代丁-2-基)氨基)甲基)己酸(ii)的方法。该方法包括将(2s)-2-((5-氧化-3-丙基-2,5-二氢呋喃-2-基)氨基)丁酰胺(i)与催化剂和溶剂的混合溶液作为物料1，将氢气作为物料2，通过微通道反应器，在合适的条件下连续流氢化合成化合物(ii)，反应过程如附图1。

该化合物(i)包含(2s)-2-(((r)-5-氧化-3-丙基-2,5-二氢呋喃-2-基)氨基)丁酰胺(i)-r，或(2s)-2-(((s)-5-氧化-3-丙基-2,5-二氢呋喃-2-基)氨基)丁酰胺(i)-s，或者任意比例的(i)-r与(i)-s的混合物。

化合物(ii)包含(r)-3-((((s)-1-氨基-1-氧代丁-2-基)氨基)甲基)己酸(ii)-r、(s)-3-((((s)-1-氨基-1-氧代丁-2-基)氨基)甲基)己酸(ii)-s，或其任意比例的(ii)-r和(ii)-s的混合物；

其中，氢化所用的催化剂包括钯碳催化剂。

其中，反应所用的溶剂包括水、c1~4醇，或者任意比例的水和c1~4醇的混合物。

较佳的，反应溶剂为乙醇与水的混合溶剂，或异丙醇与水的混合溶剂。

较佳的，物料1的流速为5~20ml/min，物料2的流速为标况下100~300ml/min。

较佳的，合适的反应温度为60~100^oc。

较佳的，合适的反应时间为50~150s，压力为5~15bar。

较佳的，反应时间为5~40s，压力为1~15bar。

本发明的有益之处在于：

1、与常规加压氢化釜反应器相比，由于采用微通道反应器连续流合成，反应持液体积小，降低的氢化反应的隐患，大大提升了反应的安全性。

2、反应时间大大缩短，从釜式反应的5~8小时，缩短到50~150秒。

3、为布瓦西坦中间体的制备提供了连续流反应新方法。

附图说明：

图1为本发明所述用微通道反应器氢化制备布瓦西坦中间体的进料及反应示意图

具体实施方式

为更好的理解本发明的内容，下面结合具体实施例作进一步说明。应理解，下列具体实施例仅仅用于说明本发明，而不是对本发明的限制。

实施例1：3-((((s)-1-氨基-1-氧代丁-2-基)氨基)甲基)己酸(ii)的制备

1、流路1：将(2s)-2-((5-氧化-3-丙基-2,5-二氢呋喃-2-基)氨基)丁酰胺(i)溶解于90%异丙醇中，室温搅拌溶清，加入钯碳，均匀分散，用浆料泵传送至微反应器，控制流速为6.4ml/min；

2、流路2：将氢气通过氢气钢瓶连接微反应器，使用气体流量计控制流速，通入进行微反应器进行反应,控制流速200ml/min。；

3、管路压力控制：管路压力控制15bar氢气压力，备压阀控制10bar压力；

4、将系统设置循环温度80度，通过微反应器5块反应模块（46ml体积）反应90秒后，收集反应液。过滤除去钯碳，采用外标法标定溶液中3-((((s)-1-氨基-1-氧代丁-2-基)氨基)甲基)己酸(ii)含量，折算至摩尔收率，约为88.7%。

5、hplc测化合物(ii)中(r)-3-((((s)-1-氨基-1-氧代丁-2-基)氨基)甲基)己酸(iv)-r与(s)-3-((((s)-1-氨基-1-氧代丁-2-基)氨基)甲基)己酸(ii)-s的比例，即(iv)-r:(iv)-s=50.4:49.6%。¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ7.34(s,1h),7.01(s,1h),2.96–2.79(m,1h),2.56(dd,j=11.6,4.9hz,1h),2.40(d,j=4.8hz,1h),2.29(ddt,j=28.6,20.1,10.3hz,1h),2.13(ddd,j=21.1,11.9,5.2hz,1h),1.93–1.74(m,1h),1.49(tt,j=13.6,6.5hz,2h),1.41–1.07(m,4h),0.82(dt,j=29.2,6.6hz,6h).ms(esi)m/z=231(m⁺+1).

以(2s)-2-((5-氧化-3-丙基-2,5-二氢呋喃-2-基)氨基)丁酰胺(i)为基准(1.0eq)，改变不同的温度、流速、氢气压力，以及溶剂的混合比例，所得到的微反应器实验结果如下表：

对比实施例：3-((((s)-1-氨基-1-氧代丁-2-基)氨基)甲基)己酸(ii)的制备

将100g的(2s)-2-(2-羟基-5-氧代-3-丙基-2,5-二氢-1h-吡咯-1-基)丁酰胺(ii)加入到150ml水与150ml乙醇的混合溶剂中，再加入5%的pd/c7.5g,搅拌均匀，氮气置换。通氢气至30bar，常温搅拌反应3小时。反应完后，过滤去钯碳，旋干滤液，得到81.8g淡黄色油状物3-((((s)-1-氨基-1-氧代丁-2-基)氨基)甲基)己酸(ii)，收率80.4%。hplc测得化合物(ii)中(r)-3-((((s)-1-氨基-1-氧代丁-2-基)氨基)甲基)己酸(iv)-r与(s)-3-((((s)-1-氨基-1-氧代丁-2-基)氨基)甲基)己酸(ii)-s的比例，即(iv)-r:(iv)-s=51.3:48.7%。谱图同实施例1。

在此说明书中，本发明已参照其特定的实施例作了描述。但是，很显然仍可以作出各种修改和变换而不背离本发明的精神和范围。因此，说明书应被认为是说明性的而非限制性的。