一种利伐沙班杂质对照品及其制备方法与流程

本发明涉及药物杂质，具体涉及一种利伐沙班杂质对照品及其制备方法。
背景技术：
：药物中杂质类型及其含量对于药物疗效和安全性影响重大，因此药物工艺开发过程中必须对药物杂质谱进行全面分析。杂质谱是对存在于药品中所有已知杂质和未知杂质的总的描述，不仅包括已鉴定杂质(即已确证了结构特征的杂质)，特定杂质(即在质量标准中规定检查并有自己限度标准的已鉴定或未鉴定的杂质)，还包括潜在杂质(即理论推测在生产或贮藏过程中可能产生的，实际产品中不一定存在的杂质)。利伐沙班(rivaroxaban，结构式如式ii所示)是全球首个高选择性直接抑制因子xa的口服抗凝药，主要用于预防髋关节和膝关节置换术后患者深静脉血栓(dvt)和肺栓塞(pe)的形成，于2009年6月在中国正式上市，商品名为拜瑞妥。技术实现要素：发明目的：本发明所要解决的技术问题是提供一种利伐沙班杂质对照品。该杂质对照品的全称为：(s)-n1-甲基-n2-((2-氧杂-3-(4-(3-氧代吗啉代)苯基)-5-噁唑烷基)甲基)邻苯二甲酰胺。根据现有的利伐沙班工艺合成路线结合杂质谱分析，本发明的式i结构所示为利伐沙班合成过程一个潜在的工艺杂质，药品上市前必须进行质量、安全性和效能科学评价，药物杂质与药物质量以及药物安全性密切相关，杂质对照品可帮助确定杂质的合理限度，对药品检验方法及质量标准的建立将会起着极大的促进作用，本发明的利伐沙班杂质对照品不仅是对利伐沙班杂质谱的重要补充，而且可为利伐沙班工艺研发中该杂质的监控提供重要参照依据。本发明的还要解决的技术问题是提供一种工艺简单，产品纯度高的制备该杂质对照品的方法，为利伐沙班的质量控制提供合格的杂质对照品。技术方案：本发明提供一种利伐沙班杂质对照品，该杂质结构式如式i所示：本发明另一方面提供上述利伐沙班杂质对照品的制备方法，该制备方法如下：(1)将邻苯二甲酸酐和反应溶剂混合后加入甲胺水溶液反应，生成2-(甲基氨甲酰)苯甲酸，步骤1)反应式如下：(2)在固体碱作用下，将步骤1)制得的2-(甲基氨甲酰)苯甲酸通过偶联剂与rvxb-3发生反应，得到式i所示结构的利伐沙班杂质；步骤2)的反应式如下：其中，步骤1)邻苯二甲酸酐与甲胺的摩尔比为1∶2～1∶5；反应溶剂为n，n-二甲基甲酰胺、n，n-二甲基乙酰胺、乙酸乙酯、丙酮、乙腈中的一种或几种；反应温度为25℃～60℃，反应时间为2～5小时。其中，步骤2)偶联剂为氯甲酸异丁酯，氯甲酸异丁酯与rvxb-3的摩尔比为1∶1～3∶1；所用固体碱为碳酸钠，碳酸钾，碳酸氢钠和碳酸氢钾；固体碱与rvxb-3的摩尔比为5∶1～8∶1；反应溶剂为n，n-二甲基甲酰胺、n，n-二甲基乙酰胺、乙酸乙酯、丙酮、乙腈中的一种或几种；反应温度为0℃～25℃，反应时间为6～8小时。反应机理：本发明的无水固体碱同时起到两个作用，一方面无水固体碱可以吸附甲胺水溶液中水大大降低水对偶联剂氯甲酸异丁酯的不利影响，同时又可以起到缚酸剂的作用促进偶联剂氯甲酸异丁酯与2-(甲基氨甲酰)苯甲酸反应形成混合酸酐活化羧基。通过固体碱和偶联剂并用，可以无需分离中间体2-(甲基氨甲酰)苯甲酸，两步反应连续进行，大大简化了合成步骤，而且固体碱通过简单过滤就可以与产物有效分离。有益效果：本发明提供的式i结构所示利伐沙班杂质对照品的制备方法工艺简单，纯度高，能够为利伐沙班的质量控制提供合格的杂质对照品。本发明反应条件温和，两步反应可以在一锅反应中进行，中间体产物无需分离反应，步骤简单高效；反应收率高。附图说明图1是本发明利伐沙班杂质对照品的核磁共振氢谱图；图2利伐沙班杂质对照品进行质谱分析谱图；图3利伐沙班杂质对照品高效液相谱图。具体实施方式本发明中使用药品来源如下：rvxb-3由江苏中邦制药有限公司提供；其余药品购买于国药。实施例1利伐沙班杂质对照品制备方法如下：1)向圆底烧瓶中加入邻苯二甲酸酐(2mmol)和n，n-二甲基甲酰胺(15ml)搅拌溶解后缓慢滴加甲胺溶液(8mmol)，25℃搅拌5小时。2)向上述反应液中后加入碳酸氢钠(14mmol)，搅拌30min后，冷却到0℃加入氯甲酸异丁酯(4mmo1)继续搅拌反应30min，加入rvxb-3(2mmol)，反应8小时后减压除掉溶剂，加入水(20ml)和二氯甲烷(30ml)，分出有机相依次用饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相浓缩，柱层析(二氯甲烷和甲醇为淋洗剂)分离得到白色固体(产率65％)。实施例2利伐沙班杂质对照品制备方法如下：1)向圆底烧瓶中加入邻苯二甲酸酐(2mmol)和丙酮(20ml)搅拌溶解后缓慢滴加甲胺溶液(4mmol)，60℃反应2小时，然后冷却到室温。2)向上述反应液中后加入碳酸钠(10mmol)，搅拌30min后加入氯甲酸异丁酯(2mmol)继续搅拌反应30min，加入rvxb-3(2mmol)，反应6小时后减压除掉溶剂，加入水(20ml)和二氯甲烷(30ml)，分出有机相依次用饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相浓缩，柱层析(二氯甲烷和甲醇为淋洗剂)分离得到白色固体(产率62％)。实施例3利伐沙班杂质对照品制备方法如下：1)向圆底烧瓶中加入邻苯二甲酸酐(2mmol)和乙酸乙酯(30ml)搅拌溶解后缓慢滴加甲胺溶液(10mmol)，40℃反应4小时，然后冷却到室温。2)向上述反应液中后加入碳酸钾(16mmol)，搅拌30min后，加入氯甲酸异丁酯(3mmol)继续搅拌反应30min，加入rvxb-3(2mmol)，反应6小时后减压除掉溶剂，加入水(20ml)和二氯甲烷(30ml)，分出有机相依次用饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相浓缩，柱层析(二氯甲烷和甲醇为淋洗剂)分离得到白色固体(产率58％)。实施例4利伐沙班杂质对照品制备方法如下：1)向50ml的圆底烧瓶中加入邻苯二甲酸酐(2mmol)和乙腈(40ml)搅拌溶解后缓慢滴加甲胺溶液(10mmol)，40℃反应5小时，然后冷却到室温。2)向上述反应液中后加入碳酸氢钾(12mmol)，搅拌30min后，加入氯甲酸异丁酯(2.5mmol)继续搅拌反应30min，加入rvxb-3(2mmol)，反应6小时后减压除掉溶剂，加入水(20ml)和二氯甲烷(30ml)，分出有机相依次用饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相浓缩，柱层析(二氯甲烷和甲醇为淋洗剂)分离得到白色固体(产率59％)。实施例5利伐沙班杂质对照品制备方法如下：1)向50ml的圆底烧瓶中加入邻苯二甲酸酐(2mmol)和n，n-二甲基乙酰胺(40ml)搅拌溶解后缓慢滴加甲胺溶液(10mmol)，45℃反应3小时，然后冷却到室温。2)向上述反应液中后加入碳酸氢钾(12mmol)，搅拌30min后，加入氯甲酸异丁酯(2.5mmol)继续搅拌反应30min，加入rvxb-3(1mmol)，反应6小时后减压除掉溶剂，加入水(20ml)和二氯甲烷(30ml)，分出有机相依次用饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，有机相浓缩，柱层析(二氯甲烷和甲醇为淋洗剂)分离得到白色固体(产率63％)。实验例：产物表征：对上述实施例1制备的利伐沙班杂质对照品进行核磁分析：(1)对实施例1制备的利伐沙班杂质对照品进行核磁分析：1h-nmr(500mhz，d6-dmso)8.60(1h，t)，8.19(1h，m)，7.60(2h，d)，7.46(3h，m)，7.40(2h，d)，7.39(1h，m)，4.82(1h，m)，4.19(2h，s)，4.16(1h，t)，4.14(1h，t)，4.01(1h，m)，3.97(2h，m)，3.71(2h，m)，3.58(2h，m)，2.70(3h，d)。(2)对实施例1的利伐沙班杂质对照品进行质谱分析(esi-ms)：m/z＝453.2[m+h]+，m/z＝475.2[m+na]+，利伐沙班杂质质谱如图2所示。(3)对实施例1的利伐沙班杂质对照品进行高效液相分析，利伐沙班杂质高效液相谱图如图3所示，对应的数据如表1，从表1中可以看出其纯度为99.939％。表1检测器achl237nm峰#保留时间面积面积％分离度理论塔板#13.52629320.0240.000966.640211.4201199736699.93924.10151406.184312.27743410.0363.41326606.190总计12004639100.000通过对核磁质谱谱图进行分析，可以得出结论，所得的终产品为目标产物，且纯度大于99％。利伐沙班杂质对照品的核磁氢谱如图1所示，核磁氢谱上氢质子的数目和化学位移与利伐沙班杂质对照品杂质结构一致，通过对核磁质谱谱图进行分析，可以得出结论，所得的终产品为目标产物。实施例2～5制备的利伐沙班杂质对照品进行表征，其结果和实施例1的杂质对照品表征结论一致。当前第1页12