本发明涉及医药领域，具体涉及含(3-甲氧基-4-嘧啶氧基)苯基单元的吡唑化合物的制备与用途。
背景技术：
：恶性肿瘤一直威胁着人类健康，癌症发病率逐年上升。因此，寻找新型抗肿瘤药物是药物化学工作者急需解决的关键科学问题之一。嘧啶环是重要含氮杂环，嘧啶类化合物在医药领域发挥着重要的作用。吡唑环亦为重要含氮杂环，许多吡唑化合物在医药领域有着广泛的应用，例如安替比林有优良的镇痛治疗作用。因此，通过嘧啶环与吡唑单元的结合有望能够得到新型的抗肿瘤药物。技术实现要素：本发明的目的是提供对人肝癌细胞smmc-7721具有良好的抑制活性的含(3-甲氧基-4-嘧啶氧基)苯基单元的吡唑化合物。本发明的另一目的是提供上述化合物的制备方法。本发明的又一个目的是提供上述化合物在制备抗肿瘤细胞药物方面的用途。为解决上述技术问题，本发明提供含(3-甲氧基-4-嘧啶氧基)苯基单元的吡唑化合物i，具有以下的结构：本发明提供上述含(3-甲氧基-4-嘧啶氧基)苯基单元的吡唑化合物i，其特征在于包括如下反应步骤：本发明公开的(3-甲氧基-4-嘧啶氧基)苯基单元的吡唑化合物i对人肝癌细胞smmc-7721展示出良好的抑制活性，因此可用来制备抗肿瘤细胞药物。具体实施方式为了便于对本发明的进一步了解，下面提供的实施例对其做了更详细的说明。这些实施例仅供叙述而并非用来限定本发明的范围或实施原则。实施例1：在一反应瓶中加入5mmol化合物ⅱ、5mmol化合物ⅲa及35ml氯仿，室温搅拌下向其中加入30mmoln,n-二异丙基乙胺(dipea)，接着将反应液加热回流反应22小时。停止反应，抽滤，母液除去溶剂后所得粗品通过硅胶柱层析分离得化合物ia；1hnmr(500mhz,cdcl3):δ7.79(s,1h,ch＝n),7.60(d,j＝8.0hz,1h,arh),7.09～7.21(m,2h,arh),6.65～7.00(m,4h,arh),5.74(s,1h,pyrimidine-h),4.97(s,2h,ch2),3.78(s,6h,2×och3),3.75(s,3h,och3),3.65(s,3h,ch3),2.37(s,3h,ch3).实施例2：在一反应瓶中加入9mmol中间体ⅱ、6mmol中间体ⅲb及30ml丙酮，室温搅拌下向其中加入15mmol碳酸钠，接着将反应液继续室温搅拌30小时。停止反应，抽滤，母液除去溶剂后所得粗品通过硅胶柱层析分离得化合物ib；1hnmr(500mhz,cdcl3):δ7.81(s,1h,ch＝n),7.07～7.10(m,3h,arh),6.77～6.95(m,4h,arh),5.73(s,1h,pyrimidine-h),5.00(s,2h,ch2),3.77(s,6h,2×och3),3.74(s,3h,och3),3.58(s,3h,ch3),2.36(s,3h,ch3),2.29(s,3h,ch3).实施例3：在一反应瓶中加入8mmol中间体ⅱ、7mmol中间体ⅲc及35mldmso，室温搅拌下向其中加入35mmol吡啶，接着将反应液加热至80℃，反应23小时。停止反应，抽滤，母液除去溶剂后所得粗品通过硅胶柱层析分离得化合物ic；1hnmr(500mhz,cdcl3):δ7.82(s,1h,ch＝n),7.26(d,j＝9.0hz,2h,arh),7.11(d,j＝8.0hz,1h,arh),6.83～6.95(m,4h,arh),5.74(s,1h,pyrimidine-h),4.98(s,2h,ch2),3.78(s,6h,2×och3),3.75(s,3h,och3),3.60(s,3h,ch3),2.36(s,3h,ch3).实施例4：在一反应瓶中加入10mmol中间体ⅱ、8mmol中间体ⅲd及30ml乙腈，室温搅拌下向其中加入26mmol三乙胺，接着将反应液加热回流反应20小时。停止反应，抽滤，母液除去溶剂后所得粗品通过硅胶柱层析分离得化合物id；1hnmr(500mhz,cdcl3):δ7.80(s,1h,ch＝n),7.10(d,j＝8.0hz,1h,arh),6.93～7.01(m,3h,arh),6.84～6.88(m,3h,arh),5.74(s,1h,pyrimidine-h),4.98(s,2h,ch2),3.79(s,6h,2×och3),3.75(s,3h,och3),3.62(s,3h,ch3),2.37(s,3h,ch3).实施例5：在一反应瓶中加入7mmol中间体ⅱ、5mmol中间体ⅲe及35mldmf，室温搅拌下向其中加入20mmol碳酸钾，接着将反应液加热至90℃，反应15小时。停止反应，抽滤，母液除去溶剂后所得粗品通过硅胶柱层析分离得化合物ie；1hnmr(500mhz,cdcl3):δ7.75(s,1h,ch＝n),6.41～7.10(m,6h,arh),5.74(s,1h,pyrimidine-h),5.00(s,2h,ch2),3.78(s,6h,2×och3),3.74(s,3h,och3),3.58(s,3h,ch3),2.36(s,3h,ch3),2.32(s,3h,ch3),2.26(s,3h,ch3).实施例6：样品对肿瘤细胞的活性筛选通过四甲基氮唑蓝比色法(mtt)测定了化合物对人肝癌细胞smmc-7721的体外抗肿瘤活性。5-氟尿嘧啶(5-fu)作为阳性对照药。取处于指数生长期状态良好的细胞一瓶，加入0.25％胰蛋白酶消化，使贴壁细胞脱落，制成每毫升含2×104～4×104个细胞的悬液。取细胞悬液接种于96孔板上，每孔180μl，放于恒温co2培养箱中培养24小时。换液后，加入化合物(化合物用dmso溶解后用pbs稀释),每孔20μl，培养48小时。将mtt加入96孔板中，每孔20μl，培养箱中反应4小时，吸去上清液后，加入dmso，每孔150μl，平板摇床上振摇5分钟。用酶联免疫检测仪在波长为570nm处测定每孔的吸收度，计算细胞抑制率。细胞抑制率＝(阴性对照组od值-受试物组od值)/阴性对照组od值×100％。通过简化概率单位法计算出所测试化合物的ic50值。表1.化合物ia-ie的抗肿瘤活性数据(ic50,μmol/l)化合物smmc-7721ia1.19ib2.25ic1.78id2.64ie2.485-fu35.7化合物ia-ie的抗肿瘤活性数据如表1所示。从表1可以看出，化合物ia-ie对人肝癌细胞smmc-7721都表现出良好的抑制效果，其ic50值分别为1.19，2.25，1.78，2.64和2.48μmol/l，明显好于阳性对照药5-fu的抑制活性。以上试验结果也为今后进行具有抗肿瘤活性的吡唑类化合物的研究提供了重要的实验数据。以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实例的限制，上述实例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等同物界定。当前第1页12