本发明涉及来那替尼杂质，具体涉及一种来那替尼杂质g的制备方法。
背景技术：
来那替尼是由美国wyeth制药公司进行开发，并于2009年7月在先前接受过曲妥珠单抗基础治疗的病人中启动了全球乳腺癌iii期临床研究试验。2011年10月wyeth制药公司许可美国puma生物医药公司开发来那替尼，之后puma便开启了来那替尼在三线治疗复发转移性乳腺癌方面的研究，于2014年4月，公布了来那替尼一项ii期临床研究的积极数据，表明了来那替尼用于her-2阳性乳腺癌治疗时，疗效优于罗氏赫赛汀；2014年7月23日，puma公布了实验性抗癌药来那替尼iii期临床研究(extenet)的积极顶线数据；2017年7月17日获得美国fda的批准，用于早期、her2阳性乳腺癌成年患者的治疗，以进一步降低癌症复发的风险。来那替尼成为首个经fda批准的“强化辅助治疗”用药，用于已完成标准曲妥珠单抗(赫赛汀，herceptin)辅助治疗，疾病未进展但存在高危因素的乳腺癌患者。
众所周知，药物中含有的杂质是影响药物纯度的主要因素，如药物中含有超过限量的杂质，就有可能使理化常数变动，外观性状产生变异，并影响药物的稳定性；杂质增多也必然使药物的含量偏低或活性降低，毒副作用显著增加。因此，药物的杂质研究是提高药品质量的一个非常重要的环节。wo2009052264a公开了来那替尼杂质b和g。2015年公开的硕士论文《抗肿瘤药来那替尼的杂质合成方法及利胆药保胆健素的合成新工艺研究》公开了采用来那替尼杂质b为原料合成杂质g的方法，然而该方法中杂质b的当量比从0.8倍当量降至0.3倍当量，反应液仍有杂质b剩余，并且产物需要过柱分离。来那替尼杂质b和g结构式如下：
技术实现要素：
为了解决现有技术中的问题，本发明提供一种来那替尼杂质g的制备方法，该方法工艺简单，原料价廉易得，反应条件温和，不需要大型设备，终产物收率高，产物不需要过柱分离即可实现较高的纯度，适合工业化应用。
除特殊说明外，本发明所述份数均为重量份，所述百分比均为质量百分比。
为实现上述目的，本发明的技术方案为：
一种来那替尼杂质g的制备方法，其特征在于，其合成路线如下：
包括如下步骤：
(1)以n,n-二甲胺基反式巴豆酸(化合物3)为起始原料，与碘甲烷反应得到化合物4；
(2)将化合物4与草酰氯反应得到化合物5；
(3)将化合物5与化合物2反应得到化合物6；
(4)将化合物6与化合物1偶联得到目标产物来那替尼杂质g。
根据本发明的一个实施方案，所述(1)步骤为先将n,n-二甲胺基反式巴豆酸(或其盐)用无水thf溶解，加入碘甲烷，于室温反应36～50小时，然后分离得到化合物4。
根据本发明的一个实施方案，所述步骤(2)是将从步骤(1)获得的化合物4在氮气保护下用无水thf溶解，于低温冷却槽中降温至-5～5℃，滴加含有草酰氯的无水thf溶液，然后移至室温反应2～3小时得到含有化合物5的溶液。
根据本发明的一个实施方案，所述步骤(3)是将从步骤(2)获得的含有化合物5的溶液降温至0～5℃，滴加含有化合物2的n-甲基吡咯烷酮(nmp)溶液，然后移至室温反应4～7小时得到含有化合物6的溶液，然后分离得到化合物6。
根据本发明的一个实施方案，所述步骤(4)是将步骤(3)得到的化合物6和化合物1用乙腈溶解，然后在加入催化剂硝酸锌，升温至体系回流反应4～6小时，然后将体系温度降至室温，过滤分离得到目标产物来那替尼杂质g。
根据本发明的一个实施方案，所述步骤(4)中过滤分离为反应结束后将体系温度降至室温，过滤，滤饼分别用用乙腈洗涤和乙醇洗涤后，滤饼加入碳酸钾溶液中，经搅拌后减压抽滤，用水洗滤饼，滤饼再经丙酮重结晶干燥即得目标产物来那替尼杂质g。有益效果：
不意图为任何理论所束缚，认为尽管采用来那替尼杂质b为原料可以合成来那替尼杂质g，然而该方法中杂质b的当量比从0.8倍当量降至0.3倍当量，反应液仍有杂质b剩余(可能是来那替尼杂质g侧链酰胺水解形成来那替尼杂质b的动态平衡)，产物不仅收率低还需要过柱分离。相比之下，本发明以n,n-二甲胺基反式巴豆酸为原料，经过4步反应制得来那替尼杂质g，通过催化剂、溶剂以及反应温度的精心配合，有效的避免了喹啉环中侧链酰胺水解(水解产物即来那替尼杂质b)，实现目标产物收率可达44％以上(以化合物2计算)，产物在不需要过柱处理的条件下即可实现99.0％以上的纯度。总而言之，本发明制备方法简单，原料价廉易得，反应条件温和，不需要大型设备，终产物收率高，纯度高，适合工业化应用。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行具体描述，在此指出以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术熟练人员可以根据上述发明内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。
实施例1
化合物4的制备
于100ml干燥两口瓶中加入n,n-二甲胺基反式巴豆酸盐酸盐2.0g(12mmol)，无水thf50ml，于室温下搅拌15min后，加入碘甲烷2.5g(18mmol)。于室温搅拌24h，补加碘甲烷2.5g(18mmol)，继续反应24h，结束反应。减压浓缩除去溶剂，得到的灰白色固体物，加入50ml甲醇，搅拌30min，过滤除去不溶物，浓缩滤液，再加入30ml甲醇重复操作，浓缩后得到化合物4粗品1.6g，直接用于下一步反应。esi-ms(m/z):144[m]+。
实施例2
化合物6的制备
于250ml干燥三口瓶中加入化合物4粗品1.6g，氮气保护下加入50ml无水thf，0.2mldmf，降温至0℃左右，用注射器量取草酰氯0.8g(6mmol)，用5ml无水thf稀释后缓慢滴加到体系，5-8min加完，移到室温反应2.5h制备化合物5。再将体系降至0℃左右，滴加1.2g(5mmol)化合物2的nmp溶液20ml，5min滴完，移到室温反应5h。直接将反应液进行减压抽滤，得到黏性较大的固体物，转移到100ml锥形瓶中，加入60ml丙酮充分搅拌，减压滤过，重复洗涤3次得固体(化合物6)1.5g，收率72％(以化合物2计算)。esi-ms(m/z):372[m]+。
实施例3
来那替尼杂质g的制备
将0.7g(3mmol)化合物1和1g(3mmol)化合物6加入干燥的100ml反应瓶中，加入乙腈50ml，硝酸锌0.1g(0.2mmol)，机械搅拌下升温至体系回流反应，反应5h后有大量黄色固体生成，tlc检测(pe/ea＝1/4)原料基本反应完全，结束反应。将体系温度降至室温，过滤，滤饼分别用用乙腈洗涤和乙醇洗涤后，滤饼加入30ml浓度为1m的碳酸钾溶液中，经搅拌后减压抽滤，用30ml水分次洗滤饼，滤饼再经丙酮重结晶干燥得1.05黄色固体(来那替尼杂质g)，hplc纯度99.1％，收率62％。esi-ms(m/z):571[m]+。
1h-nmr(400mhz,dmso)δ9.91(s,1h),9.70(s,1h),8.91(s,1h),8.60(m,1h),8.52(s,1h),7.87(m,1h),7.60(m,1h),7.43(s,1h),7.41-7.36(m,2h),7.26-7.21(m,2h),6.91–6.81(m,2h),5.29(s,2h),4.33(q,j＝6.9hz,2h),4.23(m,2h),3.12(s,9h),1.45(t,j＝6.9hz,3h)。